OPDIVO

Nivolumab.

Anticuerpo monoclonal humano que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2. Inmunoglobulina IgG4 kappa.

Composición.

OPDIVO (Nivolumab) se suministra en frascos ampolla/viales de un solo uso de 40 mg/4 mL y 100 mg/10 mL. Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de nivolumab y los siguientes excipientes: citrato de sodio dihidrato (62,9 mg), cloruro de sodio (31,2 mg), manitol (321 mg), ácido pentético (0,0856 mg), polisorbato 80 (2,14 mg), y agua para inyección. Para ajuste a pH 6: ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s. Cada frasco ampolla/vial de 4 mL contiene 40 mg de nivolumab y los siguientes excipientes: citrato de sodio dihidrato (27,6 mg), cloruro de sodio (13,7 mg), manitol (141 mg), ácido pentético (0,0376 mg), polisorbato 80 (0,940 mg), y agua para inyección. Para ajuste a pH 6: ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.

Farmacología.

Mecanismo de acción: La unión de los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2, al receptor de PD-1 hallado en las células T inhibe la proliferación de células T y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce la sobrerregulación de los ligandos de PD-1, y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmunológica activa de células T de los tumores. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al receptor de PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición mediada por la vía de PD-1 de la respuesta inmune, incluida la respuesta inmune anti-tumoral. En modelos de tumor en ratones singénicos, el bloqueo de la actividad de PD-1 dio como resultado una disminución del crecimiento tumoral. La inhibición mediada por la combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) da por resultado una mejor función de las células T. Estudios clínicos: Melanoma irresecable o metastásico: Melanoma metastásico previamente tratado: Ensayo 1:El Ensayo 1 fue un estudio multicéntrico, abierto, que randomizó (2:1) pacientes con melanoma irresecable o metastásico para recibir OPDIVO administrado por vía intravenosa a razón de 3 mg/kg cada 2 semanas o una quimioterapia a elección del investigador, ya sea el agente único dacarbazina 1000 mg/m2cada 3 semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 cada 3 semanas más paclitaxel 175 mg/m2cada 3 semanas. Los pacientes debían tener progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con ipilimumab y, si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. Las medidas principales de los resultados de eficacia en esta población fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) confirmada, según se mide por revisión central independiente bajo ciego usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1) y la duración de la respuesta. La ORR fue del 32% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 23, 41), consistente en 4 respuestas completas y 34 respuestas parciales en pacientes tratados con OPDIVO. De 38 pacientes con respuesta, 33 pacientes (87%) tenían respuestas en curso con duraciones que oscilaban entre 2,6+ y 10+ meses, que incluyeron a 13 pacientes con respuestas en curso de 6 meses o más. Hubo respuestas objetivas en pacientes con y sin melanoma positivo para la mutación BRAF V600. Melanoma metastásico no tratado previamente: Ensayo 5:El Ensayo 5 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado (1:1), realizado en pacientes con melanoma irresecable o metastásico sin mutación BRAF V600 (wild-type). Los pacientes fueron randomizados para recibir OPDIVO 3 mg/kg por infusión intravenosa cada 2 semanas o dacarbazina 1000 mg/m2por infusión intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una toxicidad inaceptable. La randomización se estratificó por estado PD-L1 (mayor o igual al 5% de tinción en membrana de células tumorales por inmunohistoquímica, versus menor al 5% o resultado indeterminado) y estadio M (M0/M1a/M1b versus M1c. El principal criterio de valoración de la eficacia fue la sobrevida global (SG). Las mediciones adicionales de resultados incluyeron la sobrevida libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés) y la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) evaluadas por el investigador según los criterios RECIST v1.1. Un total de 418 pacientes fueron randomizados a OPDIVO (n=210) o dacarbazina (n=208). El Ensayo 5 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para la rama de OPDIVO en comparación con la rama de dacarbazina en un análisis preliminar basado en el 47% de los eventos planeados totales para SG. La mediana de SG para OPDIVO no fue alcanzada mientras que para el grupo de dacarbazina fue de 10.8 meses (IC 95%, 9.3 a 12.1) (HR 0.42; IC 95%, 0.30 a 0.60; P < 0.0001). La PFS para OPDIVO fue de 5.1 meses y para dacarbazina de 2.2 meses (HR 0.43; IC 95%, 0.34 a 0.56; P < 0.001). La tasa de respuesta objetiva fue 34% para OPDIVO (IC 95%, 28 a 41) versus 9% (IC 95%, 5 a 13) en el grupo de dacarbazina (HR o.43; IC 95%, P < 0.0001). El porcentaje de pacientes con respuesta completa fue más alto para OPDIVO que para dacarbazina (4% vs 1%). Ensayo 7:El Ensayo 7 fue un estudio multicéntrico, a doble ciego, que randomizó (1:1:1) pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratado previamente a una de las siguientes ramas: OPDIVO más ipilimumab, OPDIVO, o ipilimumab. Los pacientes debían haber completado el tratamiento adyuvante o neoadyuvante al menos 6 semanas antes de la randomización, no haber sido tratados antes con un anticuerpo anti-CTLA-4, y no presentar evidencia de metástasis cerebral activa, melanoma ocular, enfermedad autoinmune o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica. Los pacientes fueron randomizados para recibir: OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por OPDIVO 3 mg/kg como monoterapia cada 2 semanas (rama de OPDIVO más ipilimumab), OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas (rama de OPDIVO), o Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por placebo cada 2 semanas (rama de ipilimumab). La randomización fue estratificada por expresión de PD-L1 (≥5% vs. < 5% de expresión en membrana celular tumoral) según se determina mediante un ensayo clínico, estado de mutación BRAF V600, y estadio M según el sistema de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC) (M0, M1a, M1b vs. M1c). Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron la PFS evaluada por el investigador según los criterios RECIST v1.1 y la OS. Las mediciones de resultados de eficacia adicionales fueron la ORR confirmada y la duración de la respuesta. Un total de 945 pacientes fueron randomizados: 314 pacientes a la rama de OPDIVO más ipilimumab, 316 a la rama de OPDIVO y 315 a la rama de ipilimumab. El Ensayo 7 demostró mejoras estadísticamente significativas en la PFS para los pacientes randomizados a cualquiera de las ramas que contenían OPDIVO en comparación con la rama de ipilimumab. La mediana de PFS fue de 11.5 meses (IC 95%, 8.9 a 16.7) con OPDIVO más ipilimumab, comparado con 2.9 meses (IC 95%, 2.8 a 3.4) para ipilimumab (HR 0.42; IC 95%, 0.31 a 0.57; P < 0.001), y 6.9 meses (IC 95%, 4.3 a 9.5) para OPDIVO (HR 0.57; IC 95%, 0.43 a 0.76; P < 0.001). La ORR fue de 40% (IC 95%, 34 a 46; P < 0.0001) con OPDIVO, 50% (IC 95%, 44 a 55; P < 0.0001) con OPDIVO más ipilimumab, y 14% (IC 95%, 10 a 18) con ipilimumab. El porcentaje de pacientes con respuesta completa fue más alto en el grupo de OPDIVO más ipilimumab (8.9%) que en el de OPDIVO (8.5%) o en el de ipilimumab (1.9%). La proporción de pacientes con una duración de respuesta ≥ 6 meses fue de 76% para OPDIVO más ipilimumab (1.2+ a 15.8+ meses), 74% para OPDIVO (1.3+ a 14.6+ meses) y 63% (1.0+ a 13.8+ meses) para ipilimumab. Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas: Tratamiento de segunda línea del NSCLC escamoso metastásico: El Ensayo 2 fue un estudio randomizado (1:1), abierto, que enroló a 272 pacientes con NSCLC escamoso metastásico que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado en platino. Los pacientes recibieron OPDIVO (n=135) administrado por vía intravenosa a razón de 3 mg/kg cada 2 semanas o docetaxel (n=137) administrado por vía intravenosa a razón de 75 mg/m2cada 3 semanas. Este estudio incluyó pacientes independientemente de su estado PD-L1. Los pacientes con metástasis cerebral tratada eran elegibles si retornaban al estado neurológico basal al menos 2 semanas antes del enrolamiento, y no estaban recibiendo corticosteroides, o se encontraban con una dosis estable o en disminución de < 10 mg de equivalentes de prednisona por día. La mediana de SG fue de 9.2 meses (IC 95%, 7.3 a 13.3) con OPDIVO versus 6.0 meses (IC 95%, 5.1 a 7.3 meses) con docetaxel. La reducción del riesgo de muerte fue de 41% para OPDIVO (HR 0.59; IC 95%, 0.44 a 0.79; P < 0.001). Tratamiento de segunda línea del NSCLC no escamoso metastásico: El Ensayo 3 fue un estudio randomizado (1:1), de diseño abierto, de 582 pacientes con NSCLC no escamoso metastásico, que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado en platino. Se permitió una terapia dirigida previa apropiada en pacientes con mutación EGFR sensibilizante conocida o translocación de ALK. Los pacientes recibieron OPDIVO (n=292) administrado por vía intravenosa a razón de 3 mg/kg cada 2 semanas o docetaxel (n=290) administrado por vía intravenosa a razón de 75 mg/m2cada 3 semanas. La randomización fue estratificada por terapia de mantenimiento previa (sí versus no) y número de terapias previas (1 versus 2). Los pacientes con metástasis cerebral tratada fueron elegibles si eran neurológicamente estables. La principal medición del resultado de eficacia fue la sobrevida global (SG). Las mediciones adicionales del resultado de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) y la sobrevida libre de progresión (PFS) evaluadas por el investigador. Asimismo, se llevaron a cabo análisis preespecificados en subgrupos definidos por la expresión de PD-L1. El Ensayo 3 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes randomizados a OPDIVO en comparación con docetaxel en el análisis preliminar preespecificado, cuando se observaron 413 eventos (93% del número planeado de eventos para el análisis final). La mediana de SG fue 12.2 meses (IC 95%, 9.7 a 15.0) para OPDIVO y 9.4 meses (IC 95%, 8.1 a 10.7) para docetaxel (HR 0.73; IC 95%, 0.59 a 0.89; P 0.002). La tasa de respuesta fue 19% para OPDIVO versus 12% para docetaxel (P = 0.02). Aunque la PFS no fue favorable para OPDIVO sobre docetaxel (mediana, 2.3 meses y 4.2 meses, respectivamente), la tasa de PFS a 1 año fue más elevada con OPDIVO en comparación a docetaxel (19% y 8%, respectivamente). La ORR fue de 19% (IC 95%, 15 a 24) para OPDIVO y 12% (IC 95%, 9 a 17) para docetaxel, con una mediana de duración de respuesta de 17 y 6 meses respectivamente. La Figura 1 resume los resultados de análisis preespecificados de la sobrevida en subgrupos determinados por el porcentaje de células tumorales que expresan PD-L1. La Figura 2 resume los resultados de análisis preespecificados de la sobrevida libre de progresión en subgrupos determinados por el porcentaje de células tumorales que expresan PD-L1.

Carcinoma de células renales: El Ensayo 6 fue un estudio randomizado (1:1), de diseño abierto, en pacientes con RCC avanzado que experimentaron progresión de la enfermedad durante o después de uno o dos regímenes de terapia anti-angiogénica previa. Los pacientes fueron estratificados por región, grupo de riesgo según el Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC) y número de terapias anti-angiogénicas previas. Los pacientes fueron randomizados a OPDIVO (n=410) administrado por vía intravenosa a razón de 3 mg/kg cada 2 semanas o everolimus (n=411) administrado por vía oral a razón de 10 mg por día. El principal criterio de valoración de la eficacia fue la sobrevida global (SG). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes randomizados a OPDIVO en comparación con everolimus en el análisis preliminar preespecificado cuando se observaron 398 eventos (el 70% del número planeado de eventos para el análisis final). El beneficio de la SG se observó independientemente del nivel de expresión de PD-L1. La SG fue de 25 meses (IC 95%, 21.7 a no estimable) para OPDIVO y 19.6 meses (IC 95%, 17.6 a 23.1) para everolimus (HR 0.73; IC 95%, 0.60 a 0.89; P = 0.0018). La ORR fue de 21.5% (IC 95%, 17.6 a 25.8) para OPDIVO y 3.9% (IC 95%, 2.2 a 6.2) para everolimus, con una mediana de duración de respuesta de 23 meses (IC 95%, 12 a no estimable) y 13.7 meses (IC 95%, 8.3 a 21.9) respectivamente.

Indicaciones.

Melanoma irresecable o metastásico:OPDIVOTM(NIVOLUMAB) como monoterapia y en combinación con Ipilimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico. Cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas(NSCLC): OPDIVO (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón metastásico de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de la quimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO, los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con una terapia aprobada para estas mutaciones. Carcinoma de células renales(RCC): OPDIVO (nivolumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) que han recibido terapia anti-angiogénica previa.

Dosificación.

Dosis recomendada Monoterapia (Melanoma, Cáncer de Pulmón y Cáncer Renal): La dosis recomendada de OPDIVO como monoterapia es de 3 mg/kg administrada en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de una toxicidad inaceptable. Dosis recomendada Régimen en Melanoma: La dosis recomendada de OPDIVO es de 1 mg/kg administrada en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida por ipilimumab el mismo día, cada 3 semanas por 4 dosis. La dosis subsiguiente como monoterapia recomendada de OPDIVO, es de 3 mg/kg en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de una toxicidad inaceptable. Leer la Información Completa sobre Prescripción para ipilimumab antes de iniciar tratamiento. Modificaciones de la dosis recomendada: Suspender la dosis programada de OPDIVO si se presentan reacciones adversas moderadas (Grado 2) mediadas por la respuesta inmunitaria. Reiniciar el tratamiento (con misma dosis) cuando la reacción adversa vuelva a Grado 0-1 y/o la dosis de prednisona (o equivalente) no supere los 10 mg/día. Discontinuar la administración de OPDIVO en forma permanente si:se presentan reacciones adversas graves o con riesgo de muerte (Grado 3-4), AST/ALT más de 5 veces del límite superior normal (LSN) o bilirrubina total más de 3 veces del LSN, hipofisitis Grado 4, creatinina sérica más de 6 veces del LSN, insuficiencia adrenal Grado 3-4, hiperglucemia Grado 4, erupción cutánea Grado 4, encefalitis. Cuando OPDIVO se administra en combinación con ipilimumab, si se suspende OPDIVO, también se debe suspender ipilimumab. No hay modificaciones de dosis recomendadas para hipotiroidismo o hipertiroidismo. Interrumpir o disminuir la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones a la infusión severa o potencialmente mortal. Preparación y administración: OPDIVO es una solución de transparente a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. No agitar el vial. Preparación: Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferirlo a una bolsa para infusión intravenosa. Diluir OPDIVO con cloruro de sodio al 0,9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5% para uso inyectable USP, para preparar una infusión con una concentración final de 1 mg/mL a 10 mg/mL. Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar. Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de OPDIVO. Almacenamiento de la infusión: El producto no contiene conservantes. Luego de su preparación, conservar la infusión de OPDIVO en alguna de las siguientes condiciones: a temperatura ambiente (no mayor a 30°C) durante no más de 4 horas desde el momento de la preparación. Esto incluye el almacenamiento a temperatura ambiente (no mayor a 30°C) de la infusión en el recipiente IV y el tiempo para la administración de la infusión, o en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C durante no más de 24 horas desde el momento en que se prepara la infusión. No congelar. Administración: Administrar la infusión durante 60 minutos a través de una vía intravenosa que contenga un filtro en línea estéril, no pirogénica, de baja unión a proteínas (tamaño de poro de 0,2 micrómetros a 1,2 micrómetros). No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa. Enjuagar la vía intravenosa al final de la infusión. Cuando se administra en combinación con ipilimumab, infundir OPDIVO primero, seguido por ipilimumab el mismo día. Usar bolsas y filtros para infusión separados para cada infusión.

Contraindicaciones.

OPDIVO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a cualquier componente del producto.

Advertencias.

Neumonitis mediada por la respuesta inmune:Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de neumonitis a través de imágenes radiográficas. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para los casos de neumonitis moderada (Grado 2) o superior, seguido por la reducción gradual de los corticosteroides. Discontinuar OPDIVO en forma permanente en caso de neumonitis severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4), y suspender OPDIVO hasta la resolución en caso de neumonitis moderada (Grado 2). En la experiencia en ensayos clínicos con tumores sólidos tratados con OPDIVO, se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune con resultado fatal en el 0,3% (5/1903) de los pacientes. Los cinco casos fatales se produjeron en un estudio de hallazgo de dosis, con dosis de OPDIVO de 1 mg/kg (dos pacientes), 3 mg/kg (dos pacientes) y 10 mg/kg (un paciente). Colitis mediada por la respuesta inmune:Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de colitis. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la reducción gradual de los corticosteroides en caso de colitis severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de colitis moderada (Grado 2) de más de 5 días de duración; si se produce un empeoramiento o no se registra mejoría a pesar de haber iniciado los corticosteroides, aumentar la dosis a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona. Cuando se administra como monoterapia, suspender OPDIVO por colitis moderada o severa (Grado 2 o 3). Discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de colitis potencialmente mortal (Grado 4) o colitis recurrente tras reiniciar OPDIVO. Cuando se administra en combinación con ipilimumab, suspender OPDIVO por colitis moderada (Grado 2). Discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de colitis severa o potencialmente mortal (Grado 3 o 4), o por colitis recurrente tras reiniciar OPDIVO. Hepatitis mediada por la respuesta inmune:Monitorear a los pacientes por anormalidades en las pruebas hepáticas antes del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de elevación de transaminasas moderada (Grado 2), con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de elevación de transaminasas severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4), con o sin elevación concomitante de la bilirrubina total. Suspender OPDIVO en caso de hepatitis mediada por la respuesta inmune moderada (Grado 2) y discontinuar permanentemente OPDIVO en casos severos (Grado 3) o con riesgo de muerte (Grado 4). Endocrinopatías mediadas por la respuesta inmune: Hipofisitis:Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipofisitis. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de hipofisitis moderada (Grado 2) o mayor. Suspender OPDIVO por hipofisitis moderada (Grado 2) o severa (Grado 3), y discontinuar permanentemente OPDIVO por hipofisitis potencialmente mortal (Grado 4). Insuficiencia adrenal:Monitorear a los pacientes en busca de signos y síntomas de insuficiencia adrenal durante y después del tratamiento. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Suspender OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal moderada (Grado 2), y discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de insuficiencia adrenal severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Hipotiroidismo e hipertiroidismo:Monitorear la función tiroidea antes y periódicamente durante el tratamiento. Administrar terapia de reemplazo hormonal en caso de hipotiroidismo. Iniciar tratamiento médico para el control del hipertiroidismo. No hay ajustes de dosis recomendados de OPDIVO para hipotiroidismo o hipertiroidismo. Diabetes mellitus tipo 1: Monitorear a los pacientes para detectar la aparición de hiperglucemia. Administrar insulina en caso de diabetes tipo 1 y suspender OPDIVO en caso de hiperglucemia severa (Grado 3) hasta alcanzar el control metabólico. Discontinuar OPDIVO en forma permanente en caso de hiperglucemia con riesgo de muerte (Grado 4). Nefritis y disfunción renal mediadas por la respuesta inmune:Monitorear a los pacientes para detectar una elevación de la creatinina sérica antes y periódicamente durante el tratamiento. Suspender OPDIVO en caso de aumento moderado de la creatinina sérica (Grado 2) o severo (Grado 3), y administrar corticosteroides en una dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides. Si se produce un empeoramiento o no se registra mejoría, aumentar la dosis de corticosteroides a 1 - 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona y discontinuar permanentemente OPDIVO. Discontinuar permanentemente OPDIVO y administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides en caso de aumento de creatinina sérica potencialmente mortal (Grado 4). Erupción mediada por la respuesta inmune:Se produjo erupción severa (incluidos casos raros de necrólisis epidérmica tóxica fatal) en el programa clínico de OPDIVO. Monitorear a los pacientes para detectar cualquier cuadro de erupción. Administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona en caso de erupción severa (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). Suspender OPDIVO en caso de erupción severa (Grado 3) y discontinuar permanentemente OPDIVO en caso de erupción potencialmente mortal (Grado 4). Encefalitis mediada por la respuesta inmune:Suspender OPDIVO en pacientes con signos o síntomas neurológicos de inicio reciente moderados a severos, y evaluar para descartar causas infecciosas u otras causas de deterioro neurológico moderado a severo. La evaluación puede incluir, entre otras cosas, la consulta con un neurólogo, un estudio por resonancia magnética de cerebro y una punción lumbar. Si se descartan otras etiologías, administrar corticosteroides en una dosis de 1 a 2 mg/kg/día de equivalentes de prednisona para pacientes con encefalitis mediada por la respuesta inmune, seguido por la disminución gradual de los corticosteroides. Discontinuar permanentemente OPDIVO por encefalitis mediada por la respuesta inmune. En el Ensayo 3, se produjo encefalitis límbica fatal en un paciente (0,3%) que recibió OPDIVO luego de 7,2 meses de exposición. OPDIVO fue discontinuado; se administraron corticosteroides. En el Ensayo 7, se identificó encefalitis en un paciente que recibió OPDIVO con ipilimumab (0,2%) luego de 1,7 meses de exposición. Otras reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune:Pueden ocurrir reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune luego de la discontinuación de la terapia con OPDIVO. Para cualquier presunta reacción adversa mediada por la respuesta inmune, excluir otras causas. En función de la severidad de la reacción adversa, discontinuar permanentemente o suspender OPDIVO, administrar corticosteroides en altas dosis y, si corresponde, iniciar terapia de reemplazo hormonal. Tras la mejoría hasta alcanzar el Grado 1 o menor, disminuir los corticosteroides gradualmente y continuar con dicha disminución durante al menos 1 mes. Considerar reiniciar OPDIVO luego de completar la disminución gradual de los corticosteroides, según la severidad del evento. En menos del 1,0% de los pacientes que recibieron OPDIVO como monoterapia o en combinación con ipilimumab en los Ensayos 1, 3, 4, 5, 6 y 7 (n=1887), se produjeron las siguientes reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, clínicamente significativas: uveítis, pancreatitis, parálisis facial y del nervio abducens, desmielinización, polimialgia reumática, neuropatía autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, hipopituitarismo, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, gastritis, duodenitis y sarcoidosis. En los ensayos clínicos de OPDIVO como monoterapia administrado en dosis de 3 mg/kg y 10 mg/kg, se identificaron las siguientes reacciones adversas adicionales clínicamente significativas mediadas por la respuesta inmune: disfunción motriz, vasculitis, y síndrome miasténico. Reacciones a la infusión:Se han reportado reacciones severas a la infusión en menos del 1,0% de los pacientes en los ensayos clínicos de OPDIVO. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones a las infusiones severas o potencialmente mortales. Interrumpir o demorar la velocidad de infusión en pacientes con reacciones a la infusión leves o moderadas. Toxicidad embriofetal:Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, la administración de nivolumab a monos cynomolgusdesde el comienzo de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con un régimen que contiene OPDIVO y durante al menos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO. Inmunogenicidad:Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad. De 1037 pacientes que fueron tratados con OPDIVO como monoterapia 3 mg/kg cada 2 semanas y que fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 128 pacientes (12,3%) dieron positivo para anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo de electroquimioluminiscencia (ECL), y nueve pacientes (0,9%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. No hubo evidencia de una alteración en el perfil de farmacocinética ni un aumento de la incidencia de reacciones a la infusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab. De 394 pacientes que fueron tratados con OPDIVO con ipilimumab y evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 149 pacientes (37,8%) dieron positivo en cuanto a anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo de ECL, y 18 pacientes (4,6%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra nivolumab. De los 391 pacientes evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-ipilimumab, 33 pacientes (8,4%) dieron positivo para anticuerpos anti-ipilimumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo ECL, y un paciente (0,3%) tuvo anticuerpos neutralizantes contra ipilimumab. No hubo evidencia de una mayor incidencia de reacciones a la infusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.

Interacciones.

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de interacciones medicamentosas con OPDIVO. Uso en poblaciones específicas: Embarazo:Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios realizados en animales, OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Los efectos de OPDIVO probablemente sean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos en humanos que informen sobre el riesgo asociado con el fármaco. Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto. Mujeres en período de lactancia: Se desconoce si OPDIVO está presente en la leche humana. Dado que muchos fármacos, incluidos los anticuerpos, se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas serias en los lactantes a raíz de OPDIVO, se debe advertir a las mujeres que discontinúen la lactancia durante el tratamiento con OPDIVO. Hombres y mujeres en edad fértil: Anticoncepción: En función de su mecanismo de acción, OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses luego de la última dosis de OPDIVO. Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la efectividad de OPDIVO en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: No se reportaron diferencias generales en la seguridad ni la eficacia entre pacientes geriátricos y pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal: Sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional, no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal. Insuficiencia hepática: Sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional, no se recomienda ningún ajuste de dosis en pacientes con deterioro hepático leve. OPDIVO no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático moderado o severo.

Conservación.

Conservar OPDIVO en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C. Proteger OPDIVO de la luz conservándolo en su envase original hasta el momento de usarlo. No congelar ni agitar.

Sobredosificación.

No se cuenta con información sobre la sobredosis de OPDIVO. Ante la eventualidad de una sobredosis, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación.

OPDIVOTM(nivolumab) se presenta de la siguiente forma: Contenidos del envase: 40 mg/4 mL en vial de dosis única. 100 mg/10 mL en vial de dosis única.

Revisión.

29-02-2016. Disp. N° 1935-16.