ELIPSIA

Hipolipemiante.

Composición.

Elipsia 45 mg: cada cápsula de liberación prolongada contiene: Fenofibrato de colina 59,6 mg (equivalente a Ácido Fenofíbrico 45 mg). Excipientes: Hipromelosa, 24,8 mg; Povidona, 2,8 mg; Hidroxipropilcelulosa, 2,8 mg; Dióxido de silicio coloidal, 0,4 mg; Estearil fumarato de sodio, 0,8 mg; Copolímero del ácido metacrílico, 8,8 mg; Talco, 4,4 mg; Citrato de trietilo, 1,2 mg; Agua purificada, c.s. Elipsia 135 mg: cada cápsula de liberación prolongada contiene: Fenofibrato de colina 178,8 mg (equivalente a Ácido Fenofíbrico 135 mg). Excipientes: Hipromelosa, 74,4 mg; Povidona, 8,4 mg; Hidroxipropilcelulosa, 8,4 mg; Dióxido de silicio coloidal, 1,2 mg; Estearil fumarato de sodio, 2,4 mg; Copolímero del ácido metacrílico, 26,4 mg; Talco, 13,2 mg; Citrato de trietilo, 3,6 mg; Agua purificada, c.s.

Farmacología.

Mecanismo de Acción:La fracción activa del Elipsia es el ácido fenofíbrico. Los efectos farmacológicos del ácido fenofíbrico han sido estudiados ampliamente tanto en animales como en seres humanos a través de la administración oral de fenofibrato. Los efectos de modificación de lípidos del ácido fenofíbrico observados en la práctica clínica han sido explicados in vivoen ratones transgénicos e in vitroen cultivos de hepatocitos humanos por la activación de un receptor activado por proliferador de peroxisoma a(PPARa). A través de este mecanismo el ácido fenofíbrico aumenta la lipólisis y la eliminación de partículas ricas en triglicéridos del plasma por la activación de la lipoproteínlipasa y reduciendo la producción de Apo CIII (un inhibidor de la actividad de la lipoproteínlipasa). La disminución resultante de TG produce una alteración en el tamaño y composición del LDL de partículas pequeñas y densas (que se consideran aterogénicas debido a su susceptibilidad a la oxidación), a partículas grandes y flotantes. Estas partículas más grandes tienen una mayor afinidad para los receptores del colesterol y se catabolizan rápidamente. La activación de PPARatambién induce un aumento en la síntesis de C-HDL y Apo AI y AII. Farmacodinamia:Los niveles elevados de C-Total, C-LDL, y Apo B y los niveles disminuidos de C-HDL y su complejo de transporte, Apo AI y Apo AII, son factores de riesgo de aterosclerosis en el ser humano. Estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con los niveles de C-Total, C-LDC, y TG, e inversamente con el nivel del C-HDL. No se ha determinado el efecto independiente de elevar el C-HDL o disminuir los TG en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Farmacocinética:Elipsia contiene ácido fenofíbrico, que es la única fracción farmacológicamente activa en circulación en el plasma luego de la administración oral de Elipsia. El ácido fenofíbrico es también la fracción farmacológicamente activa en circulación en el plasma luego de la administración de fenofibrato, el éster del ácido fenofíbrico. Las concentraciones plasmáticas del ácido fenofíbrico después de la administración de una cápsula de Elipsia 135 mg de liberación prolongada son equivalentes a aquellas después de la administración con alimentos de una cápsula de 200 mg de fenofibrato micronizado. Absorción:El ácido fenofíbrico se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad absoluta del ácido fenofíbrico es aproximadamente 81%. Los niveles plasmáticos pico del ácido fenofibrico se producen dentro de las 4 a 5 horas luego de la administración de una dosis única única de Elipsia cápsulas en ayunas. La exposición al ácido fenofíbrico en el plasma, según las mediciones por Cmáxy AUC, no es significativamente diferente cuando se administra una dosis única de Elipsia 135 mg en ayunas o con alimentos. Distribución:Después de la administración de dosis múltiples de Elipsia, los niveles de ácido fenofíbrico alcanzan un estado de estabilidad dentro de los 8 días. Las concentraciones en plasma del ácido fenofíbrico en estado estable son aproximadamente algo más del doble de las observadas luego de la administración de una dosis única. La unión a las proteinas séricas es aproximadamente 99% tanto en sujetos normales como dislipidémicos. Metabolismo:El ácido fenofíbrico se conjuga primariamente con ácido glucurónico y luego se excreta en la orina. Una pequeña cantidad de ácido fenofíbrico se reduce en el grupo carbonilo a un metabolito de benzhidrol el cual, a su vez, se conjuga con el ácido glucurónico y se excreta con la orina. Los datos de metabolismo in vivo luego de la administración de fenofibrato indican que el ácido fenofíbrico no experimenta un metabolismo oxidativo (por ej.: citocromo P450) de manera significativa. Eliminación:Después de su absorción, Elipsia es excretado principalmente en la orina en la forma de ácido fenofíbrico y glucurónido de ácido fenofíbrico. El ácido fenofíbrico se elimina con una vida media de aproximadamente 20 horas, permitiendo la administración de una dosis diaria de Elipsia. Poblaciones Específicas: Geriatría:En cinco voluntarios ancianos de 77 a 87 años de edad, la eliminación oral del ácido fenofíbrico luego de una dosis oral única de fenofibrato fue 1.2 l/h, que se compara con 1.1 l/h en adultos jóvenes. Esto indica que se puede usar una dosis equivalente de Elipsia en pacientes ancianos con funcionamiento renal normal, sin aumentar la acumulación de la droga o de metabolitos [ver Uso en Poblaciones Específicas]. Pediatría:No se ha estudiado la farmacocinética de Elipsia en poblaciones pediátricas. Género:No se ha observado diferencias farmacocinéticas con Elipsia entre pacientes masculinos y femeninos. Raza:No ha sido estudiada la influencia de la raza sobre la farmacocinética de Elipsia; sin embargo, el ácido fenofíbrico no es metabolizado por enzimas conocidas por exhibir variabilidad inter-étnica. Insuficiencia Renal:La farmacocinética del ácido fenofíbrico fue examinada en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa. Los pacientes con insuficiencia renal severa (tasa estimada de filtración glomerular [eGFR] < 30 ml/min/1.73m2) mostró un aumento de 2.7 veces en la exposición para ácido fenofíbrico y acumulación incrementada de ácido fenofíbrico durante la administración crónica comparada con la de sujetos sanos. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (eGFR 30-59 ml/min/1.73m2) tuvieron una exposición similar pero un aumento en la vida media para ácido fenofíbrico comparado con el de los sujetos sanos. Sobre la base de estos hallazgos, el uso de Elipsia debe ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa y se requiere la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada [ver Dosificación]. Insuficiencia Hepática:No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática. Interacciones Droga-Droga:Estudios in vitroutilizando microsomas hepáticos humanos indican que el ácido fenofíbrico no es un inhibidor del citocromo (CYP) P450 isoformas CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2. Es un inhibidor débil de las CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6, y leve a moderado inhibidor de la CYP2C9 en concentraciones terapéuticas. La comparación de exposiciones a la atorvastatina (80 mg una vez al día durante 10 días) cuando se la administra en combinación con ácido fenofíbrico (Elipsia 135 mg una vez al día durante 10 días) y ezetimibe (10 mg una vez al día durante 10 días) versus cuando atorvastatina es administrada en combinación solo con ezetimibe (ezetimibe 10 mg una vez al día y atorvastatina 80 mg una vez al día durante 10 días): la Cmáxdisminuyó en un 1% para atorvastatina y orto-hidroxi-atorvastatina y aumentó en un 2% para parahidroxi-atorvastatina. El AUC disminuyó 6% y 9%, para atorvastatina y ortohidroxi-atorvastatina respectivamente, y no mostró cambios para parahidroxi-atorvastatina. La comparación de exposiciones de ezetimibe (10 mg una vez al día durante 10 días) cuando se la administra en combinación con ácido fenofíbrico (Elipsia 135 mg una vez al día durante 10 días) y atorvastatina (80 mg una vez al día durante 10 días) versus cuando ezetimibe es administrada en combinación solo con atorvastatina (ezetimibe 10 mg una vez al día y atorvastatina 80 mg una vez al día durante 10 días): la Cmáxaumentó en un 26% y 7% para ezetimibe total y libre respectivamente. El AUC aumentó un 27% y 12% para ezetimibe total y libre, respectivamente. La Tabla 3 describe los efectos de la co-administración de drogas sobre la exposición sistémica del ácido fenofíbrico. La Tabla 4 describe los efectos de la co-administración de ácido fenofíbrico sobre otras drogas.

Toxicidad no clínica: Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad:Elipsia (ácido fenofíbrico): No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad y fertilidad con fenofibrato de colina o ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato se convierte rápidamente a su metabolito activo, el ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de la absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios efectuados con fenofibrato son relevantes para la valoración del perfil de toxicidad del ácido fenofíbrico. Se espera un espectro de toxicidad similar ya sea con Elipsia o con fenofibrato después del tratamiento.

Indicaciones.

Terapia de Coadministración con estatinas para el tratamiento de la Dislipidemia Mixta:Elipsia está indicado como complemento de la dieta en combinación con una estatina para reducir los TG y aumentar el C-HDL en pacientes con dislipidemia mixta y Enfermedad Cardíaca Coronaria (ECC) o un riesgo equivalente de ECC quienes están tratados con terapias óptimas con estatinas para alcanzar su objetivo para el LDL-C. El riesgo equivalente de ECC incluye: Otras formas clínicas de aterosclerosis (enfermedad arterial periférica, aneurisma aórtico abdominal, y enfermedad sintomática de la arteria carótida). Diabetes. Múltiples factores de riesgo que confieren un riesgo de 10 años para la ECC >20%. Tratamiento de la Hipertrigliceridemia Severa:Elipsia está indicado como terapia auxiliar de la dieta para reducir los TG en pacientes con hipetrigliceridemia severa. Mejora el control de la glucemia en pacientes diabéticos con síntomas de quilomicronemia por ayuno en los que generalmente no será necesaria la intervención farmacológica. Niveles marcadamente elevados de triglicéridos séricos (ej.: >2.000 mg/dl) pueden aumentar el riesgo de desarrollar pancreatitis. El efecto de la terapia con Elipsia en la reducción del riesgo no ha sido estudiado adecuadamente. Tratamiento de la Hipercolesterolemia Primaria o Dislipidemia Mixta:Elipsia está indicado como terapia adyuvante de la dieta para reducir niveles elevados de lipoproteínas de colesterol baja densidad C-LDL, colesterol total (C-Total), triglicéridos (TG), y apolipoproteína B (Apo B), y aumentar las lipoproteínas de colesterol de alta densidad (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta. Importantes Limitaciones de Uso: No se ha establecido ningún beneficio incremental de Elipsia sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular por encima de la ya demostrada por la monoterapia con estatina. El fenofibrato en una dosis equivalente a 135 mg de Elipsia no demostró reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedad cardíaca en dos grandes estudios aleatorizados, controlados, con pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Consideraciones Generales para el Tratamiento:Deberán realizarse estudios de laboratorio para establecer que los niveles de lípidos son anormales antes de instituir la terapia con Elipsia. Se deben realizar todos los intentos razonables para controlar los lípidos séricos con métodos no-farmacológicos incluyendo una dieta adecuada, ejercicios, pérdida de peso en pacientes obesos, y control de todos los problemas médicos tales como diabetes mellitus e hipotiroidismo, que pueden estar contribuyendo a las anormalidades lipídicas. Los fármacos de los que se sabe exacerban la hipertrigliceridemia (beta-bloqueantes, tiazidas, estrógenos) deben interrumpirse o cambiarse, si es posible, y la ingesta excesiva de alcohol debe ser tratada antes de considerar disminuir los lípidos con terapia farmacológica. Si se decide utilizar fármacos que alteren los lípidos, el paciente debe ser advertido de que esto no reduce la importancia de adherir a una dieta. La terapia farmacológica no está indicada para pacientes que muestran elevaciones de los quilomicrones y triglicéridos plasmáticos, pero con niveles normales de VLDL.

Dosificación.

Consideraciones Generales:Los pacientes deben ser sometidos a una dieta adecuada para reducir los lípidos antes de recibir Elipsia como monoterapia o coadministrado con una estatina, y deben continuar con la dieta durante el tratamiento. Las cápsulas de Elipsia de liberación prolongada pueden ser administradas independientemente de las comidas. Los pacientes deben ser advertidos de que las cápsulas de Elipsia deben tragarse enteras. No se deben abrir, aplastar, disolver o masticar las cápsulas. Los lípidos séricos deben ser monitoreados periódicamente. Terapia de Coadministración con Estatinas para el Tratamiento de la Dislipidemia Mixta:Elipsia 135 mg puede ser coadministrado con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) en pacientes con dislipidemia mixta. Por conveniencia, la dosis diaria de Elipsia puede ser administrada al mismo tiempo que la estatina, según las recomendaciones de dosificación para cada medicamento. La coadministración con la dosis máxima de una estatina no ha sido evaluada en estudios clínicos y debe ser evitada a menos que los beneficios esperados sean mayores que los riesgos. Hipertrigliceridemia Severa:La dosis inicial de Elipsia es 45 a 135 mg una vez al día. La dosis debe ser personalizada de acuerdo a la respuesta del paciente, y ajustada si fuera necesario siguiendo las determinaciones repetidas de lípidos a intervalos de 4 a 8 semanas. La dosis máxima es de 135 mg una vez al día. Hipercolesterolemia Primaria o Dislipidemia Mixta:La dosis de Elipsia es de 135 mg una vez al día. Función Renal Alterada:El tratamiento con Elipsia debe iniciarse con una dosis diaria de 45 mg en pacientes con alteración leve a moderada de la función renal y aumentarse luego de la evaluación de los efectos sobre la función renal y los niveles lipídicos con esta dosis. El uso de Elipsia debe ser evitado en pacientes con alteraciones severas de la función renal [ver Uso en Poblaciones Específicas y Farmacología]. Pacientes Geriátricos:La elección de la dosis para los ancianos debe realizarse sobre la base de la función renal [ver Uso en Poblaciones Específicas].

Contraindicaciones.

Elipsia está contraindicado en: pacientes con insuficiencia renal severa, incluyendo los que están en diálisis [ver Farmacología]; pacientes con enfermedad renal aciva, incluyendo a aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades de la función hepática persistente e inexplicada [ver Advertencias]; pacientes con enfermedad preexistente de la vesícula biliar [ver Advertencias]; madres en el período de amamantamiento [ver Uso en Poblaciones Específicas]; pacientes con hipersensibilidad al ácido fenofíbrico o fenofibrato [ver Advertencias]. Cuando Elipsia es coadministrado con una estatina, ir a la sección de Contraindicaciones del prospecto de la estatina respectiva.

Reacciones adversas.

Experiencia en Estudios Clínicos:En virtud que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy diversas, las tasas de eventos adversos observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas encontradas en estudios clínicos de otro fármaco. Elipsia (Ácido Fenofíbrico): Monoterapia:Los eventos adversos emergentes del tratamiento informado en 3% o más de los pacientes tratados con Elipsia durante los estudios clínicos controlados y aleatorizados se muestran en la Tabla 1. Terapia de Co-Administración con Estatinas (Ensayos controlados doble ciego):Los eventos adversos emergentes del tratamiento informado en 3% o más de los pacientes tratados con Elipsia coadministrado con estatinas durante los estudios clínicos controlados y aleatorizados se muestran en la Tabla 1.

Terapia de Co-Administración con Estatinas (Exposición A Largo Plazo durante un máximo de 64 Semanas):Los pacientes que completaron exitosamente cualquiera de los tres estudios controlados doble-ciego, fueron candidatos para participar en un estudio de extensión a largo plazo de 52 semanas, donde recibieron Elipsia coadministrado con dosis moderadas de estatinas. Un total de 2201 pacientes recibieron al menos una dosis de Elipsia coadministrado con una estatina en el estudio controlado doble-ciego o en el estudio de extensión a largo plazo de hasta un total de 64 semanas de tratamiento. A continuación se detallan los eventos adversos adicionales emergentes del tratamiento (no incluidos en la Tabla 1) reportados en 3% o más de los pacientes tratados con Elipsia coadministrado con una estatina ya sea en estudios controlados doble ciego ó en el estudio de extensión a largo plazo. Infecciones e Infestaciones:Bronquitis, gripe, e infección del tracto urinario. Investigaciones:Aumentos de AST, CPK en sangre y enzimas hepáticas. Trastornos Músculo-esqueléticos y del Tejido Conjuntivo:Dolor de músculo esquelético. Trastornos Psiquiátricos:Insomnio. Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos:Tos y dolor faringolaríngeo. Trastornos Vasculares:Hipertensión. Fenofibrato:El ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. En la Tabla 2 se incluyen los eventos adversos reportados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y mayores que el placebo durante estudios clínicos doble-ciego, controlados con placebo. Los eventos adversos llevaron a la interrupción del tratamiento en el 5.0% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3.0% de los tratados con placebo. Los eventos más frecuentes fueron aumentos en las pruebas de la función hepática, causando la discontinuación del tratamiento con fenofibrato en el 1.6% de los pacientes en ensayos doble-ciego.

Experiencia de Post-Marketing:Se han identificado los siguientes eventos adversos durante el uso de fenofibrato después de su aprobación: mialgia, rabdomiólisis, pancreatitis, insuficiencia renal, espasmos musculares, insuficiencia renal aguda, hepatitis, cirrosis, anemia, artralgia, astenia, y niveles severamente deprimidos de colesterol HDL. Debido a que estos eventos fueron informados de manera voluntaria y se trata de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar la frecuencia de estos eventos con precisión ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Advertencias.

Mortalidad y Morbilidad de la Enfermedad Cardíaca Coronaria:No se ha establecido el efecto de Elipsia sobre la morbilidad y mortalidad de la enfermedad cardíaca y mortalidad no cardiovascular. Debido a las similitudes entre Elipsia y fenofibrato, clofibrato, y gemfibrozilo, los resultados hallados en los grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo que siguen a continuación, realizados con estos fibratos, pueden también aplicarse a Elipsia. Músculo-Esquelético:Los fibratos y la monoterapia con estatinas aumentan el riesgo de miositis o miopatía, y se las ha asociado con rabdomiólisis. Los datos de estudios observacionales sugieren que el riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando los fibratos son coadministrados con una estatina (con una tasa numéricamente más alta observada con el uso de la combinación gemfibrozil/estatina comparado con el uso de la combinación fenofibrato/estatina). Referirse al prospecto de la estatina respectiva para interacciones importantes droga-droga que aumentan el nivel de estatina y pueden aumentar este riesgo. El riesgo para toxicidad muscular parece estar incrementado en pacientes ancianos y pacientes con diabetes, falla renal o hipotiroidismo. En estudios clínicos de fase 3 con Elipsia, se informó de mialgia en el 3.3% de los pacientes tratados con Elipsia como monoterapia y 3.1% a 3.5% de pacientes tratados con Eliipsia coadministrado con estatinas comparado con 4.7% a 6.1% de pacientes tratados con estatinas como monoterapia. Los aumentos en la creatinfosfoquinasa (CPK) >5 veces el límite superior no ocurrió en pacientes tratados con Elipsia como monoterapia y 0.2% a 1.2% de pacientes tratados con Elipsia coadministrado con estatinas comparado con 0.4% a 1.3% de pacientes tratados con estatina como monoterapia. La miopatía debe ser considerada en todo paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular, y/o marcadas elevaciones de los niveles de CPK. Los pacientes deberán informar inmediatamente de dolores musculares sin explicación, sensibilidad o debilidad, particularmente si se acompañan de malestar o fiebre. Los niveles de CPK deben ser controlados en pacientes que informan sobre estos síntomas, y la terapia con Elipsia y estatina interrumpida si se producen niveles de CPK marcadamente elevados o se sospecha o diagnostica miopatía o miositis. Se ha informado de casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis con fenofibratos coadministrados con colchicina. Se deben tomar precauciones cuando se prescribe fenofibrato con colchicina [ver Interacciones]. Función Hepática:Elipsia en una dosis de 135 mg una vez al día administrado como monoterapia o coadministrado con dosis bajas a moderadas de estatinas ha estado asociado con incrementos en las transaminasas séricas [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. En un análisis agrupado de tres estudios controlados, doble-ciego de Elipsia administrado como monoterapia o en combinación con estatinas, se produjeron aumentos de >3 veces el límite superior normal en dos ocasiones consecutivas en ALT y AST en 1.9% y 0.2% respectivamente, de pacientes tratados con Elipsia administrado como monoterapia y en 1.3% y 0,4% respectivamente de pacientes tratados con Elipsia coadministrado con estatinas. No se produjeron aumentos de >3 veces el límite superior normal en ALT y AST en pacientes tratados con monoterapia de dosis bajas a moderadas de estatinas. Se observaron aumentos de >3 veces del límite superior normal en ALT y AST en 0.8% y 0.4% respectivamente en pacientes tratados con altas dosis de estatinas como monoterapia. En un estudio a largo plazo de Elipsia coadministrado con estatinas por hasta 52 semanas, se produjeron aumentos de >3 veces del límite superior normal en el 1.2% y 0.5% de los pacientes, respectivamente. Cuando se monitorearon las determinaciones de las transaminasas luego de la discontinuación del tratamiento o durante el tratamiento continuado, generalmente se observó un retorno a los límites normales. Los aumentos en ALT y/o AST no estuvieron acompañados por aumentos en la bilirrubina o aumentos clínicamente significativos en la fosfatasa alcalina. En un análisis agrupado de 10 estudios de fenofibrato controlados con placebo, se evidenciaron aumentos de >3 veces del límite superior de ALT normal en 5.3% de los pacientes tratados con fenofibrato versus 1.1% de pacientes tratados con placebo. La incidencia de aumentos en las transaminasas observado con la terapia con fenofibrato puede estar relacionada con la dosis. En un estudio de 8 semanas con dosis variadas de fenofibrato en hipertrigliceridemia, la incidencia de las elevaciones de ALT o AST de >3 veces del límite superior normal fue de 13% en pacientes que recibían dosis equivalentes a 90 mg a 135 mg diarios de Elipsia una vez por día y fue de 0% en aquellos que recibían dosis equivalentes a 45 mg de Elipsia una vez por día o menos, o placebo. Se informó de hepatitis hepatocelular crónica activa y colestásica, observadas con la terapia con fenofibrato luego de exposiciones de semanas hasta varios años. En casos extremadamente raros, se ha informado de cirrosis en asociación con hepatitis activa crónica. El monitoreo basal y regular de la función hepática, incluyendo ALT sérico (SGPT) debe ser realizado durante la terapia con Elipsia, y se discontinuará la terapia si el nivel de enzimas persiste por encima de 3 veces el límite superior normal. Creatinina Sérica:Se han informado elevaciones reversibles en la creatinina sérica en pacientes tratados con Elipsia como monoterapia o coadministrado con estatinas al igual que en pacientes que recibían fenofibrato. En el análisis agrupado de tres estudios controlados doble ciego de Elipsia administrado como monoterapia o en combinación con estatinas, se produjeron aumentos de creatinina >2 mg/dl en el 0.8% de los pacientes en monoterapia con Elipsia y de 1.1% a 1.3% de pacientes tratados con Elipsia coadministrado con estatinas comparado con el 0% al 0.4% de los pacientes tratados con monoterapia de estatinas. Las elevaciones en creatinina sérica fueron generalmente estables en el tiempo sin evidencia alguna para aumentos continuados de la creatinina sérica con terapia a largo plazo y tendieron a retornar a la línea basal tras la interrupción del tratamiento. Se desconoce el significado clínico de estas observaciones. Se sugiere el monitoreo renal de los pacientes con riesgo de insuficiencia renal, tales como ancianos y quienes padecen diabetes. Colelitiasis:Elipsia, al igual que fenofibrato, clofibrato y gemfibrozilo, puede aumentar la excreción de colesterol dentro de la bilis, llevando potencialmente a la colelitiasis. Si se sospecha de la presencia de colelitiasis, lo indicado es realizar estudios de la vesícula biliar. La terapia con Elipsia debe ser interrumpida si se encuentran cálculos biliares. Anticoagulantes Cumarínicos:Se deben tomar precauciones cuando se administra Elipsia con anticoagulantes orales cumarínicos. Elipsia puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes dando como resultado la prolongación del tiempo de protrombina/International Normalized Ratio (PT/RIN). Se recomienda el monitoreo frecuente de PT/RIN y el ajuste de dosis de los anticoagulantes orales hasta que el PT/RIN se estabilice para prevenir las complicaciones del sangrado [ver Interacciones]). Pancreatitis:Se han informado casos de pancreatitis en pacientes tratados con fármacos de la clase de los fibratos, incluyendo a Elipsia. Este hecho puede representar una falla de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto directo de la droga, o un fenómeno secundario mediado a través de cálculos biliares o la formación de sedimento con obstrucción del conducto biliar común. Cambios Hematológicos:Se han observado disminuciones leves a moderados de hemoglobina, hematócrito y glóbulos blancos en pacientes luego de comenzar la terapia con Elipsia y fenofibrato. Sin embargo, estos niveles se estabilizan con la prolongación de la administración. Se han informado casos de trombocitopenia y agranulocitosis en individuos tratados con fenofibratos. Se recomienda el monitoreo periódico de glóbulos rojos y blancos durante los primeros 12 meses del tratamiento con Elipsia. Reacciones de Hipersensibilidad:En individuos tratados con fenofibratos, se ha informado de reacciones agudas de hipersensibilidad tales como sindrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica que hicieron necesaria la internación del paciente y tratamiento con esteroides. Enfermedad Venotromboembólica:En el ensayo FIELD, se observó embolia pulmonar (PE) y trombosis venosa profunda (DVT) en mayores proporciones en el grupo tratado con fenofibrato que en el de placebo. Disminución en los Niveles de Colesterol HDL:Ha habido informes de postmarketing y de ensayos clínicos por severas disminuciones de los niveles de colesterol HDL (tan bajos como 2 mg/dl) ocurridos en pacientes diabéticos y no diabéticos iniciando terapia con fibratos. La disminución del colesterol HDL se refleja por una disminución en la apolipoproteína A1. Se ha informado que esta disminución ocurrió entre 2 semanas y años luego del inicio de la terapia con fibratos. Los niveles de C-HDL permanecen reducidos hasta que se suspende la terapia con fibratos; la respuesta a la interrupción del tratamiento con fibratos es rápida y sostenida. Se desconoce el significado clínico de esta disminución del C-HDL. Se recomienda controlar los niveles de C-HDL dentro de los primeros meses luego del inicio del tratamiento con fibratos. Si se detecta una reducción severa del nivel del C-HDL, se debe interrumpir la terapia y monitorear el nivel de C-HDL hasta que haya retornado a su valor basal, y no reiniciar la terapia con fibratos.

Interacciones.

Anticoagulantes Cumarínicos:Se ha observado la potenciación del efecto del anticoagulante de tipo cumarínico con prolongación de PT/RIN. Se deben tomar precauciones cuando se administran anticoagulantes cumarínicos conjuntamente con Elipsia. La dosis del anticoagulante debe ser reducida para mantener PT/RIN en el nivel deseado para evitar complicaciones de sangrado. Se recomienda realizar frecuentes determinaciones de PT/RIN hasta que se haya determinado definitivamente que PT/RIN se ha estabilizado [ver Advertencias]. Resinas de Unión a Ácidos Biliares:Como las resinas de unión a ácidos biliares se pueden unir a otros fármacos administrados en forma concomitante, los pacientes deben tomar Elipsia al menos 1 hora antes ó de 4 a 6 horas después de una resina de ácido biliar para no obstaculizar su absorción. Inmunosupresores:Los inmunosupresores tales como ciclosporina y tacrolimus pueden producir nefrotoxicidad con disminuciones en el clearence de creatinina y aumentos de la creatinina sérica, y debido a que la excreción renal es la vía principal de eliminación de las drogas de la clase fibratos incluido Elipsia, existe el riesgo de que una interacción produzca el deterioro de la función renal. Se deberían considerar cuidadosamente los beneficios y los riesgos de usar Elipsia con inmunosupresores y otros agentes potencialmente nefrotóxicos, empleándose la dosis efectiva mínima. Colchicina:Se han informado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con fenofibratos coadministrados con colchicina, y se debe proceder con cautela cuando se prescriba fenofibrato con colchicina. Uso en poblaciones específicas: Embarazo:Categoría de Embarazo: C. No se ha establecido la seguridad de Elipsia en mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de Elipsia en mujeres embarazadas. Elipsia debería ser usado durante el embarazo solamente si el beneficio posible justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando el producto sea administrado con una estatina en mujeres en edad fértil, referirse a la categoría de embarazo y prospecto de la estatina. Todas las estatinas están contraindicadas en las mujeres embarazadas. Madres en Período de Lactancia:Elipsia no debe ser usado en madres que están amamantando. Se debe tomar la decisión ya sea de interrumpir la lactancia o suspender el fármaco tomando en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso en Pediatría:No se ha establecido la inocuidad y efectividad de la monoterapia de Elipsia o su co-administración con una estatina en pacientes pediátricos. Uso en Geriatría:Elipsia es sustancialmente excretado por el riñón como ácido fenofíbrico y glucurónido de ácido fenofíbrico, y el riesgo de reacciones adversas a este fármaco puede ser mayor en pacientes con daño de la función renal. La exposición al ácido fenofíbrico no se ve influenciada por la edad. Dado que los pacientes ancianos muestran una mayor incidencia de insuficiencia renal, la selección de la dosis para los pacientes ancianos debe ser efectuada sobre la base de la función renal. [ver Dosificación y Farmacología]. Los pacientes ancianos con función renal normal no requieren modificaciones de dosis. Considerar el monitoreo de la función renal en pacientes ancianos tratados con Elipsia. Insuficiencia Renal:El uso de Elipsia debe ser evitado en pacientes con insuficiencia renal severa [ver Contraindicaciones y Farmacología]. Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia Hepática:El uso de Elipsia no ha sido evaluado en sujetos con insuficiencia hepática [ver Contraindicaciones y Farmacología].

Conservación.

Conservar a 25 °C, se permiten variaciones entre 15 y 30°C. Proteger de la humedad.

Sobredosificación.

No existe un tratamiento específico para la sobredosis con Elipsia. En el caso que se produzca una sobredosis, se indica la atención general de apoyo al paciente, que incluya el control de los signos vitales y la observación de su estado clínico. Si está indicado, se debe lograr la eliminación de la droga no absorbida por emesis o lavado gástrico; las precauciones normales deberán observarse para mantener abiertas las vías respiratorias. Debido a que Elipsia tiene una elevada unión a las proteínas plasmáticas, no se debería considerar la hemodiálisis. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez - Tel: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas - Tel: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

Elipsia 45 mg: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada. Elipsia 135 mg: Envases conteniendo 30 cápsulas de liberación prolongada.

Revisión.

Aprobado por Disposición ANMAT 5169 (21/07/2014).