DAUXONA

Vasodilatador para la terapéutica de distintos grados de insuficiencia coronaria. Hipotensor endovenoso.

Composición.

Inyectable IV. Infusión: nitroglicerina 25mg; alcohol absoluto (etílico) 30g%; propilenglicol 1,5g; agua de uso inyectable csp 5ml. Este medicamento contiene 30g% de alcohol etílico/etanol. Comprimidos: cada comprimido contiene: nitroglicerina al 1% 30mg; talco 50mg; estearato de magnesio 1mg.

Propiedades.

La nitroglicerina es un derivado del nitrato orgánico, es metabolizado rápidamente en el hígado por una nitratorreductasa. Se han demostrado in vitroque la biotransformación de la nitroglicerina se produce al mismo tiempo que la relajación de la musculatura lisa vascular. De esta manera la droga actúa sobre las venas sistémicas y las grandes arterias. En el angor pectorisaumenta la capacidad de las venas, lo que disminuye el retorno venoso al corazón y la presión diastólica en el VI, por lo que las necesidades de oxígeno son menores. En la circulación arterial coronaria dilata los vasos de poca resistencia, lo que origina una redistribución del flujo coronario. Dilata las estenosis ateroscleróticas si el ateroma está localizado excéntricamente. También dilata el lecho arteriolar, con disminución de la resistencia vascular sistémica.

Farmacología.

Sistema cardiovascular. 1) Presión arterial:por acción de los nitritos la presión arterial desciende, lo que puede observarse en los animales en forma manifiesta y en el hombre normal e hipertenso. En este último caso la respuesta es algo mayor en valores absolutos, pero el porcentaje de reducción de la presión inicial es igual que en los normotensos; de todos modos, dicho descenso tensional, con las dosis terapéuticas no es importante ni tampoco constante, por lo que los nitritos no tienen lugar en el tratamiento de la hipertensión arterial. Como el volumen minuto cardíaco no se modifica mucho, el descenso de la presión arterial se debe a la disminución de la resistencia periférica por vasodilatación arteriolar. Este descenso tensional se compensa parcialmente por una vasoconstricción refleja a partir de los barorreceptores. El bloqueo adrenérgico mediante la guanetidina acentúa en forma manifiesta la hipotensión arterial y la disminución de la resistencia periférica. Con dosis elevadas, los nitritos son capaces de provocar hipotensión intensa (colapso circulatorio) en el hombre, cuya causa ha sido bien investigada. El colapso citado se debe a una vasodilatación periférica arteriolar y sobre todo la venosa en individuos cuya respuesta refleja-simpática-vasoconstrictora está acelerada; se produce especialmente estancamiento de la sangre en el abdomen y miembros inferiores, disminución del retorno venoso, del gasto cardíaco y por consiguiente de la presión arterial; el aporte sanguíneo reducido al cerebro puede producir pérdida del conocimiento -síncope por nitritos-. 2) Arterias coronarias: acción antianginosa:sobre estos vasos los nitritos poseen una potente acción vasodilatadora indiscutible, que da lugar a un aumento pronunciado del caudal sanguíneo coronario. Los nitritos, en especial la trinitrina y nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide, son capaces de aumentar el flujo coronario debido a vasodilatación comprobada por arteriografía coronaria. Pero los nitritos, además de ser drogas vasodilatadoras coronarias, son las drogas antianginosas por excelencia. Así, en la angina de pecho de esfuerzo, la trinitrina o nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide por absorción sublingual provocan rápidamente la terminación del ataque anginoso. Además, la administración de los nitritos es capaz de prevenir manifestaciones isquémicas miocárdicas producidas por el esfuerzo en pacientes anginosos; así la trinitrina y el dinitrato de isosorbide por vía sublingual son capaces de aumentar la tolerancia al ejercicio. Hasta ahora se describió la acción favorable de los nitritos para el tratamiento y la prevención de los ataques de angina de esfuerzo o angina estable. También dichas drogas son efectivas en la angina inestable (síndrome intermedio o angina creciente), en que las citadas drogas por medicación continua pueden transformarlas en angina estable. Asimismo, en la angina variante por espasmo coronario de Prinzmetal, los nitritos como la trinitrina y el dinitrato de isosorbide son eficaces, y la arteriografía coronaria demuestra la desaparición del espasmo -espontáneo o provocado por la ergonovina- por acción de los citados fármacos. c) Modo de acción antianginosa:desde luego, la acción antiaginosa de los nitritos se debe, por lo menos en parte, a la vasodilatación coronaria que al mejorar la circulación del miocardio isquémico hace desaparecer la anoxia, responsable del dolor; en ese sentido, como dichas drogas nunca aumentan el trabajo cardíaco ni el consumo de oxígeno, por el contrario los disminuyen, se cumple una de las condiciones para que una droga vasodilatadora coronaria sea antianginosa. Por otra parte, ya se ha visto que en el perro los nitritos producen vasodilatación en circulación colateral a las áreas isquémicas del miocardio -no una vasodilatación coronaria generalizada- que beneficia así la circulación de dichas zonas, cumpliéndose otra condición importante para una acción antianginosa. Pero la acción vasodilatadora coronaria de los nitritos no explica, sino parcialmente, la acción antiaginosa de estas drogas. Se ha demostrado que dichos fármacos, en especial la trinitrina y el dinitrato de isosorbide disminuyen el volumen minuto del corazón, el trabajo cardíaco, el volumen del corazón -determinado radiológicamente-; y, por consiguiente, el consumo de oxígeno del mismo, de manera que se restablece el equilibrio entre el consumo (demanda) y el suministro (oferta) de oxígeno, con lo que se alivia el dolor anginoso isquémico. Esos fenómenos de gran importancia se deben especialmente a la disminución del retorno venoso al corazón o precarga, como consecuencia de la vasodilatación venosa que producen dichas drogas; además, las mismas provocan un descenso de la presión por vasodilatación arteriolar, es decir, reducción de la postcarga o impedancia cardíaca, lo que contribuye a la disminución del trabajo del corazón. Resumiendo el modo de acción antianginosa de los nitritos, se tiene: a) incremento del flujo coronario por vasodilatación, especialmente de las arterias colaterales a la zona isquémica -demostrado por desaparición del espasmo coronario en la angina variante de Prinzmetal-; b) disminución del trabajo cardíaco y del consumo de oxígeno, lo más importante en la angina de esfuerzo. 3) Acción sobre la sangre:las dosis altas de nitritos, tanto en animales como en el hombre, sea in vitrocomo in vivo, pueden transformar la hemoglobina en metahemoglobina, tomando la sangre un color achocolatado. El proceso de dicha transformación no está del todo aclarado. La metahemoglobina es un pigmento estable -hemoglobina oxidada- que, a diferencia de la oxihemoglobina -hemoglobina oxigenada-, es incapaz de ceder oxígeno a los tejidos, de manera que se produce anoxia, que puede llevar a la muerte como ocurre en el perro, por ejemplo, por inyección intravenosa de 50mg/kg de nitrito de sodio.

Farmacocinética.

Absorción y distribución:1) Vía sublingual:por esta vía se absorbe fácilmente la trinitrina -líquido poco volátil- y el dinitrato de isosorbide -sólido poco soluble- liposolubles; no pasan por el hígado -donde se degradan-, se evita así el metabolismo del primer paso, por lo que son bien activas. Dichas vías se aprovechan para las drogas citadas, que se administran habitualmente en el ataque anginoso en forma de tabletas sublinguales. En cambio, el tetranitrato de pentaeritrilo y el nitrito de sodio no se absorben bien por la vía sublingual y no se utilizan con el fin citado. 2) Vía bucal:por ingestión, la acción farmacológica de todos los nitritos es diferente, debiendo suministrarse dosis elevadas para obtener algún efecto, lo que no siempre es posible por su acción irritante. Todo eso es particularmente cierto para la trinitrina, ya que es muy poco eficaz a las dosis convencionales cuando se administra por ingestión. Eso se debe a que la droga se metaboliza por su pasaje por el hígado una vez absorbida -metabolismo del primer paso- y poco de la droga intacta alcanza la circulación general. Lo mismo sucede con el dinitrato de isosorbide aunque en menor escala y al ser un sólido poco soluble, se absorbe lenta y parcialmente en el intestino cuando se administra en forma de tabletas, si se suministra en tabletas de acción sostenida -de lenta desintegración-, sus efectos pueden ser más prolongados que con las tabletas comunes. 3) Absorción por la piel:es importante para la trinitrina o nitroglicerina. Es así que, aplicada en forma de pomada o gel al 2%, se absorbe en forma lenta y prolongada pero completa, pues se evita el pasaje por el hígado -metabolismo del primer paso-, lo que se aprovecha para el tratamiento preventivo de los ataques anginosos en tratamiento continuo, sobre todo en la angina nocturna e inestable y en la insuficiencia cardíaca. La duración de una aplicación cutánea es de alrededor de 3 horas. 4) Distribución:una vez absorbidos, los nitritos pasan a la sangre, pero su determinación no es de gran importancia, ya que los nitratos orgánicos -los más importantes- pasan a nitritos en el seno de los tejidos para actuar. Sin embargo, pueden darse los valores para la trinitrina y el dinitrato de isosorbide de 3 a 9ng/ml de plasma como niveles terapéuticos. Desde la sangre, las drogas pasan a todos los tejidos especialmente corazón, vasos, pulmón, riñón e hígado. Biotransformación y excreción:es a nivel del hígado que los nitritos sufren la biotransformación - comprobado por experimentos de perfusión, inyección de la vena porta y el uso de papillas de hígado-, constituyendo el metabolismo del primer paso cuando las drogas se administran por ingestión. El proceso fundamental es la denigración o deesterificación por acción de una enzima, la nitratorreductasa hepática. Los estudios efectuados empleando drogas marcadas con carbono 14 radiactivo han demostrado: a) que la trinitrina se degrada sucesivamente en dinitrato y mononitrato de glicerilo; b) el dinitrato de isosorbide se transforma en mononitrato de isosorbide y luego en isosorbide, metabolitos que se unen al ácido glucurónico formando glucurónidos; c) todos estos metabolitos son poco activos farmacológicamente y se excretan en la orina. El destino ulterior del ion nitrito formado no se conoce exactamente, pero se presume que se transforma en amoníaco, que a su vez es metabolizado. Para finalizar, se hace constar que la vida media de la trinitrina es de alrededor de 2 minutos y la del dinitrato de isosorbide unos 7 minutos.

Dosificación.

Inyectable:no debe ser administrada la inyección intravenosa directa. Debe presentarse una dilución en solución de dextrosa al 5% o cloruro de sodio isotónico. Los procedimientos se deben efectuar en la forma aséptica habitual. El fármaco no debe mezclarse con otras drogas. La dosis se ha de adaptar a los requerimientos de cada caso clínico. Se puede tener como dosis inicial la de 5mcg/minuto, que podrá ser aumentada de 5mcg, cada 3 a 5 minutos, hasta observar respuesta. No está fijada una dosis óptima de nitroglicerina. En la Tabla siguiente, se ponen en relación las velocidades de infusión (microgotas/minuto y ml/hora) para diferentes diluciones de Dauxona®.

Observaciones:durante la infusión es indispensable mantener vigilancia hemodinámica continua. Se está estudiando y evaluando la potencialidad carcinogenética de la nitroglicerina, que hasta ahora ha sido negativa. Aplicar a la embarazada o en el período de lactancia sólo bajo condiciones de estricta necesidad. Comprimidos: dosis para evitar la crisis de angor pectoris:5mg en forma sublingual. En caso de ataque:5mg sublingual y repetir la dosis a los 2 o 3 minutos. Dosis máxima diaria:30mg/vía sublingual.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a los nitritos. Shock cardiogénico. Hipotensión o hipovolemia no corregida. Aumento de la presión intracraneana (traumatismo y/o hemorragia cerebral). Insuficiencia miocárdica debida a obstrucción (estenosis aórtica, mitral o pericarditis constrictiva y taponamiento cardíaco).

Reacciones adversas.

Frecuente-leve:al igual que otros nitroderivados puede causar cefaleas por la vasodilatación cerebral, con dependencia de la dosis. Ocasional-moderada:en raras ocasiones, hipotensión ortostática acompañada de taquicardia refleja. Náuseas y vómitos. Raras-grave:si desciende mucho la presión arterial, pueden manifestarse síntomas de isquemia cerebral o insuficiencia coronaria.

Precauciones.

Inyectable:basado en la presencia de alcohol etílico/etanol como excipiente: si la cantidad de alcohol etílico excede la dosis diaria de 0,5g/día, deberán tener precaución las personas con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia; embarazadas y niños. No administrar en pacientes bajo tratamiento con disulfirán. Interacciones:la administración simultánea con otros vasodilatadores, antagonistas de los canales del calcio, inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos, antihipertensivos, antidepresivos y neurolépticos refuerza el efecto hipotensor de la nitroglicerina. Al indicarla junto con dihidroergotamina aumenta la biodisponibilidad de ésta. Los efectos de la heparina pueden disminuir si se administran nitratos simultáneamente. Carcinogenicidad y tumorogenicidad:no han sido reportados estudios. Efectos teratogénicos:estudios en ratas no demostraron ningún compromiso sobre la fertilidad. Aunque estudios en humanos no han sido efectuados, ensayo en conejos a los que se les administraron dosis de 35 a 150 veces mayores que las dosis en el humano, no demostraron un incremento en la embriotoxicidad. Droga categoría C. Lactancia: no es conocido si los nitratos son excretados en la leche materna, de todas maneras no han sido reportados ni documentados problemas en humanos. Empleo en pediatría:no han sido reportados estudios. Empleo en ancianos:aunque no han sido efectuados estudios, hay que tener en cuenta que los pacientes añosos pueden ser muy sensibles a los efectos hipotensores de los nitratos. Tener en cuenta el grado de insuficiencia renal habitual en la población geriátrica, que aumenta la vida media sérica de cualquier fármaco administrado.

Advertencias.

La nitroglicerina se absorbe a muchos compuestos plásticos. Por lo tanto, se recomienda para la infusión, no utilizar equipos con partes de cloruro de polivinilo (compuestos polivinilclorados) y usar sólo aquellos elaborados con vidrio y/o polietileno. La infusión de nitroglicerina debe ser usada con precaución en pacientes con enfermedad hepática o renal. La hipotensión sostenida debe ser especialmente evitada por el posible deterioro de la función cerebral, miocárdica, hepática y renal por el riesgo de generar isquemia y/o trombosis. Evaluar la posibilidad, en estos casos, de administrar simultáneamente, medicamentos ionotrópicos positivos o circulación asistida.

Conservación.

Conservar en su envase original, en lugar fresco y seco a temperatura entre 15°C y 25°C.

Sobredosificación.

En caso de sobredosis que puede provocar hipotensión severa y taquicardia refleja, suspender temporariamente la perfusión y elevar los miembros inferiores. En caso de ser necesario, administrar en forma endovenosa una droga alfa-adrenérgica, por ejemplo: metoxamine o fenilefrina. 1) Manifestaciones gastrointestinales:consisten en náuseas y vómitos con el empleo de las drogas por ingestión. 2) Trastornos nerviosos:corresponden a la cefalea -en realidad un trastorno vascular- que con los nitritos de acción corta es fugaz, mientras que puede ser duradera con los nitritos de acción prolongada, y especialmente frecuente con el dinitrato de isosorbide. 3) Trastornos oculares:se refieren al aumento de la presión intraocular, pero es poco intensa, de manera que no existe peligro en los casos de glaucoma. 4) Trastornos cardiovasculares:se refieren al colapso, reacción imprevisible, y consisten en palidez, sudor frío, náuseas, debilidad muscular, a veces pérdida del conocimiento -síncope por nitritos-, sobre todo en posición erecta, pudiendo llegarse al cuadro de shock -excepcional-. Recuérdese además la reacción paradojal producida algunas veces con la trinitrina en pacientes coronarios -hasta la producción de un ataque anginoso- debido a la disminución del flujo coronario por el mecanismo descripto anteriormente. 5) Manifestaciones hemáticas:corresponden a la metahemoglobinemia, capaz de producir cianosis, que puede ser intensa con dosis elevadas; pero el cuadro generalmente no es grave, ya que la formación de metahemoglobina es un proceso reversible y los pacientes rápidamente se restablecen al interrumpirse la droga. Tratamiento:en lo que se refiere a los trastornos digestivos y la cefalea, son de trascendencia con los nitritos actualmente en uso y ceden rápidamente al disminuir la dosis y, para la segunda, puede utilizarse la aspirina, 300 a 500mg. Para el colapso, el tratamiento es sobre todo el favorecimiento del retorno venoso, acostado con la cabeza baja y las piernas levantadas. La metahemoglobinemia se trata con azul de metileno por vía intravenosa y transfusión sanguínea en casos graves (hoy excepcional). Centros de intoxicación:Hospital Posadas, Toxicología Tel.: (011) 4658-7777 y 4654-6648. Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez, Tel.: (011) 4962-6666 y 4962-2247.

Presentación.

Envases con frascos-ampolla de 5ml (25mg) de nitroglicerina en cajas por 100 frascos-ampolla.