DIVALPREX

Anticonvulsivante.

Venta bajo receta.

Composición.

DIVALPREX®250: Divalproato de sodio (equivalente a 250 mg de ácido valproico) 269,05 mg. Excipientes c.s. DIVALPREX®500: Divalproato de sodio (equivalente a 500 mg de ácido valproico) 538,10 mg. Excipientes c.s. Comprimidos recubiertos (gastrorresistentes).

Indicaciones.

Epilepsia: Como tratamiento único o combinado en pacientes con crisis parciales complejas que se presenten aisladas o asociadas con otro tipo de crisis. Como tratamiento único o combinado en el tratamiento de las crisis de ausencia simples y complejas, y como adyuvante en pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia. Manía: Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar. Migraña: Profilaxis de las cefaleas migrañosas.

Dosificación.

General: Los comprimidos de DIVALPREX®se administran por vía oral y deben ingerirse enteros, sin masticar. Epilepsia: Monoterapia y terapia adjunta: Los pacientes iniciarán el tratamiento en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación será incrementada de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Comúnmente esta respuesta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si la dosis diaria total excede los 250 mg deberá administrarse en dosis divididas. Si la respuesta clínica no es satisfactoria, medir los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico (50-100 mcg/ml). Dado que el valproato puede interactuar con otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, se recomienda realizar determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes en el comienzo del tratamiento (ver Interacciones Medicamentosas). Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar la respuesta clínica óptima. No se pueden realizar recomendaciones respecto a la seguridad del uso de valproato a dosis por encima de los 60 mg/kg/día. Las drogas antiepilépticas pueden reducirse el 25% cada 2 semanas. Esta reducción puede iniciarse junto con el tratamiento de divalproato o postergarse 1 ó 2 semanas si existiera temor de aparición de convulsiones. Crisis de ausencias simples y complejas: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día aumentando a intervalos de una semana de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis sean controladas o los efectos colaterales descarten posteriores aumentos. La dosificación máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Conversión de la terapia con ácido valproico a la terapia de divalproato de sodio: En pacientes que hayan recibido previamente ácido valproico, el tratamiento con divalproato de sodio deberá iniciarse a la misma dosis diaria y régimen de administración. Manía: La dosis inicial recomendada es de 750 mg diarios en tomas divididas. Las concentraciones máximas generalmente se alcanzan aproximadamente en 14 días. La dosificación máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Migraña: La dosis inicial recomendada es de 250 mg dos veces al día. Algunos pacientes podrían verse beneficiados con dosis de hasta 1000 mg/día. Recomendaciones posológicas generales. Posología en pacientes ancianos: deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. Por disminución del clearance y mayor susceptibilidad a la somnolencia en ancianos, la dosis inicial deberá reducirse, e ir aumentándose más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación gastrointestinal podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o aumentando la dosis lentamente a partir de un nivel inicial bajo.

Contraindicaciones.

Enfermedad hepática o disfunción hepática significativa, pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias) y pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la formulación.

Reacciones adversas.

En Epilepsia: Eventos adversos en terapia adjunta de las crisis parciales complejas: La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en los pacientes tratados. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron:Generales: cefalea, astenia, fiebre. Sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, anorexia, dispepsia, constipación. Sistema nervioso: somnolencia, temblor, mareos, diplopía, ambliopía / visión borrosa, ataxia, nistagmus, labilidad emocional, anormalidades del pensamiento, amnesia. Sistema respiratorio: síndrome gripal, infección, bronquitis, rinitis. Otros: alopecia, pérdida de peso. Eventos adversos en monoterapia con divalproato de sodio en crisis parciales complejas: Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Generales: astenia. Sistema digestivo: náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, anorexia, dispepsia. Sistema hemolinfático: trombocitopenia, equimosis. Sistema metabólico/nutricional: aumento de peso, edema periférico. Sistema nervioso: temblor, somnolencia, mareos, insomnio, nerviosismo, amnesia, nistagmus, depresión. Sistema respiratorio: infección, faringitis, disnea, rinitis. Piel y faneras: alopecia. Sentidos especiales:ambliopía/visión borrosa, tinnitus. En Manía: Las reacciones adversas fueron habitualmente de severidad leve o moderada, pero a veces fueron lo suficientemente serias como para interrumpir el tratamiento. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Sistema digestivo: náuseas, vómitos, dolor abdominal, dispepsia. Sistema nervioso: somnolencia, mareos. Otros: astenia, rash. En Migraña: Los eventos adversos fueron en su mayoría bien tolerados, en general, leves a moderados. Los eventos adversos más frecuentemente reportados (incidencia >5%) fueron: Sistema digestivo: náuseas, dispepsia, diarrea, vómitos, dolor abdominal, aumento del apetito. Sistema nervioso: astenia, somnolencia, mareos, temblor. Otros: aumento de peso, dolor lumbar, alopecia.

Precauciones.

Generales: Se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea. Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: Se han informado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después de la iniciación de la terapéutica con valproato en adultos y niños. Hiperamoniemia: La hiperamoniemia se ha reportado en asociación con la terapia con divalproato. Debería considerarse la hiperamoniemia en pacientes que se presenten con hipotermia. Hiperamoniemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha visto asociada con hiperamoniemia con o sin encefalopatía en pacientes que habían tolerado cada una de las drogas por separado. La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamoniemia. Hipotermia: Se ha reportado hipotermia en asociación o en ausencia de hiperamoniemia. Interacciones Medicamentosas:Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance de valproato. Pueden aumentar el clearance de valproato. Fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona). En cambio, los inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450 (antidepresivos), ejercen poco efecto sobre el clearance de valproato. Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente importante. Aspirina.Felbamato. Meropenem. Rifampicina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no importante. Antiácidos. Clorpromazina.Haloperidol. Cimetidina.Ranitidina. Efectos del valproato sobre otras drogas.El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isoenzimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas. Drogas con las que se ha observado una interacción de valproato potencialmente importante.Amitriptilina / Nortriptilina: deberá considerarse una reducción de la dosis de estas drogas. Carbamazepina / 10,11- Epóxido Carbamazepina. Clonazepam. Diazepam. Etosuximida. Lamotrigina:deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Se han reportado reacciones cutáneas serias (síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica). Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. Se recomienda estrecho monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Primidona: La primidona se metaboliza a un barbitúrico. Fenitoína. Tolbutamida. Topiramato: Ver Precauciones.Warfarina. Zidovudina. Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no importante.Acetaminofeno. Clozapina. Litio. Lorazepam. Anticonceptivos esteroides orales.Embarazo:Embarazo Categoría D: Ver Advertencias. Lactancia:El valproato se excreta en la leche materna. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administre divalproato sódico a mujeres en este período. Pacientes Pediátricos:La experiencia ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de 2 años, decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. La seguridad y la eficacia de divalproato de sodio para el tratamiento de la manía aguda no han sido estudiadas en individuos menores de 18 años. La seguridad y la eficacia de divalproato de sodio para la profilaxis de la migraña no han sido estudiadas en individuos menores de 16 años. Pacientes ancianos: No se dispone de suficiente información como para avalar la seguridad y eficacia de divalproato de sodio en la profilaxis de las migrañas en pacientes de más de 65 años.

Advertencias.

Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Deberán realizarse pruebas de la función hepática antes de la terapéutica y a intervalos frecuentes durante la misma, especialmente en los primeros seis meses de tratamiento. Los niños menores de dos años presentan un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal. Pancreatitis: se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos. Somnolencia en ancianos: Ver posología en pacientes ancianos. Trombocitopenia: frecuencia dosis-dependiente. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales mínimas de valproato por encima de 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales. Empleo durante el embarazo:El valproato puede producir efectos teratogénicos. El empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, las drogas antiepilépticas deberán administrarse a mujeres en edad fértil únicamente si demuestran ser imprescindibles para el control de su enfermedad. Ideación y comportamiento suicida:Las ideas suicidas pueden ser una manifestación de trastornos psiquiátricos preexistentes y pueden llegar a manifestarse hasta que ocurra una significativa remisión de los síntomas. La iniciación del tratamiento deberá acompañarse por una estrecha vigilancia de los pacientes de alto riesgo. Riesgos de trastornos cognitivos en niños expuestos in útero:Se observó en estudios epidemiológicos que los niños nacidos de madres bajo tratamiento con divalproato durante el embarazo, tienen un riesgo incrementado de presentar puntajes cognitivos más bajos (CI y otros tests).

Presentación.

DIVALPREX®250 y 500: envases conteniendo 50 comprimidos recubiertos (gastrorresistentes).

Revisión.

ANMAT: Feb-2012.