ATORVASTATINA NORTHIA

Hipocolesterolemiante.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: 10 mg: Atorvastatina 10,00 mg. Celulosa Microcristalina PH 200 83,15 mg. Almidón Glicolato Sódico 3,00 mg. Talco 2,00 mg. Estearato de Magnesio 1,00 mg. Hidroxipropilmetilcelulosa E15 1,50 mg. Polietilenglicol 6000 0,25 mg. Dióxido de Titanio 0,75 mg. Talco 0,50 mg. 20 mg: Atorvastatina 20,00 mg. Celulosa Microcristalina PH 200 154,61 mg. Almidón Glicolato Sódico 12,00 mg. Talco 8,00 mg. Estearato de Magnesio 4,00 mg. Hidroxipropilmetilcelulosa E15 3,00 mg. Polietilenglicol 6000 0,50 mg. Dióxido de Titanio 1,50 mg. Talco 1,00 mg.

Farmacología.

Atorvastatina es un agente sintético que reduce los lípidos. Es un inhibidor competitivo y selectivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y velocidad-limitante de la biosíntesis del colesterol. Atorvastatina y sus metabolitos son activos farmacológicamente. El hígado es el principal sitio de acción y el principal sitio de síntesis del colesterol y clearance de LDL. La dosis se correlaciona mejor con la reducción del LDL -colesterol que con la concentración sistémica. La individualización de la dosis se debe basar en la respuesta terapéutica.

Farmacocinética.

Absorción:Atorvastatina se absorbe rápidamente después de su administración oral; la concentración plasmática máxima ocurre entre 1 a 2 horas. El grado de absorción es dosis dependiente. La biodisponibilidad absoluta es de 12% y la actividad inhibitoria sistémica de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30%. La disponibilidad sistémica baja es atribuida a un clearance en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo de primer paso hepático. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción en un 25% y 9%, respectivamente, cuando se mide la reducción del LDL -colesterol por medio de la Cmáxy el área bajo la curva de concentración plasmática (AUC), ésta es similar cuando se administra con o sin comida. Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina son menores (aproximadamente 30% para la Cmáxy AUC) después de la administración vespertina comparada con la administración matinal. Sin embargo, la reducción del LDL -colesterol es la misma sin ser afectada por el momento del día en que se administre la droga. Distribución: el volumen medio de distribución de Atorvastatina es de aproximadamente 565 litros. Se une ≥ 98% a las proteínas del plasma. La relación sangre/plasma es de aproximadamente 0.25, lo que indica una pobre penetración de la droga en los eritrocitos. Basados en observaciones en ratas Atorvastatina parece ser secretado en la leche materna. Metabolismo:Atorvastatina es extensamente metabolizado a derivados orto y parahidroxilados y a varios productos de beta-oxidación. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Los estudios in vitrosugieren la importancia del citocromo P-450 3A4 en el metabolismo de Atorvastatina, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina en humanos después de la administración conjunta de eritromicina. En animales el ortohidroximetabolito es posteriormente glucuronizado. Eliminación:Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados primariamente a la bilis después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, la droga no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas, debido a la actividad de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de Atorvastatina se recupera en orina después de la administración oral. Farmacodinamia: Atorvastatina y sus metabolitos son farmacológicamente activos en el hombre. El primer lugar de acción es el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y clearance del LDL. La reducción del LDL -colesterol se correlaciona mejor con la dosis de la droga que con la concentración sistémica. La individualización de la dosis debe basarse en la respuesta terapéutica.

Indicaciones.

Atorvastatina está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para disminuir los niveles elevados del colesterol total. LDL -colesterol, apolipoproteína B, y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no-familiar) y en la dislipemia mixta (tipos Fredrickson lla y llb). Atorvastatina también está indicado en la reducción del colesterol total y del LDL -colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante a otros tratamientos hipocolesterolemiantes (ej.: aféresis de LDL) o en caso de no disponer de estos tratamientos.

Dosificación.

Los pacientes deben comenzar una dieta estándar para disminuir el colesterol antes de recibir tratamiento con Atorvastatina y deberían continuarla durante el mismo. Hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no-familiar) y dislipemia mixta (Fredrickson tipos lla y llb):la dosis de comienzo recomendada de Atorvastatina es 10 mg una vez al día. El rango de dosis es 10 a 80 mg una vez al día. Atorvastatina debe ser administrado en una sola toma diaria en cualquier momento del día, antes o después de las comidas. El tratamiento debe ser individualizado de acuerdo al objetivo terapéutico y a la respuesta. Luego de la iniciación y/o durante la titulación de Atorvastatina deben controlarse los niveles plasmáticos de lípidos cada 2 a 4 semanas y realizar el ajuste de dosis correspondiente. Puesto que el objetivo terapéutico es disminuir el LDL -colesterol se recomienda utilizar la concentración de LDL como dato base previo al inicio del tratamiento y como valor de control de respuesta terapéutica. Sólo en caso de no poder determinar los valores de LDL se puede tomar la concentración del colesterol total como valor de monitoreo de tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigota: la dosis de Atorvastatina en estos pacientes es de 10 a 80 mg/día. Atorvastatina deberá utilizarse como terapia adjunta a otros tratamientos para disminuir la concentración plasmática de lípidos (ej.: aféresis de LDL) o cuando éstos no pudieran utilizarse o no estuvieran disponibles. Tratamiento concomitante: Atorvastatina puede utilizarse en combinación con una resina captadora de ácidos biliares para lograr un efecto aditivo. La combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y con fibratos deberá ser evitada. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:la enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del LDL -colesterol de Atorvastatina, por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Contraindicaciones.

Atorvastatina está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de la fórmula, en aquellos con enfermedad hepática activa y niveles persistentes elevados de transaminasas - hasta tres veces el límite normal - sin causa aparente. Embarazo; lactancia; mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo adecuado. Atorvastatina podría ser administrado en mujeres de edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas posibilidades de quedar embarazadas y hayan sido informadas de los riesgos potenciales sobre el feto.

Reacciones adversas.

Atorvastatina es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas han sido leves y transitorias. En los ensayos clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes discontinuaron debido a efectos adversos atribuibles a Atorvastatina. Los más frecuentes ( >1%) informados sobre pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados fueron: constipación, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal. En la tabla siguiente se muestran los efectos adversos reportados en ≥ 2% de los pacientes entre 2502 pacientes de estudios clínicos controlados con placebo, sin evaluación de la causa. (ver Efectos adversos en estudios controlados con placebo - % de pacientes-). Los siguientes efectos adversos se informaron, sin evaluación de la causa, en < 2% de los pacientes durante los estudios clínicos con Atorvastatina: Generales:edema facial, fiebre, rigidez cervical, malestar, reacción de fotosensibilidad, edema generalizado. Aparato digestivo: gastroenteritis, tests anormales de funcionamiento hepático, colitis, vómitos, gastritis, boca seca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, ulceración de la boca, disfagia, enteritis, melena, hemorragia gingival, úlcera gástrica, tenesmo, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestática. Aparato respiratorio:neumonía, disnea, asma, epistaxis. Sistema nervioso:parestesias, somnolencia, amnesia, alteraciones del sueño, disminución de libido, hiperemocionalidad, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperkinesia. Aparato musculoesquelético:calambres musculares, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contracturas tendinosas, miositis. Piel y anexos: prurito, dermatitis de contacto, alopecia, piel seca, sudoración, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlceras de la piel. Aparato urogenital:aumento de la frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, litiasis renal, epididimitis, enfermedad fibroquística de la mama, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento de las mamas, menorragia, nefritis, incontinencia urinaria, eyaculación anormal. Sentidos especiales:ambliopía, tinnitus, sequedad de conjuntiva, alteraciones de la refracción, ojo rojo, sordera, parosmia, pérdida del gusto, disgeusia. Aparato cardiovascular:palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmia. Alteraciones metabólicas y funcionales: hiperglicemia, aumento de la fosfocreatinquinasa, gota, aumento del peso corporal, hipoglicemia. Sangre y sistema linfático:equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequias.

Precauciones.

Generales: antes de comenzar el tratamiento con Atorvastatina, debe realizarse el intento de controlar la hipercolesterolemia con una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y tratar otros problemas médicos subyacentes. Atorvastatina puede causar la elevación de la fosfocreatinquinasa y de los niveles de transaminasas (ver Advertencias y Reacciones Adversas). Gerontes:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina son mayores (aproximadamente 40% para la Cmáxy 30% para el AUC) en sujetos añosos sanos (edad >65 años) que en adultos jóvenes. Los efectos lipídicos fueron comparables a aquellos observados en poblaciones de pacientes más jóvenes, con dosis iguales de Atorvastatina. Niños:no se han realizado estudios farmacocinéteicos en niños. Sexo:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina en mujeres difieren (aproximadamente 20% mayores para la Cmáxy 10% menores para AUC) en comparación a las observadas en los hombres. Sin embargo, no hay diferencias clínicas significativas en los efectos sobre los lípidos en hombres y mujeres. Insuficiencia renal: la insuficiencia renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas de los efectos sobre los lípidos de Atorvastatina. De esta forma, el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal no es necesaria. Hemodiálisis:aunque no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad renal en estadíos finales, la hemodiálisis no incrementa el clearance de Atorvastatina ya que la droga se une extensamente a proteínas plasmáticas. Insuficiencia hepática:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina aumentan marcadamente (aproximadamente 16 veces para el Cmáxy 11 veces para el AUC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica (Childs Plugh B) (ver Contraindicaciones).

Advertencias.

Efectos hepáticos:al igual que otros agentes de la misma clase, se informaron elevaciones moderadas (≥ 3 veces el límite superior normal [ULN] de transaminasas séricas después del tratamiento con Atorvastatina. Los niveles altos persistentes de las transaminasas >3 x ULN se observaron en < 1% de los pacientes que recibieron Atorvastatina en los estudios clínicos. Los incrementos, en general, no se asociaron con ictericia ni otros signos o síntomas. Cuando se disminuía la dosis de Atorvastatina, o se interrumpía o discontinuaba el tratamiento, los niveles de transaminasas volvían a los valores de pretratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con una dosis menor de Atorvastatina sin secuelas. Los tests de función hepática deben ser realizados antes del inicio del tratamiento y en forma periódica una vez comenzado el mismo. Los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiere un daño hepático deben realizar tests de función hepática. Los pacientes que desarrollen niveles aumentados de transaminasas deben ser monitoreados hasta que se vuelva a los valores normales. Se recomienda que cuando se observe un incremento persistente de tres veces el valor límite normal de GOAT o GPT se reduzca la dosis o se interrumpa el tratamiento con Atorvastatina. Atorvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que ingieran grandes cantidades de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Enfermedad hepática activa o niveles persistentemente elevados de transaminsasas son contraindicaciones para el uso de Atorvastatina (ver Contraindicaciones). Efectos musculoesqueléticos:se informó sobre la aparición de mialgias en pacientes que recibieron Atorvastatina (ver Reacciones Adversas). Debe pensarse en miopatía (definida como dolor muscular o debilidad muscular junto con aumentos en la fosfocreatinquinasa (CPK) >10 x ULN en pacientes con mialgias difusas, debilidad muscular y/o elevaciones marcadas de CPK. Los pacientes deben ser advertidos de informar cualquier dolor muscular sin causa aparente, debilidad muscular, particularmente si se acompañan de malestar general o fiebre. El tratamiento con Atorvastatina debe ser discontinuado si los niveles de CPK elevados persisten o si se sospecha o diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumentan con la administración concomitante de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antifúngicos azólicos. Los médicos que piensen utilizar un tratamiento combinado con Atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos azólicos, o dosis reductoras de lípidos de niacina, deben evaluar los riesgos - beneficios y deben monitorear cuidadosamente a los pacientes en búsqueda de signos o síntomas de miopatías. Debe considerarse realizar determinaciones de CPK en forma periódica en tales situaciones, aunque no existe seguridad de que tal monitoreo prevenga la aparición de miopatía severa (ver Precauciones e Interacciones). Atorvastatina debe interrumpirse o suspenderse temporariamente en cualquier paciente con un cuadro agudo que sugiera miopatía o que tenga un factor predisponente para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (ej.: infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, alteraciones severas metabólicas, endócrinas o de electrólitos y crisis convulsivas no controladas).

Interacciones.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase es mayor con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos azólicos o niacina. Antiácidos:la administración conjunta de Atorvastatina con suspensiones orales de antiácidos que contienen hidróxidos de magnesio y aluminio, disminuye las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina aproximadamente 35 %, sin embargo, la reducción del LDL -colesterol no se vio alterada. Antipirina:Atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, por lo tanto, no son esperables las interacciones con otras drogas que se metabolizan a través de las mismas isoenzimas del citocromo. Colestiramina:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina son más bajas (aproximadamente 25%) cuando se administra conjuntamente con colestiramina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos son mayores que cuando se administra cada droga por separado. Digoxina:la administración conjunta de dosis múltiples de Atorvastatina y digoxina aumentaron las concentraciones plasmáticas de estado estable de digoxina 20%, por lo tanto, los pacientes en tratamiento con digoxina deberán ser monitoreados. Eritromicina:en individuos sanos la administración concomitante de eritromicina (500 mg cada 6 horas), inhibidor conocido de citocromo P450 3A4, se asoció con concentraciones plasmáticas de Atorvastatina más elevadas. Anticonceptivos orales:la administración conjunta con anticonceptivos que contienen noretindrona y etinilestradiol aumentaron los valores de AUC para estas dos hormonas en aproximadamente 30% y 20%, respectivamente. Estos incrementos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que esté recibiendo Atorvastatina. En los estudios de interacción medicamentosa de Atorvastatina con warfarina y cimetidina que fueron llevados a cabo no se observaron interacciones clínicamente significativas. Otros tratamientos concomitantes:en los estudios clínicos, Atorvastatina fue utilizado conjuntamente con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo estrogénico sin evidencias clínicas de interacciones adversas significativas. No se han llevado a cabo estudios de interacción con agentes específicos. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Atorvastatina no fue carcinogénico en ratas, la dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta para humanos (80 mg/día) en base a la relación mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor que los valores de AUC (80-24). En un estudio de dos años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras fue mayor cuando se usó la dosis máxima, que fue 250 veces más alta que la dosis más alta recomendada en hombres en una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue 6 a 11 veces más alta basado en el AUC (0-24). Todas las demás drogas químicamente similares de esta clase indujeron tumores tanto en ratones como en ratas en dosis 12 a 125 veces mayores que la más alta dosis clínicamente recomendada, en una base de mg/kg de peso corporal. Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro tests in vitrocon y sin activación metabólica ni en un ensayo in vivo. El resultado fue negativo para el test de Ames con Salmonella typhimuriumy Escherichia coli, y en el test HGPRT in vitroa continuación del test de mutación en células de pulmón de hámsters chinos. Atorvastatina no produjo incrementos significativos en aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitrocon células de pulmón de hámsters chinos y dio negativo en el test in vivode micronúcleos en ratones. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni la reproducción en ratas macho a las que se les administraron dosis de Atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembra que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son 100 a 140 veces la dosis máxima recomendada sobre la base de mg/kg de peso corporal. Atorvastatina no causó efectos adversos sobre el esperma o parámetros espermáticos, o sobre la histopatología de órganos reproductores en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años. Uso en embarazo y lactancia: Atorvastatina está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Atorvastatina podría ser administrado en mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas posibilidades de quedar embarazadas y hayan sido informadas de los riesgos potenciales para el feto. No se conoce si esta droga se excreta en la leche materna en humanos. A causa del potencial de reacciones adversas en niños en período de alimentación con leche materna, las mujeres que reciban Atorvastatina no deben amamantar. Uso en pediatría: La experiencia de uso de Atorvastatina en una población pediátrica está limitada a dosis de hasta 80 mg/día durante un año en 8 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. No se informaron de anormalidades clínicas ni bioquímicas en estos pacientes.

Sobredosificación.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de una sobredosis el paciente deberá ser tratado en forma sintomática y deberán instituirse medidas de soporte. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas, no se sugiere utilizar hemodiálisis para facilitar el clearance de Atorvastatina. Ante una eventual sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los siguientes Centros de Toxicología: Centros de Intoxicación:Hospital Posadas Toxicología (011) - 4658-7777 / (011) - 4654-6648. Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez (011) - 4962-6666 / (011) - 4962-2247.

Presentación.

10mg: Comp. rec. x 30. 20mg: Comp. rec. x 30.