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XIMARA

Laboratorio Temis Lostalo Medicamento / Fármaco XIMARA

Inhibidor de la agregación plaquetaria, Código ATC: B01AC04.

Industria argentina. Venta bajo receta.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Clopidogrel bisulfato (equivalente 75 mg de Clopidogrel base) 97,87 mg. Exc. (Estearato de magnesio; Croscarmelosa sódica; Celulosa microcristalina; Polietilenglicol 6000; Hipromelosa; Dióxido de titanio; Óxido de hierro rojo, Talco) c.s.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas:Clopidogrel es un profármaco, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse a través del CYP450 para dar lugar al metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de Clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosindifosfato (ADP) a su receptor plaquetario P2Y12 y la activación posterior del complejo GPIIb-IIIa mediada por ADP, inhibiendo de esta forma la agregación plaquetaria. Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas durante el resto de su vida (aproximadamente 7-10 días) y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas diferentes del ADP se inhibe también mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado. Debido a que el metabolito activo se forma por las enzimas del CYP450, algunas de las cuales son polimórficas o sujetas a inhibición por otros medicamentos, no todos los pacientes tendrían una inhibición plaquetaria adecuada. La administración de dosis repetidas de Clopidogrel 75 mg/día produce, desde el primer día, una inhibición considerable de la agregación plaquetaria inducida por ADP; ésta aumenta progresivamente y alcanza el estado estacionario entre el día 3 y el día 7. En el estado estacionario, el nivel medio de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día está entre el 40% y 60%. En general, la agregación plaquetaria y el tiempo de sangría vuelven gradualmente a los valores basales en los 5 días posteriores a la suspensión del tratamiento. Propiedades farmacocinéticas:Clopidogrel se absorbe rápidamente tras la administración de dosis orales únicas y repetidas de 75 mg/día. Los niveles de los picos plasmáticos medios de Clopidogrel inalterados (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml después de una única dosis oral de 75 mg) aparecieron aproximadamente a los 45 minutos después de la dosis. La absorción es al menos del 50% calculada en función de la excreción urinaria de los metabolitos de Clopidogrel. Clopidogrel y el metabolito principal circulante (inactivo) se unen de forma reversible in vitro a proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). In vitro, la unión es no saturable para un amplio rango de concentraciones. Clopidogrel es ampliamente metabolizado en el hígado. In vitro e in vivo, Clopidogrel se metaboliza principalmente a través de dos rutas metabólicas: una mediada por estearasas y que conducen a la hidrólisis en su derivado carboxílico (85% de los metabolitos circulantes) y otro mediado por los múltiples cirtocromos P450. Clopidogrel primero se metaboliza en un metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Posteriormente el metabolismo del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel da lugar a la formación de un metabolito activo, un tiol derivado del Clopidogrel. In vitro, esta ruta metabólica está mediada por CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol que ha sido aislado in vitro, se une rápidamente e irreversiblemente a los receptores plaquetarios inhibiendo por tanto, la agregación plaquetaria. La Cmax del metabolito activo es doble tras una dosis de carga única de 300 mg de Clopidogrel, que tras 4 días de dosis de mantenimiento de 75 mg. La Cmax aparece aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración. Tras una dosis oral de Clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excreta por orina y aproximadamente el 46% por vía fecal en las 120 horas siguientes a la administración. Después de una dosis oral única de 75 mg, Clopidogrel tiene una vida media de aproximadamente 6 horas. La semivida de eliminación del metabolito circulante principal (inactivo) es de 8 horas tras administración de dosis únicas y repetidas. CYP2C19 está implicado en la formación del metabolito activo y del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética y los efectos antiagregantes del metabolito activo de Clopidogrel, medidos mediante ensayos de agregación plaquetaria ex vivo, varían en función del genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde al metabolismo funcional completo, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 no son funcionales. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan la mayoría de los alelos de función reducida en metabolizadores lentos caucásicos (85%) y asiáticos (99%). Otros alelos asociados con el metabolismo ausente o reducido son menos frecuentes e incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con status de metabolizador lento poseerá 2 alelos no funcionales, como se define antes. Las frecuencias publicadas para los metabolizadores lentos del CYP2C19 son aproximadamente del 2% de caucásicos, el 4% de negros y el 14% de chinos. Existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente. Insuficiencia renal:Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg/día de Clopidogrel, en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 5 y 15 ml/min) la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP, fue menor (25%) que la observada en voluntarios sanos, sin embargo la prolongación del tiempo de hemorragia fue similar a la observada en voluntarios sanos a quienes se les administró 75 mg/día de Clopidogrel. Además, la tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes. Insuficiencia hepática:Tras la administración de dosis repetidas de 75 mg de Clopidogrel/día en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en sujetos sanos. La prolongación del tiempo de hemorragia fue similar en ambos grupos.

Indicaciones.

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos: Clopidogrel está indicado en: Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida. Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS. Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular: En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, Clopidogrel en combinación con AAS está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.

Dosificación.

Olvido de una dosis:Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: Los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado. Después de 12 horas:Los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis. Adultos y pacientes de edad avanzada:Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg. Pacientes con síndrome coronario agudo: Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q):El tratamiento con Clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg 1 vez al día (con combinación entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses. Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST:Clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, 1 vez al día, comenzando con 1 dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento con Clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos 4 semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de Clopidogrel en combinación con AAS durante más de 4 semanas. Pacientes con fibrilación auricular:Clopidogrel se debe administrar como 1 dosis única diaria de 75 mg. En combinación con el Clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg diarios). Población pediátrica:Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia. Insuficiencia renal:La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada. Insuficiencia hepática:La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia patológica activa, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Reacciones adversas.

La seguridad de Clopidogrel ha sido evaluada en más de 44.000 pacientes que han participado en los ensayos clínicos; de ellos, más de 12.000 pacientes fueron tratados durante un año o más. Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios, se exponen a continuación. Además de la experiencia obtenida de los ensayos clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas. Se incluyen las reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos o procedentes de notificaciones espontáneas. Su frecuencia se define utilizando los siguientes criterios: frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a

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