YERVOY

Anticuerpo monoclonal humano recombinante que se une al antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). lnmunoglobulina lgGIK.

Composición.

YERVOV®(ipilimumab) se suministra en frascos ampolla/viales de un solo uso de 50 mg/10 ml y 200 mg/40 ml. Cada frasco ampolla/vial de 10 ml contiene 50 mg de ipilimumab. Cada frasco ampolla/vial de 40 mi contiene 200 mg de ipilimumab. Cada mililitro contiene 5 mg de ipilimumab y los siguientes excipientes: tris clorhidrato (3, 15 mg), cloruro de sodio (5,85 mg), manitol (10 mg), ácido dietilentriaminopentaacético (dtpa) (0,04 mg), polisorbato 80 (de origen vegetal) (0,1 mg), y agua para inyección, usp con ph 7,0.

Indicaciones.

YERVOY®(ipilimumab) está indicado para el tratamiento del melanoma metastásico o no extirpable.

Dosificación.

Dosis recomendada:La dosis recomendada de YERVOY®es 3 mg/kg administrados en forma intravenosa durante 90 minutos, cada 3 semanas, hasta un total de 4 dosis. Modificaciones de la dosis recomendada: Interrumpir la dosis programada de YERVOY®si se presentan reacciones adversas moderadas mediadas por la respuesta inmunitaria o una endocrinopatía sintomática. En el caso de los pacientes en quienes las reacciones adversas han desaparecido en forma parcial o completa (grados 0-1) y que reciben menos de 7,5 mg de prednisona o una sustancia equivalente al día, continuar con la administración de YERVOY®en dosis de 3 mg/kg cada 3 semanas hasta que se administren las 4 dosis programadas o hasta que hayan transcurrido 16 semanas a partir de la primera dosis, lo que ocurra en primer término. Discontinuar la administración de YERVOY®en forma permanente si: se presentan reacciones adversas moderadas persistentes o no se puede reducir la dosis de corticoesteroides a 7,5 mg de prednisona o una sustancia equivalente al día; no se puede completar el tratamiento en forma completa dentro de las 16 semanas a partir de la administración de la primera dosis; se presentan reacciones adversas graves o con riesgo de muerte, lo cual incluye cualquiera de las siguientes afecciones: colitis con dolor abdominal; fiebre; neo o signos peritoneales; aumento de la frecuencia de deposiciones (7 o más sobre el nivel basal); incontinencia fecal; necesidad de hidratación intravenosa durante más de 24 horas; hemorragia gastrointestinal y perforación gastrointestinal, niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o de alanina aminotransferasa (ALT) >5 veces el límite superior normal o niveles de bilirrubina total >3 veces el límite superior normal, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por úlceras dérmicas en todo su espesor o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas, neuropatía motora o sensorial grave, síndrome de Guillain-Barré o miastenia gravis, reacciones graves mediadas por la respuesta inmunitaria que afecten cualquier sistema orgánico (p. ej., nefritis, neumonitis, pancreatitis, miocarditis no infecciosa), enfermedad ocular mediada por la respuesta inmunitaria que no responde al tratamiento inmunosupresor tópico.

Contraindicaciones.

YERVOY está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a ipilimumab o a cualquier componente del producto.

Reacciones adversas.

Las siguientes reaccionas adversas se analizan en mayor detalle en otras secciones del prospecto [ver Advertencias]: Enterocolitis mediada por la respuesta inmunitaria; Hepatitis mediada por la respuesta inmunitaria; Dermatitis mediada por la respuesta inmunitaria; Neuropatías mediadas por la respuesta inmunitaria; Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmunitaria; Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmunitaria, incluidas las manifestaciones oculares.

Advertencias.

YERVOY®puede provocar reacciones graves y mortales mediadas por la respuesta inmunitaria a causa de la activación y proliferación de las células T. Enterocolitis mediada por la respuesta inmunitaria:En el Estudio 1 (Estudio Fase 111, MDX010-020), hubo 34 casos (7%) de enterocolitis mediada por la respuesta inmunitaria en pacientes que fueron tratados con YERVOY®. Estos casos fueron graves, con riesgo de muerte o mortales (diarrea con 7 o más deposiciones sobre el nivel basal, fiebre, íleo y signos peritoneales; grados 3-5). Asimismo, 28 pacientes (5%) que recibían tratamiento con YERVOY®presentaron enterocolitis moderada (diarrea con hasta 6 deposiciones sobre el nivel basal, dolor abdominal, moco o sangre en las deposiciones; grado 2). Entre todos los pacientes que recibieron tratamiento con YERVOY®(n=511), 5 (1%) pacientes desarrollaron perforación intestinal,4 (0,8%) pacientes murieron a causa de complicaciones, y 26 (5%) pacientes fueron hospitalizados a causa de una enterocolitis grave. la mediana del tiempo hasta el inicio de estas reacciones fue 7,4 semanas (rango de 1,6 a 13,4) y 6,3 semanas (rango de 0,3 a 18,9) en los pacientes con enterocolitis de grados 3-5 y en pacientes con enterocolitis de grado 2, respectivamente, luego de haber comenzado la administración de YERVOY®. Veintinueve pacientes (85%) con enterocolitis de grados 3-5 recibieron tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (≥ 40 mg de prednisona o un equivalente al día), con una dosis media de 80 mg/día de prednisona o un equivalente; la mediana de duración del tratamiento fue de 2,3 semanas (se extendió hasta 13,9 semanas) y luego la administración de corticoesteroides se redujo progresivamente. Entre los 28 pacientes con enterocolitis moderada, el 46% no recibió corticoesteroides sistémicos, el 29% recibió tratamiento con < 40 mg de prednisona o una sustancia equivalente al día durante una mediana de duración de 5,1 semanas, y el 25% de los pacientes fueron tratados con dosis altas de corticoesteroides durante una mediana de tiempo de 10 días antes de reducir progresivamente la administración de corticoesteroides. Se administró infliximab a 5 de los 62 pacientes (8%) que presentaron enterocolitis moderada, grave o con riesgo de muerte, mediada por la respuesta inmunitaria luego de una respuesta inadecuada a los corticoesteroides. De los 34 pacientes con enterocolitis de grados 3-5, el 74% resolvió en forma completa, el 3% presentó una mejoría a grado 2, y el 24% no presentó mejoría. Entre los 28 pacientes con enterocolitis de grado 2, el 79% presentó una mejoría completa, el 11% presentó una mejoría, y el 11% no presentó mejoría. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enterocolitis (como diarrea, dolor abdominal, moco o sangre en las heces, con o sin fiebre) y de perforación intestinal (como íleo y signos peritoneales). En los pacientes sintomáticos, se deben descartar las causas infecciosas y se debe considerar una evaluación endoscópica en el caso de los síntomas persistentes o graves. Discontinuar la administración de YERVOY®en forma permanente en los pacientes que presentan enterocolitis grave y comenzar el tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Una vez que el paciente mejore y presente el grado 1 o un grado menor, se debe comenzar a disminuir progresivamente la administración de corticoesteroides y continuar disminuyendo esta administración durante, al menos, 1 mes. En estudios clínicos, la disminución progresiva de la administración de corticoesteroides provocó, en algunos pacientes, la recurrencia o el empeoramiento de los síntomas de la enterocolitis. Se debe interrumpir el tratamiento con YERVOY®si el paciente presenta enterocolitis moderada; se debe administrar un tratamiento antidiarreico y, si la afección continúa durante más de 1 semana, se debe iniciar un tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 0,5 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. [Ver Dosificación]. Hepatitis mediada por la respuesta inmunitaria:En el Estudio 1, 8 (2%) pacientes tratados con YERVOY®presentaron una hepatotoxicidad grave, con riesgo de muerte o mortal (elevaciones de la AST o la ALT 5 veces superiores al límite superior normal o elevaciones en los niveles de bilirrubina total 3 veces superiores al límite superior normal; grados 3-5). El 0,2% de los pacientes que recibieron tratamiento con YERVOY®presentaron una insuficiencia hepática mortal, y el 0,4% de los pacientes tuvieron que ser hospitalizados. Otros 13 pacientes (2,5%) presentaron una hepatotoxicidad moderada que se manifestó en anomalías en las pruebas de la función hepática (elevaciones de la AST o la ALT de más de 2,5 veces, aunque no más de 5, del límite superior normal, o una elevación de la bilirrubina total de más de 1,5 veces, aunque no más de 3, del límite superior normal; grado 2). No se confirmó patología subyacente en todos los pacientes, sin embargo en algunos casos la biopsia confirmó la hepatitis mediada por la respuesta inmunitaria. No hubo una cantidad suficiente de pacientes cuya hepatitis haya sido confirmada mediante biopsia, a fin de caracterizar la evolución clínica de este evento. Se deben controlar las pruebas de la función hepática (niveles de transaminasa hepática y bilirrubina), y se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatotoxicidad antes de cada dosis de YERVOY®. En los pacientes que presentan hepatotoxicidad, se deben descartar causas infecciosas o malignas, y se debe aumentar la frecuencia de las pruebas de la función hepática hasta su resolución. Se debe discontinuar la administración de YERVOY®de modo permanente en los pacientes con hepatotoxicidad de grados 3-5, y se debe administrar un tratamiento con corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Cuando las pruebas de función hepática muestren una mejoría sostenida o los valores regresen al nivel basal, se debe comenzar a reducir en forma progresiva la administración de corticoesteroides durante 1 mes. En el programa de desarrollo clínico de YERVOY®, se administró el tratamiento con micofenolato en los pacientes que presentaban hepatitis grave persistente a pesar de las dosis altas de corticoesteroides. Se debe interrumpir la administración de YERVOY®en los pacientes que presentan una hepatotoxicidad de grado 2. [Ver Dosificación]. Dermatitis mediada por la respuesta inmunitaria:En el Estudio 1, 13 (2,5%) pacientes tratados con YERVOY®presentaron dermatitis grave, con riesgo de muerte o mortal mediada por la respuesta inmunitaria (p. ej., el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por úlceras dérmicas de espesor total, o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemonrrágicas; grados 3-5). Un (0,2%) paciente murió como consecuencia de una necrólisis epidérmica tóxica, y otro paciente debió ser hospitalizado a causa de una dermatitis grave. Sesenta y tres (12%) pacientes presentaron dermatitis moderada (grado 2). la mediana del tiempo hasta el inicio de la dermatitis moderada, grave o con riesgo de muerte, mediada por la respuesta inmunitaria, fue de 3,1 semanas y se extendió hasta 17,3 semanas a partir del inicio de la administración de YERVOY®. Siete (54%) pacientes tratados con YERVOY que presentaron dermatitis grave recibieron dosis altas de corticoesteroides (mediana de la dosis de 60 mg de prednisona/día o una sustancia equivalente) durante 14,9 semanas, como máximo, seguido por la disminución gradual de la administración de corticoesteroides. De estos 7 pacientes, 6 tuvieron una resolución completa; el tiempo hasta la mejoría completa fue de hasta 15,6 semanas. Entre estos 63 pacientes que presentaban dermatitis moderada, 25 (40%) recibieron tratamiento con corticoesteroides sistémicos (mediana de 60 mg/día de prednisona o una sustancia equivalente) durante una mediana de 2,1 semanas; 7 (11%) pacientes recibieron tratamiento únicamente con corticoesteroides tópicos, y 31 (49%) pacientes no recibieron ni corticoesteroides sistémicos ni tópicos. Se informó que 44 (70%) pacientes que presentaron dermatitis moderada tuvieron una mejoría completa, 7 (11 %) mejoraron y presentaron una intensidad leve (grado 1), y 12 (19%) no informaron mejorías. Se debe controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de dermatitis, como erupción cutánea y prurito. A menos que se haya establecido otra causa, los signos y síntomas de la dermatitis deben considerarse mediados por la respuesta inmunitaria. Se debe discontinuar la administración de corticoesteroides de modo permanente en los pacientes que presentan el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o erupción cutánea complicada por úlceras dérmicas de espesor total, o manifestaciones necróticas, ampollosas o hemorrágicas. Se deben administrar corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente. Cuando la dermatitis está controlada, debe comenzar a disminuirse la administración de corticoesteroides en forma progresiva durante un periodo de, al menos, 1 mes. Se debe interrumpir la administración de YERVOY®en pacientes que presentan signos y síntomas de moderados a graves. [Ver Dosificación] La dermatitis de leve a moderada, corno la erupción cutánea o el prurito localizados, debe tratarse de modo sintomático. Se deben administrar corticoesteroides sistémicos o tópicos si no se observan mejorías en los síntomas en el término de 1 semana. Neuropatías mediadas por la respuesta inmunitaria: En el Estudio 1, se informaron 1 caso de síndrome de Guillain-Barré que resultó mortal y un caso de neuropatía motora periférica grave (grado 3). En al programa de desarrollo clínico de YERVOY®, se han informado casos de miastenia gravis y otros casos de síndrome de Guillain-Barré. Se debe controlar a loa pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora o sensorial, como debilidad unilateral o bilateral, alteraciones sensoriales o parestesia. Se debe discontinuar la administración de YERVOY®en forma permanente en los pacientes que presentan neuropatía grave (que interfiere en sus actividades diarias), como síndromes parecidos al de Gulllain-Barré. Se debe administrar un tratamiento, según corresponda, para la neuropatía grave. Debe considerarse comenzar a administrar corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente para el tratamiento de la neuropatía grave. Se debe interrumpir la dosis de YERVOY®en los pacientes que presentan neuropatía moderada (que no interfiere en sus actividades diarias). [Ver Dosificación] Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmunitaria:En el Estudio 1, 9 (1,8%) pacientes tratados con YERVOY®presentaron endocrinopatías graves o con riesgo de muerte mediadas por la respuesta inmunitaria (que requirieron hospitalización, tratamiento médico urgente o que interfirieron en sus actividades diarias; grados 3-4). Estos 9 pacientes presentaron hipopituitarismo, y algunos tuvieron algunas endocrinopatías concomitantes adicionales, como insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo e hipotiroidismo. Seis de los nueve pacientes fueron hospitalizados a causa de endocrinopatías graves. Doce (2,3%) pacientes presentaron endocrinopatías moderadas (que requirieron reemplazo hormonal o tratamiento médico; grado 2). Estas endocrinopatías incluyeron: hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipopituitarismo y 1 caso de hipertiroidismo y 1 caso de síndrome de Cushing. La mediana del tiempo hasta el inicio de la endocrinopatía de moderada a grave mediada por la respuesta inmunitaria fue de 11 semanas y se extendió hasta 19,3 semanas después de haber comenzado el tratamiento con YERVOY®. De los 21 pacientes con endocrinopatía moderada o con riesgo de muerte, 17 pacientes necesitaron un tratamiento de reemplazo hormonal a largo plazo que incluyó, en la mayoría de los casos, hormonas suprarrenales (n= 10) y hormonas tiroideas (n= 13). Se debe controlar a loa pacientes para detectar síntomas y signos clínicos de inflamación de la glándula pituitaria, insuficiencia suprarrenal incluida la insuficiencia suprarrenal aguda), e hipertiroidismo o hipotiroidismo. Los pacientes pueden presentar fatiga, dolor de cabeza, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión, o síntomas no específicos que pueden parecerse a síntomas de otras afecciones, como metástasis en el cerebro o enfermedades subyacentes. A menos que se haya identificado otra causa, los signos y síntomas de las endocrinopatías deben considerarse mediados por la respuesta inmunitaria. Se deben realizar pruebas para controlar la función tiroidea y análisis bioquímicos clínicos al comienzo del tratamiento, antes de cada dosis, y según la indicación clínica en función de los síntomas. En una cantidad limitada de pacientes, se diagnosticó la inflamación de la glándula pituitaria mediante estudios de diagnóstico por imágenes a través del agrandamiento de la glándula pituitaria. Se debe interrumpir la administración de YERVOY®en los pacientes sintomáticos. Se debe comenzar la administración de corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente, y comenzar un tratamiento adecuado de reemplazo hormonal. [Ver Dosificación] Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmunitaria, incluidas las manifestaciones oculares: Se observaron las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas mediadas por la respuesta inmunitaria en menos del 1% de los pacientes tratados con YERVOY®en el Estudio 1: nefritis, neumonías, meningitis, pericarditis, uveítis, iritis y anemia hemolítica. En el programa de desarrollo clínico de YERVOY®, también se informaron las siguientes reacciones adversas probablemente mediadas por la respuesta inmunitaria con menos del 1% de incidencia: miocarditis, angiopatía, arteritis temporal, vasculitis, polimialgia reumática, conjuntivitis, blefaritis, epiescleritis, escleritis, vasculitis leucocitoclástica, eritema multiforme, psoriasis, pancreatitis, artritis y tiroiditis autoinmuntaria. Se debe discontinuar la administración de YERVOY®en forma permanente si se presentan reacciones adversas clínicamente significativas o reacciones adversas graves mediadas por la respuesta inmunitaria. Se debe iniciar la administración de corticoesteroides sistémicos a una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o una sustancia equivalente para el tratamiento de las reacciones adversas graves mediadas por la respuesta inmunitaria. Se deben administrar gotas olftálmicas con corticoesteroides a los pacientes que desarrollan uveítis, iritis o epiescleritis. Se debe discontinuar la administración de YERVOY®en forma permanente para el tratamiento de las enfermedades oculares mediadas por la respuesta inmunitaria que no responden al tratamiento inmunosupresor local. [Ver Dosificación].

Interacciones.

No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con YERVOY®.

Conservación.

Almacenar YERVOY®bajo refrigeración a una temperatura de 2°C a 8°C. No se debe congelar o agitar. Los frascos ampolla/viales deben protegerse de la luz.

Presentación.

Solución inyectable para infusión intravenosa.

Nota.

Este es un resumen del prospecto aprobado. En caso de requerir la versión completa aprobada solicitarla al 0800-666-1179.

Revisión.

29 de abril de 2013. Disp. N° 2520/13.