IRESSA

Inhibidor de la proteína quinasa.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Gefitinib 250 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato; Celulosa microcristalina; Croscarmelosa sódica; Povidona; Lauril sulfato de sodio; Estearato de magnesio; Hidroxipropilmetilcelulosa; Macrogol 300; Oxido de hierro rojo CI 77491; Oxido de hierro amarillo CI 77492; Dióxido de titanio.

Indicaciones.

IRESSA®está indicado para el tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón a células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico, en pacientes con mutaciones activadoras de la proteína quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (TK-EGFR). IRESSA®está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón a células no pequeñas (NSCLC) localmente avanzado o metastásico, en pacientes que han recibido previamente quimioterapia.

Dosificación.

Un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas debe iniciar y supervisar el tratamiento con IRESSA®. La posología recomendada de IRESSA®es un comprimido de 250 mg una vez al día. Si se omite una dosis de IRESSA®, debe tomarse tan pronto como el paciente se acuerde. Si son menos de 12 horas para la siguiente dosis, el paciente no debe tomar la dosis omitida. Los pacientes no deben tomar una dosis doble (dos dosis al mismo tiempo) para compensar la dosis omitida. Población pediátrica: La seguridad y eficacia de IRESSA®en niños y adolescentes menores de 18 años de edad no han sido determinadas. No se observa un uso relevante de IRESSA®en las poblaciones pediátricas en la indicación de NSCLC. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (B o C de Child-Pugh) debida a cirrosis presentan concentraciones plasmáticas elevadas de Gefitinib. Estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones adversas. Las concentraciones plasmáticas no aumentaron en pacientes con aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina o bilirrubina elevadas debido a metástasis hepáticas. Insuficiencia renal: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina de >20 ml/min. Solamente se dispone de datos limitados en pacientes con aclaramiento de creatinina de ≤ 20 ml/min y se aconseja tener precaución en estos pacientes. Ancianos: No se requiere ajuste de dosis en función a la edad del paciente. Metabolizadores lentos del CYP2D6: No se recomienda un ajuste específico de dosis en pacientes que presentan genotipo metabolizador lento del CYP2D6, pero estos pacientes deben ser cuidadosamente controlados para detectar eventos adversos. Ajuste de dosis por toxicidad: Los pacientes con diarrea mal tolerada o reacciones adversas cutáneas pueden ser tratados satisfactoriamente interrumpiendo brevemente el tratamiento (hasta 14 días) y reinstaurándolo después a una dosis de 250 mg. Se debe discontinuar IRESSA®en pacientes que no puedan tolerar el tratamiento tras la interrupción de la terapia y debe considerarse un tratamiento alternativo. Método de administración: El comprimido se puede tomar con o sin alimentos, aproximadamente a la misma hora cada día. El comprimido puede tragarse entero con agua o si la dosis de los comprimidos enteros no es posible, pueden ser administrados como una dispersión en agua (no carbonatada). No deben usarse otros líquidos. Sin triturarlo, se debe echar el comprimido en medio vaso de agua. Se debe remover el vaso ocasionalmente, hasta que el comprimido se disperse (esto puede llevar hasta 20 minutos). Se debe beber inmediatamente después de que se haya completado la dispersión (es decir, en 60 minutos). Se debe enjuagar el vaso con medio vaso de agua, que debe tomarse también. La dispersión también puede ser administrada a través de sonda nasogástrica o de gastrostomía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes. Lactancia.

Reacciones adversas.

En el análisis combinado de los ensayos clínicos fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA®) las reacciones adversas al medicamento (ADRs) más frecuentemente notificadas, que ocurren en más del 20% de los pacientes, son diarrea y reacciones cutáneas (incluyendo erupción, acné, sequedad de la piel y prurito). Las ADRs normalmente ocurren durante el primer mes de tratamiento y son generalmente reversibles. Aproximadamente el 8% de los pacientes presentaron una ADR grave (criterios comunes de toxicidad, (CTC) grado 3 ó 4). Aproximadamente el 3 % de los pacientes discontinuaron el tratamiento por una ADR. Se observó enfermedad pulmonar intersticial (ILD) en el 1,3% de los pacientes, a menudo grave (CTC grado 3-4). Se reportaron casos con resultados mortales. El perfil de seguridad presentado en la Tabla 7 se basa en el programa de desarrollo clínico de Gefitinib y en la experiencia post-comercialización. Se asignaron las reacciones adversas a las categorías de frecuencia en la Tabla 7 en base a la incidencia de reportes comparables de reacciones adversas en un análisis combinado de los ensayos clínicos de fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pacientes tratados con IRESSA®). Las frecuencias de aparición de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a < 1/100); raros (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raros ( < 1/10,000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia. Enfermedad pulmonar intersticial (ILD): En el ensayo INTEREST, la incidencia de reacciones adversas del tipo de ILD fue de un 1,4% (10 pacientes) en el grupo de Gefitinib vs un 1,1% (8 pacientes) en el grupo de docetaxel. Una reacción del tipo de ILD fue mortal, y ocurrió en un paciente tratado con Gefitinib. En el ensayo ISEL, la incidencia de reacciones adversas del tipo de la ILD en la población global fue de aproximadamente un 1% para ambos brazos de tratamiento. La mayoría de los reportes de las reacciones adversas tipo ILD procedían de pacientes de raza asiática y la incidencia de ILD entre pacientes de esta raza que recibieron tratamiento con Gefitinib y placebo fue de aproximadamente un 3% y un 4% respectivamente. Una reacción adversa del tipo ILD fue fatal, y ocurrió en un paciente que recibía placebo. En un estudio de vigilancia post- comercialización en Japón (3350 pacientes) la tasa reportada de reacciones adversas de tipo ILD en pacientes que recibían Gefitinib fue de un 5,8%. La proporción de reacciones adversas tipo ILD con resultado mortal fue de un 38,6%. En un ensayo clínico fase III abierto (IPASS) en 1217 pacientes en el que se comparaba IRESSA®frente a la combinación de quimioterapia carboplatino/paclitaxel como primera línea de tratamiento en pacientes seleccionados en Asia con NSCLC avanzado, la incidencia de reacciones adversas de tipo ILD fue de un 2,6% en el brazo de tratamiento con IRESSA®versus un 1,4% en el brazo de tratamiento con carboplatino/paclitaxel.

Advertencias.

Evaluación del estado de mutación del EGFR: Cuando se evalúa el estado de mutación del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología bien validada y consistente para evitar determinaciones falsos negativos o falsos positivos. Enfermedad pulmonar intersticial (ILD): En el 1,3 % de pacientes tratados con IRESSA®, se observó ILD, que puede ser de aparición aguda, y que en algunos casos ha sido mortal. Si los pacientes presentan un empeoramiento de los síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre, se debe discontinuar el tratamiento con IRESSA®y debe evaluarse inmediatamente al paciente. Si se confirma la ILD, se debe discontinuar el tratamiento con IRESSA®y el paciente debe ser adecuadamente tratado. Los siguientes factores de riesgo para desarrollar ILD (independientemente de que el paciente recibiese IRESSA®o quimioterapia) fueron identificados en un estudio farmacodemiológico caso-control japonés que incluyó a 3159 pacientes con NSCLC tratados con IRESSA®o quimioterapia y que fueron seguidos durante 12 semanas: fumador, mal estado funcional (PS ≥ 2), pulmón normal reducido evidenciado por TAC (≤ 50%), diagnóstico reciente de NSCLC ( < 6 meses), ILD preexistente, edad avanzada (≥ 55 años) y enfermedad cardiaca concurrente. Se observó un riesgo aumentado de ILD en los pacientes tratados con Gefitinib con respecto a los tratados con quimioterapia predominantemente durante las 4 primeras semanas de tratamiento (OR ajustada 3,8; IC al 95% 1,9 a 7,7); a partir de entonces el riesgo relativo fue más bajo (OR ajustada 2,5; IC al 95 % 1,1 a 5,8). El riesgo de mortalidad entre los pacientes que desarrollaron ILD tratados con IRESSA®o quimioterapia fue mayor en pacientes con los siguientes factores de riesgo: fumador, pulmón normal reducido evidenciado por TAC (≤ 50%), ILD preexistente, edad avanzada (≥ 65 años), y áreas extensas adheridas a la pleura (≥ 50%). Hepatotoxicidad e insuficiencia hepática: Se han observado anormalidades en las pruebas de función hepática (incluyendo aumento de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina), presentadas poco frecuentemente como hepatitis. Se han observado reportes aislados de insuficiencia hepática que en algunos casos llevó a resultados mortales. Por lo tanto, se recomiendan pruebas periódicas de la función hepática. IRESSA®debe usarse con precaución en presencia de cambios leves a moderados de la función hepática. Debe considerarse la discontinuación del tratamiento si los cambios producidos son graves. Se ha demostrado que la insuficiencia en la función hepática por cirrosis lleva a un aumento de las concentraciones plasmáticas de Gefitinib. Interacciones con otros productos medicinales: Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de Gefitinib y disminuir sus concentraciones plasmáticas. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores del CYP3A4 (ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o preparados de plantas que contengan la Hierba de San Juan/Hypericum perforatum) puede reducir la eficacia del tratamiento y se debe evitar. En pacientes con un genotipo metabolizador lento del CYP2D6, el tratamiento con un inhibidor potente del CYP3A4 podría elevar las concentraciones plasmáticas de Gefitinib. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar reacciones adversas a Gefitinib al inicio del tratamiento con un inhibidor del CYP3A4. Se han reportado elevaciones en el índice internacional normalizado (INR) y/o eventos hemorrágicos en algunos pacientes que toman warfrina junto con Gefitinib. Los pacientes que toman warfarina y Gefitinib concomitantemente deben ser controlados regularmente para detectar posibles cambios en el tiempo de protrombina (PT) o INR. Los medicamentos que causan una elevación sostenida significativa en el pH gástrico, como los inhibidores de la bomba de protones y antagonistas-H2 pueden reducir la biodisponibilidad y las concentraciones plasmáticas de Gefitinib, y por lo tanto pueden reducir su eficacia. Los antiácidos pueden tener un efecto similar si se toman regularmente próximos en el tiempo a la administración de IRESSA®. Los datos de ensayos clínicos de fase II, donde Gefitinib y vinorelbina han sido utilizados de manera concomitante, indican que Gefitinib puede exacerbar el efecto neutropénico de vinorelbina. Lactosa: IRESSA®contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros en cuanto a la intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento. Precauciones adicionales de uso: Se debe aconsejar a los pacientes que consulten a un médico de inmediato si experimentan: diarrea grave o persistente, náuseas, vómitos o anorexia ya que pueden conducir indirectamente a deshidratación. Estos síntomas deben ser tratados como se indiquen clínicamente. Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis, tales como agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben acudir inmediatamente a un oftalmólogo. Si se confirma un diagnóstico de queratitis ulcerosa, se debe interrumpir el tratamiento con IRESSA®, y si los síntomas no se resuelven, o si estos recurren tras la reinstauración de IRESSA®, se debe considerar la interrupción permanente. En un ensayo fase I/II que estudiaba el uso de Gefitinib y radiación en pacientes pediátricos, con glioma del tronco encefálico de diagnóstico reciente o glioma supratentorial maligno resecado de forma incompleta, fueron notificados 4 casos (1 mortal) de hemorragias a nivel del Sistema Nervioso Central (CNS) entre los 45 pacientes incluidos. Se ha notificado un caso adicional de hemorragia en el CNS en un niño con un ependimoma en un ensayo con Gefitinib solo. No se ha establecido un aumento del riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con NSCLC tratados con Gefitinib. Se reportó perforación gastrointestinal en pacientes administrados con IRESSA®. En la mayoría de los casos esto está asociado con otros factores de riesgo conocidos, incluyendo medicamentos concomitantes como esteroides o NSAIDS, antecedentes subyacentes de ulceración GI, edad, tabaquismo, o metástasis intestinal en los sitios de perforación.

Presentación.

Envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Nota.

En caso de requerir mayor información, consultar la información para prescribir completa o bien contactar al Departamento Médico de AstraZeneca al 0800-333-1247.

Revisión.

Disposición ANMAT Nro. 7362/12. Versión: 3.