INCIVO

Antiviral de acción directa contra el virus de Hepatitis C genotipo 1.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Telaprevir 375 mg. Excipientes.

Propiedades.

Mecanismo de acción:Telaprevir es un inhibidor de la proteasa de serina NS3•4A del VHC, una enzima esencial para la replicación del virus. Propiedades farmacocinéticas:Telaprevir se administra por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, en una posología de 750 mg cada 8 horas durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La exposición a telaprevir es mayor cuando se administra conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina que cuando se administra solo. La exposición a telaprevir es comparable cuando se administra en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Absorción:La concentración plasmática máxima tras la administración de una dosis única de telaprevir se alcanza normalmente al cabo de 4 - 5 horas. La exposición a telaprevir aumentó un 20% cuando este medicamento se administró después de una comida calórica rica en grasas (56 g de grasas, 928 kcal) en comparación con su administración después de una comida calórica normal (21 g de grasas, 533 kcal). Por consiguiente, Telaprevir debe administrarse con medicamentos ricos en grasa (21g).Distribución: Telaprevir se une a las proteínas del plasma aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y a la albúmina. Biotransformación:Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reducción. Se han detectado distintos metabolitos en heces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales derivados del telaprevir eran el R- diasteroisómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace a-cetoamídico de telaprevir (no activo). Los estudios in vitro realizados con isoformas del citocromo humano recombinante P450 (CYP) indicaron que CYP3A4 era la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo mediado por CYP de telaprevir. Otras enzimas pueden estar implicadas en el metabolismo. Los estudios con supersomas CYP recombinantes humanos indicaron que telaprevir era un inhibidor de CYP3A4 y se observó que producía una inhibición de ese sistema enzimático dependiente del tiempo y de la concentración en microsomas hepáticos humanos. No se observó inhibición relevante por telaprevir de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP2E1 in vitro. Los estudios in vitrotambién sugieren que Telaprevir no induce CYP1A, CYP3A, CYP2B6 o CYP2C, y por lo tanto es considerado improbable demostrar interacciones droga-droga por inducción cuando se coadministra con los correspondientes sustratos. Se desconoce si telaprevir es un sustrato, un inductor o un inhibidor de las proteínas transportadoras de fármacos distintas a gp-P. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire espirado en las 96 horas siguientes a su administración. La mediana de la recuperación de la dosis radiactiva administrada fue de aproximadamente el 82% en las heces, el 9% en el aire exhalado y el 1% en la orina. Tras la administración oral, el aclaramiento aparente total (Cl/F) se estimó en 32,4 l/h con una variabilidad interindividual del 27,2%. La semivida de eliminación media después de la administración oral de dosis únicas de 750 mg de telaprevir varió normalmente entre 4,0 y 4,7 horas. En estado de equilibrio, la semivida efectiva es de unas 9-11 horas. Interacciones medicamentosas: Telaprevir se metaboliza en el hígado por el CYP3A y es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P). Otras enzimas pueden verse involucradas en el metabolismo. La administración conjunta de INCIVO y medicamentos inductores del CYP3A y/o la glicoproteína-P puede reducir las concentraciones plasmáticas de telaprevir. La administración conjunta de INCIVO y medicamentos inhibidores de CYP3A y/o la glicoproteína P puede aumentar las concentraciones plasmáticas de telaprevir. La administración de INCIVO puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos del CYP3A o de la glicoproteína P y, de ese modo, aumentar o prolongar su efecto terapéutico y la aparición de reacciones adversas. No se sabe si telaprevir es un sustrato, un inductor o un inhibidor de otras proteínas transportadoras de fármacos distintas a la gp-P. Tras considerar los resultados de los ensayos clínicos de interacción entre medicamentos, no se puede descartar la inducción por telaprevir de enzimas metabólicas. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Poblaciones especiales:Población pediátrica: No se dispone actualmente de datos en la población pediátrica. Pacientes con insuficiencia renal: Se ha evaluado la farmacocinética de telaprevir tras la administración de una dosis única de 750 mg a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no infectados por el VHC. Los valores medios de Cmáx< y AUC de telaprevir fueron un 10% y un 21% mayores, respectivamente, que en sujetos sanos (ver Dosificación). Pacientes con insuficiencia hepática: Telaprevir se metaboliza principalmente en el hígado. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 15% inferior en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6) que en sujetos sanos. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 46% menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B, puntuación de 7-9) que en sujetos sanos. No se conoce el efecto en las concentraciones de telaprevir libre, INCIVO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación >= 7) o enfermedad hepática descompensada. No se requiere modificar la dosis de INCIVO en pacientes con hepatitis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6). Consulte también los prospectos de peginterferón alfa y ribavirina, ambos contraindicados cuando la puntuación de Child-Pugh es >= 6. Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de INCIVO en pacientes >= 65 años infectados por el VHC son escasos y no se dispone de datos en pacientes mayores de 70 años.

Indicaciones.

INCIVO, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve); que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula.

Dosificación.

INCIVO 750 mg (dos comprimidos de 375 mg recubiertos con película) se debe administrar por vía oral cada 8 horas con alimentos (la dosis diaria total es de 6 comprimidos (2.250 mg)). La toma de INCIVO sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la consiguiente reducción de su efecto terapéutico. INCIVO se debe administrar en combinación con peginterferón alfa-2a o -2b y ribavirina. Se debe consultar el Prospecto de peginterferón alfa y ribavirina donde se pueden encontrar instrucciones específicas sobre la posología y forma de administración de estos medicamentos. Duración del tratamiento - Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas (ver Figura 1). Los pacientes con ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas. Los pacientes con ARN-VHC detectable en las semanas 4 o 12 deben recibir otras 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas. En todos los pacientes con cirrosis, con independencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 o 12, se recomiendan 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas.

Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento. En los estudios de Fase 3, se utilizó el examen de COBAS®TaqMan®(versión 2.0) para determinar si los niveles de RNA de HCV eran indetectables. Los niveles detectables de ARN-VHC por debajo del límite inferior de cuantificación del ensayo no se deben utilizar como un sustituto de indetectable, a la hora de tomar decisiones sobre la duración del tratamiento, dado que esto puede conducir a una duración insuficiente del tratamiento y el aumento de las tasas de recaídas. Ver en la tabla 9 las recomendaciones para la interrupción del tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina. Pacientes sin tratamiento previo con cirrosis con niveles indetectables de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 del tratamiento de combinación Telaprevir se pueden beneficiar de un período adicional de 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total). Duración del tratamiento - Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina (sin INCIVO) hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas (ver Figura 2).

Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12. Ver en la tabla 9 las recomendaciones para la interrupción del Tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina. Todos los pacientes:Es muy poco probable que los pacientes con respuesta viral insuficiente consigan una respuesta viral sostenida (RVS), por lo que se recomienda interrumpir todo el tratamiento (INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina) si el ARN-VHC es >1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 (ver tabla 9).

En estudios de fase 3, ninguno de los pacientes con ARN-VHC >1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 alcanzaron una RVS con el tratamiento continuado de peginterferón alfa y ribavirina. En los estudios de fase 3 en pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo, 4/16 (25%) de los pacientes con niveles de ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 4 alcanzaron una RVS. Entre los pacientes con ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 12, 2/8 (25%) alcanzaron una RVS. En previos no respondedores, se debe considerar llevar a cabo una prueba de ARN del VHC adicional entre las semanas 4 y 12. Si la concentración de ARN del VHC es >1,000 IU/ ml, se deben suspender TELAPREVIR, peginterferón alfa y ribavirina. Para los pacientes que reciben en total 48 semanas de tratamiento, se deben discontinuar tanto el peginterferon alfa como la ribavirina si el RNA de HCV es detectable en las semanas 24 o 36. En pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo, se debe considerar la posibilidad de realizar una medición adicional de ARN-VHC entre las semanas 4 y 12. Si la concentración de ARN-VHC es >1.000 UI/ml, se debe interrumpir la administración de INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina. INCIVO se debe tomar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para evitar el fracaso del tratamiento. Para evitar el fracaso del tratamiento, no se debe reducir ni interrumpir la dosis de INCIVO. Si el tratamiento con INCIVO se tiene que interrumpir por reacciones adversas a la medicación o por una respuesta viral insuficiente, no se debe reiniciar más adelante. Consulte en los respectivos prospectos de peginterferón alfa y ribavirina las recomendaciones relativas a la modificación de la dosis, la interrupción temporal o definitiva del tratamiento o su reanudación con esos medicamentos. En caso de que se omita una dosis de INCIVO sin que hayan transcurrido 4 horas desde el momento en que suele tomarse, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO con alimentos lo antes posible. En el caso de que hayan transcurrido 4 horas o más, el paciente no deberá tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual. Consideraciones generales:INCIVO no se debe administrar en monoterapia y solo se debe prescribir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Por consiguiente, antes de iniciar el tratamiento con INCIVO es conveniente consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina. No se dispone de datos clínicos de retratamiento de los pacientes que no han respondido a un tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC. Respuesta viral insuficiente:En pacientes con una respuesta viral insuficiente se debe interrumpir el tratamiento (ver Dosificación).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Está contraindicada la administración concomitante con principios activos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y que, en concentraciones plasmáticas altas, se asocian a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (rango terapéutico estrecho). Estos principios activos son alfuzosina, amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, rifampicina, simvastatina, atorvastatina, sildenafilo o tadalafilo (sólo cuando se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) y midazolam o triazolam por vía oral. Está contraindicada la administración concomitante con cualquier antiarrítmico de Clase Ia o III, salvo lidocaína intravenosa (ver Interacciones medicamentosas). Está contraindicada la administración concomitante de INCIVO con principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifampicina, Hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y que, por tanto, puedan reducir la exposición y la eficacia de INCIVO. Contraindicaciones de uso concomitante:INCIVO no se debe administrar conjuntamente con otros principios activos que sean altamente dependientes del CYP3A para su aclaramiento y que puedan producir acontecimientos graves y/o potencialmente mortales si alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas como arritmia cardíaca (p. ej., amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina, terfenadina), vasoespasmo o isquemia periférica (p. ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) o miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., lovastatina, simvastatina, atorvastatina) o sedación más profunda o prolongada o depresión respiratoria (p. ej., triazolam o midazolam por vía oral) o hipotensión o arritmia cardíaca (p. ej., alfuzosina, sildenafilo, tadalafil para la hipertensión arterial pulmonar). No se debe administrar INCIVO conjuntamente con ningún antiarrítmico de Clase Ia o III, con la excepción de la lidocaína intravenosa. Rifampicina: La rifampicina reduce el AUC plasmático de telaprevir aproximadamente en un 92%. Por consiguiente, no se debe administrar INCIVO conjuntamente con rifampicina. Hipérico (Hypericum perforatum): Las concentraciones plasmáticas de telaprevir se pueden reducir cuando se administra al mismo tiempo que Hipérico, una planta medicinal (Hypericum perforatum). Por tanto, no se pueden administrar medicamentos a base de plantas que contengan Hipérico en combinación con INCIVO. Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital: La administración conjunta con inductores puede conducir a una menor exposición de telaprevir con el riesgo de disminuir la eficacia. Los inductores potentes de CYP3A, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, están contraindicados (ver Contraindicaciones). Inductores del CYP3A leves y moderados: Los inductores leves y moderados del CYP3A se deben evitar, particularmente en pacientes que son previamente no respondedores (respondedores parciales o respondedores nulos a peginterferón alfa/ribavirina), a menos que existan recomendaciones específicas de dosis (ver Tabla 10). Fertilidad, embarazo y lactancia:Embarazo y requisitos de anticoncepción: No hay datos relativos al uso de INCIVO en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción. No se recomienda utilizar INCIVO durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Debido a que INCIVO se tiene que utilizar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a estos medicamentos lo son también al tratamiento combinado. Debido al tratamiento combinado con peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas, así como los hombres y sus parejas femeninas, deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con INCIVO. Una vez finalizado el tratamiento con INCIVO, se deben seguir las recomendaciones sobre anticoncepción indicadas en el prospecto de ribavirina y descritas a continuación. Los anticonceptivos hormonales se pueden mantener, pero pueden no ser fiables durante la administración de INCIVO y hasta dos meses después de su interrupción (ver Interacciones medicamentosas). Durante este tiempo, las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos no hormonales que sean eficaces. Dos meses después de finalizar el tratamiento con INCIVO, podrán volver a utilizar anticonceptivos hormonales como uno de los dos métodos anticonceptivos eficaces requeridos. Se debe consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina para más información. Lactancia: Telaprevir y su principal metabolito se excretan en la leche de las ratas (ver Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce si telaprevir se excreta en la leche materna. Ante la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, debido al tratamiento combinado de INCIVO con peginterferón alfa y ribavirina se debe interrumpir la lactancia materna antes de iniciar el tratamiento. Ver también el prospecto de ribavirina. Fertilidad: Los estudios realizados en ratas no han demostrado efectos de INCIVO en la fertilidad ni en la fecundidad.

Reacciones adversas.

INCIVO se debe administrar conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Consultar en sus respectivos prospectos las reacciones adversas asociadas a estos medicamentos. Las RAMs a INCIVO están indicadas en la Tabla siguiente:

Descripción de reacciones adversas específicas: Exantema: Se han notificado exantema grave, Síndrome de Stevens-Johnson y síndrome DRESS con INCIVO. En ensayos de fase 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia global y la intensidad del exantema aumentaron cuando se administró INCIVO conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Durante el tratamiento con INCIVO, se notificó la aparición de exantema (de todos los grados) en el 55% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 33% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Más del 90% de los exantemas fueron de intensidad leve o moderada. Los casos de exantema notificados durante el tratamiento combinado con INCIVO se describieron típicamente como pruriginosos y eczematosos, y afectaron a menos del 30% de la superficie corporal. La mitad de los exantemas aparecieron durante las primeras 4 semanas, pero el exantema puede aparecer en cualquier momento del tratamiento combinado con INCIVO. La aparición de exantema leve o moderado no obliga a retirar el tratamiento combinado con INCIVO. Exantema y la interrupción de INCIVO, ribavirina y peginterferón alfa en la sección Advertencias. Se recomienda supervisar a los pacientes que presenten exantema leve o moderado por si aparecen signos de progresión, aunque es poco frecuente (menos del 10%). En los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron antihistamínicos y corticoides tópicos. El exantema mejora al completar o interrumpir la administración de INCIVO; no obstante, pueden transcurrir varias semanas hasta su desaparición. Anemia: En ensayos de fase 2 y 3 controlados con placebo, se notificó anemia (todos los grados) en el 32,1% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 14,8% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En los pacientes con anemia se redujeron las dosis de ribavirina. El 21,6% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO precisaron una reducción de la dosis de ribavirina por presentar anemia, frente al 9,4% de los tratados con solo peginterferón alfa y ribavirina. En general, no se permitieron medicamentos estimulantes de la eritropoyesis y solo se utilizaron en el 1% de los pacientes en los ensayos clínicos de fase 2 y 3. En los ensayos clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo, se realizaron transfusiones durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo en el 2,5% de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con INCIVO y en el 0,7% de los pacientes que recibieron solamente peginterferón alfa y ribavirina. Las tasas de transfusión durante todo el período de estudio fueron del 4,6% y el 1,6%, respectivamente. En los ensayos de fase 2 y 3 controlados con placebo, el 1,9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado con INCIVO por anemia, en comparación con el 0,5% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Signos y síntomas anorrectales: En los ensayos clínicos, la mayoría de estos acontecimientos (como hemorroides, molestias anorrectales, prurito anal y ardor rectal) fueron de intensidad leve o moderada, en muy pocos casos obligaron a interrumpir el tratamiento y remitieron al finalizar el tratamiento con INCIVO. Población pediátrica:No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de INCIVO en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Conservación.

Almacenar a 25°C con oscilaciones permitidas de 15°C a 30°C. Una vez abierto el frasco utilizar antes de los 28 días. Mantener el frasco bien cerrado.

Sobredosificación.

La dosis máxima administrada de INCIVO documentada es de 1.875 mg cada 8 horas durante 4 días en voluntarios sanos. En ese estudio, los siguientes acontecimientos adversos frecuentes se notificaron con mayor frecuencia cuando se administraron 1.875 mg cada 8 horas que cuando se administraron 750 mg cada 8 horas: náuseas, cefalea, diarrea, pérdida de apetito, disgeusia y vómitos. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de INCIVO. El tratamiento de la sobredosis de INCIVO consiste en medidas de apoyo generales, con supervisión de las constantes vitales y observación del estado general del paciente. Si está indicado, se procederá a la eliminación del principio activo todavía no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. El lavado gástrico solamente se debe realizar si éste se puede hacer durante la hora siguiente a la ingesta. También se puede administrar carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Se desconoce si telaprevir es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología de: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez - Tel: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas - Tel: (011) 4654-6648 y 4658-7777.

Presentación.

Envase con 42 comprimidos.