MABTHERA SC

Rituximab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 15 ml contiene 1.400 mg de rituximab en una solución de 11,7 ml (120 mg/ml). Excipientes: hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) 2.000 U/ml, L-histidina y clorhidrato de L-histidina monohidrato 20 mM, a, a-trehalosa, dihidrato 210 mM, L.metionina 10 mM, polisorbato 80: 0,06% (p/v) y volumen total ajustado con agua para preparaciones inyectables (WFI) c.s.

Propiedades.

Código ATC:L01XC02. Grupo farmacoterapéutico:Agentes antineoplásicos - Anticuerpos monoclonales. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: MabThera formulación subcutánea contiene hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima que se utiliza para incrementar la dispersión y la absorción de sustancias concomitantes, al administrarlas por vía subcutánea. Rituximab se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembranaria no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas no-Hodgkin (LNH) de células B. CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede incorporar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), como resultado de la unión de Clq y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fccde la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. Después de completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la recuperación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y en general, los niveles normales se lograron en 12 meses después de finalizado el mismo, aunque en algunos pacientes se requirió un lapso más prolongado (hasta un tiempo medio de recuperación de 23 meses después de la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoidea, se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos infusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato. Experiencia clínica de MabThera formulación subcutánea en Linfoma No-Hodgkin: La experiencia clínica de MabThera formulación subcutánea en Linfoma No-Hodgkin se basa en los datos recolectados en un estudio clínico Fase III (SABRINA BO22334) en pacientes con Linfoma Folicular (LF) y otro Fase Ib de búsqueda/confirmación de dosis (SparkThera BP22333) en pacientes con LF. En Propiedades farmacocinéticas se presentan los resultados de este último estudio. Estudio BO22334: Se realizó un estudio Fase III, de dos etapas, internacional, multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto, en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, para investigar la no inferioridad del perfil farmacocinético, junto con la eficacia y la seguridad, de MabThera formulación subcutánea en combinación con CHOP o CVP, comparado con MabThera formulación intravenosa en asociación con CHOP o CVP. El objetivo de la primera etapa consistió en establecer la dosis subcutánea de rituximab que alcanzó niveles séricos de la Cvallecon la formulación subcutánea de MabThera similares a los de MabThera formulación intravenosa, al administrarlo como parte de un tratamiento de inducción cada 3 semanas (véase Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). A continuación se presentan los resultados correspondientes a esta etapa. Para la etapa 2, se incorporarán otros 280 pacientes. En la etapa 1, los pacientes sin tratamiento previo (n=127) y con Linfoma Folicular (LF) CD20 positivo, Grados 1, 2 o 3a, fueron asignados en forma aleatoria a los siguientes dos grupos de tratamiento: MabThera formulación subcutánea (n=63): primer ciclo con MabThera formulación intravenosa más 7 ciclos de MabThera formulación subcutánea en combinación con hasta 8 ciclos de quimioterapia CHOP o CVP, administrado cada 3 semanas. MabThera formulación intravenosa fue administrado con la dosis estándar de 375 mg/m2del área de superficie corporal. MabThera formulación subcutánea fue administrado con una dosis fija de 1.400 mg. Los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta parcial (RP) recibieron la terapia de mantenimiento con MabThera formulación subcutánea administrado una vez cada 8 semanas durante 24 meses. MabThera formulación intravenosa (n=64): 8 ciclos de MabThera formulación intravenosa en combinación con hasta 8 ciclos de quimioterapia CHOP o CVP, administrado cada 3 semanas. MabThera formulación intravenosa fue administrado con la dosis estándar de 375 mg/m2del área de superficie corporal. Los pacientes que alcanzaron al menos una respuesta parcial recibieron la terapia de mantenimiento con MabThera formulación intravenosa administrado una vez cada 8 semanas durante 24 meses. Al finalizar la fase de inducción, el 90,5% de los pacientes en el grupo de MabThera subcutáneo alcanzó una respuesta global en comparación con el 84,4% de aquéllos del grupo de MabThera intravenoso. La proporción de pacientes con una respuesta completa (completa y completa no confirmada) fue de 46,0% en el grupo de MabThera subcutáneo y de 29,7% en el de MabThera intravenoso. Inmunogenicidad: Los datos del programa de desarrollo de la formulación subcutánea de MabThera indican que la formación de anticuerpos contra rituximab (HACAs) luego de la administración subcutánea es similar a la observada luego de la aplicación intravenosa. Durante la etapa 1 del Estudio BO22334, se comprobaron anticuerpos contra rituximab en 1/57 (2%) y 1/57 (2%) pacientes en las cohortes con las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente, entre aquéllos que presentaban anticuerpos negativos al inicio. Se registraron anticuerpos contra rHuPH20 (hialuronidasa humana recombinante) en 2/57 (4%) y 2/53 (4%) pacientes en las cohortes con las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente, entre los que tenían anticuerpos negativos al inicio. La proporción general de pacientes con anticuerpos contra rHuPH20 se mantuvo constante en general durante el período de seguimiento en ambas cohortes. No se observó ninguna relación evidente entre los HACAs o anticuerpos contra rHuPH20 y los eventos adversos. Se desconoce la relevancia clínica del desarrollo de HACAs o anticuerpos contra rHuPH20 después del tratamiento con MabThera formulación subcutánea. Experiencia clínica de MabThera concentrado para solución para infusión intravenosa en Linfoma No-Hodgkin: Linfoma folicular: Tratamiento inicial en combinación con quimioterapia:En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida: 750 mg/m2; vincristina: 1,4 mg/m2hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m2/día desde el día 1 hasta el día 5) cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) en combinación con CVP (R-CVP). MabThera fue administrado el primer día de cada ciclo de tratamiento. Se determinó la eficacia terapéutica en 321 pacientes tratados (162 del grupo R-CVP y 159 del grupo CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupo que recibió R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses comparado con 6,6 meses; p < 0,0001; log rank test). La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p < 0,0001 test Chi-cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9%) que en el grupo CVP (57,2%). El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP, 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log rank test). La mediana de duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log rank test). La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la sobrevida global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log rank testestratificado por centros): la tasa de sobrevida a los 53 meses fue del 80,9% para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1% para los del grupo CVP. Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón alfa) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en sobrevida global. La Tabla 1 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.

Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado:En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, a 1.193 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente se les administró terapia de inducción con R-CHOP (n = 881); R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44) a criterio del Investigador. Un total de 1.078 respondieron a la terapia de inducción, de los cuales 1.018 fueron aleatorizados a mantenimiento con MabThera (n = 505) u observación (n = 513). Los dos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El tratamiento consistió en una infusión de 375 mg/m2de superficie corporal de MabThera administrada cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años. Después de una mediana de tiempo de observación de 25 meses desde la aleatorización, la terapia de mantenimiento con MabThera arrojó resultados clínicamente relevantes y estadísticamente significativos en la variable principal sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada por el Investigador, comparado con los pacientes en observación con linfoma folicular previamente no tratados (Tabla 2). También se observó beneficio significativo del mantenimiento con MabThera en las variables secundarias sobrevida libre de evento (SLE), tiempo hasta nuevo tratamiento de linfoma, (TNTL), tiempo hasta nuevo tratamiento de quimioterapia (TNTQ) y tasa de respuestas global (TRG) (Tabla 2). Los resultados del análisis primario se confirmaron con un lapso de seguimiento más prolongado (mediana de tiempo de observación: 73 meses desde la distribución al azar).

El tratamiento de mantenimiento con MabThera ha supuesto un beneficio en todos los subgrupos predefinidos evaluados: sexo (hombre, mujer), edad ( < 60 años, ≥ 60 años), escala FLIPI (≤ 1,2 ó ≥ 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), y sin tener en cuenta la calidad de la respuesta a la inducción (CRi, RC o RP). Análisis exploratorios sobre el beneficio del tratamiento de mantenimiento, mostraron un efecto menos pronunciado en pacientes de edad avanzada ( >70 años); sin embargo, los tamaños de muestra fueron pequeños. Linfoma folicular en recaída o refractario: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario para recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; n = 231) o bien MabThera más CHOP (R-CHOP, n = 234). Ambos grupos se hallaban bien equilibrados en cuanto a características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los 334 pacientes que habían logrado una remisión parcial o completa luego de la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir mantenimiento con MabThera (n = 167) u observación (n = 167). La terapia de mantenimiento con MabThera consistió en una infusión única de 375 mg/m2de superficie corporal, administrada cada tres meses durante un período máximo de dos años o hasta la progresión de la enfermedad. El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes distribuidos al azar en ambas fases del ensayo. Después de una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de aquéllos con linfoma folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró significativamente comparado con CHOP (Tabla 3).

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana de observación fue 28 meses desde la distribución al azar. El mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la sobrevida libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, la progresión de la enfermedad o el fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p < 0,0001, log rank test). La mediana de la SLP fue de 42,2 meses en el grupo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del grupo en observación. El análisis de regresión de Cox indicó que el mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en 61% en comparación con el grupo de observación (IC95%:45% - 72%). Según una estimación de las curvas de Kaplan-Meier, la sobrevida libre de eventos a los 12 meses fue de 78% para la terapia de mantenimiento con MabThera comparado con 57% en el grupo en observación. Un análisis de la sobrevida global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera comparado con observación (p = 0,0039, log rank test), dado que el primero redujo el riesgo de muerte en un 56% (IC95%:22% - 75%). La mediana del tiempo transcurrido hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más prolongada con la terapia de mantenimiento con MabThera que con el grupo de observación (38,8 meses comparado con 20,1 meses, p < 0,0001, log rank test). El riesgo de comenzar un nuevo tratamiento se redujo en 50% (IC95%: 30% - 64%). En pacientes que lograron una respuesta completa/respuesta completa no confirmada, como la mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, el mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la sobrevida libre de enfermedad comparada con el grupo de observación (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003, log rank test) (Tabla 4). El riesgo de recaída en los pacientes con respuesta completa disminuyó en un 67% (IC95%:39% - 82%).

En todos los subgrupos analizados se confirmó el beneficio del mantenimiento con MabThera, independientemente de la terapia de inducción (CHOP o R-CHOP) o de la calidad de la respuesta a la misma (RC o RP). (Tabla 4). El mantenimiento con MabThera prolongó en forma significativa la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP: 37,5 meses comparado con 11,6 meses, p < 0,0001) y también en aquellos respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51,9 meses comparado con 22,1 meses, p = 0,0071). Si bien los subgrupos fueron reducidos, el mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo respecto de la sobrevida global tanto en los pacientes respondedores a CHOP como para aquellos respondedores a R-CHOP; aunque se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar esta observación. La terapia de mantenimiento con MabThera proporcionó beneficios consistentes en todos los subgrupos testeados: sexo, edad (≤ 60 años, >60 años), estadios (III, IV), estados de desempeño de la OMS (0 versus >0), síntomas B (ausente, presente), afectación de la médula ósea (no versus si), Indice de Pronóstico Internacional [IPI] (0 - 2 versus 3 - 5), Indice Pronóstico Internacional de Linfoma Folicular [FLIPI] (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sitios extranodales (0 - 1 versus >1), número de sitios nodales ( < 5 versus ≥ 5), número de regímenes previos (1 versus 2), mejor respuesta al tratamiento previo (respuesta completa/respuesta parcial versus NC/PD), hemoglobina ( < 12 g/dl versus ≥ 12 g/dl), microglobulina b2( < 3 mg/l versus ≥ 3 mg/l), LDH (elevado, no elevado), excepto para el pequeño grupo de pacientes con enfermedad voluminosa o bulky.Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes de edad avanzada previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (750 mg/m2de ciclofosfamida, 50 mg/m2de doxorrubicina, 1,4 mg/m2de vincristina hasta un máximo de 2 g el día 1 y 40 mg/m2/día de prednisolona en los días 1 a 5), cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) y comprendió una mediana de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Ambos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la sobrevida libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o inicio de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p = 0,0001). La estimación de la duración media de la sobrevida libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan-Meier en el grupo tratado con R-CHOP en comparación con 13 meses en el grupo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41%. Al cabo de 24 meses, la estimación de la sobrevida global fue de 68,2% en el grupo con R-CHOP en comparación con 57,4% en el grupo con CHOP. Un análisis posterior de la duración de la sobrevida global, durante un período de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP respecto del CHOP (p = 0,0071), equivalente a una disminución del riesgo del 32%. El análisis de todas las variables secundarias (índice de respuesta, sobrevida libre de progresión, sobrevida libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmó la ventaja terapéutica de R-CHOP respecto del régimen CHOP. El índice de respuestas completas después del octavo ciclo de tratamiento fue de 76,2% en el grupo con R-CHOP y de 62,4% en el grupo con CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad disminuyó en un 46% y el de recidiva en un 51%. En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, Índice de Pronóstico Internacional [IPI] ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, microglobulina-ß2, LDH, albúmina, síntomas B, carga tumoral elevada, enfermedad extranodular, compromiso de la médula ósea), las relaciones de riesgo para la sobrevida libre de eventos y la sobrevida global, (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo con IPI ajustado por edad. Alteraciones de laboratorio: No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 356 pacientes en los que se estimó el HACA, el 1,1% fueron positivos (4 pacientes). Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MabThera en los diferentes grupos de la población pediátrica en linfoma folicular (véase Dosificación, Población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: En pacientes con linfoma folicular se compararon las farmacocinéticas de rituximab luego de la administración de una dosis única de 375 mg/m2, 625 mg/m2y 800 mg/m2de MabThera formulación subcutánea con 375 mg/m2de MabThera formulación intravenosa. La absorción de rituximab es lenta, alcanzando las concentraciones máximas aproximadamente 3 días después de la administración subcutánea. Se estimó una biodisponibilidad absoluta de 71% sobre la base de un análisis farmacocinético poblacional. La exposición a rituximab se incrementó sobre el rango de la dosis subcutánea proporcional de 375 mg/m2a 800 mg/m2. Los parámetros farmacocinéticos tales como, clearance, volumen de distribución y vida media de eliminación fueron comparables para ambas formulaciones. Estudio BP22333 (SparkThera): Se ha realizado un estudio Fase Ib, de dos etapas, para investigar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la formulación subcutánea de MabThera en pacientes con Linfoma Folicular (LF) como parte de un tratamiento de mantenimiento. En la segunda etapa se administró la formulación subcutánea de MabThera con una dosis fija de 1.400 mg como inyección subcutánea durante el tratamiento de mantenimiento, luego de al menos un ciclo de la formulación intravenosa de MabThera a pacientes con linfoma folicular que presentaron respuesta previa a la misma en la inducción. La comparación de los datos estimados de la mediana de la Cmáxpara MabThera formulación subcutánea y formulación intravenosa se resume en la Tabla 5.

La mediana del Tmáx en la formulación subcutánea de MabThera fue de aproximadamente 3 días, en comparación con el Tmáxque ocurrió al final o próximo al final de la infusión intravenosa. Estudio BO22334 (SABRINA): MabThera formulación subcutánea se administró con una dosis fija de 1.400 mg durante 6 ciclos por vía subcutánea durante la inducción en intervalos de 3 semanas, luego del primer ciclo de MabThera formulación intravenosa, en pacientes con linfoma folicular sin tratamiento previo, en combinación con quimioterapia. Los niveles séricos de la Cmáxde rituximab en el ciclo 7 fueron similares entre los dos grupos de tratamiento, con valores de la media geométrica (CV%) de 250,63 (19,01) mg/ml y 236,82 (29,41) mg/ml para las formulaciones intravenosa (i.v.) y subcutánea (s.c.), respectivamente, con la proporción consecuente de la media geométrica (Cmáx, s.c./Cmáx, i.v.) de 0,941 (IC 90%: 0,872, 1,015). Distribución/Eliminación: Los valores estimados de la media geométrica de Cvalley ABCtde los estudios BP22333 y BO22334 se resumen en la Tabla 6.

En un análisis farmacocinético poblacional en 403 pacientes con linfoma folicular que recibieron MabThera subcutáneo y/o intravenoso, infusiones únicas o múltiples de MabThera como agente único o en combinación con quimioterapia, las estimaciones de la población para el clearance no específico (CL1), el clearance específico inicial (CL2), posiblemente inducido por los linfocitos B o la carga tumoral, y el volumen de distribución del compartimiento central (V1) fueron 0,194 l/día, 0,535 l/día y 4,37 l/día, respectivamente. La mediana calculada de vida media de eliminación terminal de MabThera formulación subcutánea fue de 29,7 días (rango, 9,9 a 91,2 días). El conjunto de datos de análisis contenía 6.003 muestras cuantificables de 403 pacientes que recibieron rituximab subcutáneo y/o intravenoso en los estudios BP22333 (3.736 muestras de 277 pacientes) y BO22334 (2.267 muestras de 126 pacientes). Veintinueve muestras (0,48%) observadas después de la dosis, todas del ensayo BP22333, estaban por debajo del límite de cuantificación. No hubo valores faltantes de covariables, excepto el recuento de células B basal. La carga tumoral basal sólo estaba disponible en el estudio BO22334. Poblaciones especiales: En el estudio BO22334 se observó un efecto entre la proporción del tamaño corporal y la exposición reportada en el ciclo 7, entre 1.400 mg de rituximab formulación subcutánea administrado cada 3 semanas y 375 mg/m2de rituximab formulación intravenoso administrado cada 3 semanas con proporciones de Cvallede 2,29, 1,31 y 1,41 en los pacientes con área de la superficie corporal (ASC) baja, media y alta, respectivamente (ASC baja ≤ 1,70 m2; 1,70 m2< ASC media < 1,90 m2; ASC alta ≥ 1,90 m2). Las proporciones correspondientes de ABCtfueron 1,66, 1,17 y 1,32. No se registró evidencia de dependencia clínicamente relevante de la farmacocinética de rituximab sobre la edad y el sexo. Se detectaron anticuerpos anti-rituximab en sólo 13 pacientes y no resultaron en un incremento clínicamente significativo en el clearance en estado estacionario. Datos preclínicos sobre seguridad: Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico. Se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomolgos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg (tratamiento desde el día 20 hasta el día 50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidas a rituximab. No obstante, se observó, en forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento y se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación. No se han llevado a cabo pruebas estándares para investigar la mutagenicidad, ya que éstas no son relevantes en el caso concreto de esta molécula. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de rituximab. No se han efectuado estudios específicos para determinar los efectos de rituximab o rHuPH20 sobre la fertilidad. En general, no se observaron efectos nocivos en los órganos reproductores de machos o hembras en los estudios de toxicidad en monos cinomolgos. Adicionalmente, no se demostraron efectos de rHuPH20 sobre la calidad del semen. En estudios de desarrollo embriofetal en ratones, rHuPH20 produce reducción del peso fetal y pérdida de implantaciones a exposiciones sistémicas suficientemente superiores a la exposición terapéutica humana. No existe evidencia de dismorfogénesis (es decir, teratogénesis) derivada de la exposición sistémica a rHuPH20.

Indicaciones.

MabThera formulación subcutánea está indicado en pacientes adultos con Linfoma No-Hodgkin (LNH): MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con Linfoma folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente. MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que hayan respondido a la terapia de inducción. MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Dosificación.

El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. La formulación subcutánea de MabThera debe ser administrada bajo la estrecha supervisión de un médico experto y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Antes de cada administración de MabThera, siempre se debe suministrar premedicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina. Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que los incluya para el tratamiento del Linfoma No-Hodgkin. Posología: La dosis recomendada de MabThera formulación subcutánea utilizada en pacientes adultos es una inyección subcutánea con una dosis fija de 1.400 mg, independientemente del área de superficie corporal del paciente. Antes de comenzar con las inyecciones subcutáneas de MabThera, todos los pacientes deben recibir siempre previamente, una dosis completa de MabThera por infusión intravenosa, utilizando MabThera formulación intravenosa (véase Precauciones). Si los pacientes no pudieron recibir una dosis completa de la infusión intravenosa de MabThera antes del cambio, deben continuar recibiendo los ciclos posteriores con MabThera formulación intravenosa hasta que se administre correctamente una dosis intravenosa completa. Por lo tanto, el cambio a MabThera formulación subcutánea sólo puede ocurrir en el segundo ciclo o en los ciclos posteriores de tratamiento. Es importante verificar las etiquetas del medicamento a fin de garantizar que se está administrando al paciente la formulación apropiada (intravenosa o subcutánea), según la indicación clínica. La formulación subcutánea de MabThera no debe administrarse por vía intravenosa, únicamente por inyección subcutánea.Linfoma folicular No-Hodgkin: Terapia combinada: La dosis recomendada de MabThera en combinación con la quimioterapia para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario sin tratamiento previo es: primer ciclo con MabThera formulación intravenosa 375 mg/m2por área de superficie corporal, seguido por ciclos posteriores con MabThera formulación subcutánea inyectados con una dosis fija de 1.400 mg por ciclo, por un total de 8 ciclos. MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si corresponde. Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado: La posología recomendada de MabThera formulación subcutánea, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido a la terapia de inducción es de 1.400 mg una vez cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Linfoma folicular en recaída o refractario: La posología recomendada de MabThera formulación subcutánea, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es de 1.400 mg una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es:primer ciclo, MabThera formulación intravenosa de 375 mg/m2de superficie corporal, seguido por ciclos posteriores con MabThera formulación subcutánea inyectado con una dosis fija de 1.400 mg por ciclo. En total:durante 8 ciclos. MabThera se administra en el primer día de cada ciclo de quimioterapia, después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes. Ajustes de la dosis durante el tratamiento: No se recomienda disminuir la dosis de MabThera. Cuando se administra MabThera en combinación con quimioterapia, se deben utilizar las reducciones estándares de la dosis para medicamentos quimioterapéuticos (véase Reacciones adversas). Poblaciones especiales: Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de MabThera en niños menores de 18 años. No existen datos disponibles. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada ( >65 años de edad). Forma de administración: Inyecciones subcutáneas:MabThera formulación subcutánea debe ser administrado únicamente como inyección subcutánea, durante aproximadamente 5 minutos. La aguja hipodérmica para inyección debe introducirse en la jeringa inmediatamente antes de la administración para evitar el riesgo de coagulación de la aguja. MabThera formulación subcutánea debe ser inyectado subcutáneamente en la pared abdominal y nunca se deben utilizar áreas en las que la piel presente irritación, hematomas, sensibilidad, durezas o en zonas con lunares o cicatrices. No se dispone de datos si la inyección se lleva a cabo en otras partes del cuerpo; por lo tanto, la aplicación debe limitarse a la pared abdominal. Durante el curso de tratamiento con MabThera formulación subcutánea, se recomienda utilizar sitios diferentes para administrar otros medicamentos por vía subcutánea. En caso de interrumpir una inyección, se puede reutilizar el mismo sitio u otro distinto, según corresponda. Administración de la infusión intravenosa:Consulte el Prospecto Información para Profesionales y el Prospecto Información para el Paciente del producto para esta formulación (MabThera 100 mg y 500 mg, concentrado de solución para infusión) para conocer en detalle las instrucciones y métodos para administrar esta forma de presentación.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a cualquiera de sus excipientes, a las proteínas murinas o a la hialuronidasa. Infecciones graves y activas (véase Precauciones). Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Reacciones adversas.

La información proporcionada a continuación se refiere al uso de MabThera en oncología. Para información relacionada con las indicaciones autoinmunes, consultar el Prospecto Información para Profesionales y el Prospecto Información para el Paciente de MaThera formulación intravenosa. Resumen del perfil de seguridad: Durante el programa de desarrollo, el perfil de seguridad de MabThera formulación subcutánea fue similar al de la formulación intravenosa, excepto por las reacciones localizadas en el lugar de la inyección. Dichas reacciones fueron muy frecuentes en pacientes que recibieron MabThera formulación subcutánea en los estudios SparkThera (BP22333) y SABRINA (BO22334), reportadas en hasta el 50% de los pacientes en algún momento durante el tratamiento. Los síntomas incluían dolor, inflamación, endurecimiento, hemorragias, eritema, prurito y erupción cutánea. Todas las reacciones observadas luego de la administración subcutánea fueron leves o moderadas, con excepción de un paciente que experimentó un episodio de erupción cutánea Grado 3 en el lugar de la inyección y otro que informó xerostomía (sequedad bucal) Grado 3. Reacciones adversas reportadas con el uso de MabThera formulación subcutánea: El riesgo de reacciones agudas asociado con la formulación subcutánea de MabThera fue evaluado en dos estudios abiertos que incluyeron a pacientes con linfoma folicular durante la inducción y el mantenimiento (SABRINA BO22334) y durante el mantenimiento únicamente (SparkThera BP22333). En el estudio BO22334, se notificaron casos de reacciones graves relacionadas con la administración (Grado ≥ 3) en dos pacientes luego de la administración de MabThera formulación subcutánea (un paciente reportó erupción cutánea Grado 3 en el lugar de la inyección y otro xerostomía Grado 3), ambos luego del ciclo 2 de la inducción, es decir, la primera dosis de MabThera formulación subcutánea administrada a cada paciente. En el Estudio BP22333, no se informaron reacciones graves relacionadas con la administración. Reacciones adversas reportadas con el uso de MabThera formulación intravenosa: Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: El perfil de seguridad global de MabThera en Linfoma No-Hodgkin (LNH) y en Leucemia Linfática Crónica (LLC) se basa en los datos de pacientes de los ensayos clínicos y del seguimiento poscomercialización. Estos fueron tratados ya sea con MabThera como monoterapia (como tratamiento de inducción o de mantenimiento después de la inducción) o en combinación con quimioterapia. En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las relacionadas con la infusión y en la mayoría ocurrieron durante la primera infusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor que el 1% después de ocho dosis de MabThera. Los eventos infecciosos (predominantemente bacterianos y virales) se presentaron en aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes con LNH y en el 30 - 50% de aquéllos con LLC durante los estudios clínicos. Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) (véase Precauciones). Infecciones (véase Precauciones). Trastornos cardiovasculares (véase Precauciones). Otras reacciones adversas graves al medicamento incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (véase Precauciones). En la Tabla 7 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento informadas con MabThera tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede ser estimada con los datos disponibles). Las reacciones adversas al medicamento identificadas sólo durante el seguimiento poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocida". Lista tabulada de reacciones adversas:

Los siguientes términos han sido comunicados como eventos adversos durante los ensayos clínicos; sin embargo, fueron reportados con una incidencia menor o similaren el grupo de MabThera comparado con el grupo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial y fiebre. Los signos y síntomas que sugieren una reacción relacionada con la infusión fueron reportados en más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos que involucraron MabThera formulación intravenosa, y fueron predominantemente observados durante la primera infusión, generalmente en las primeras dos horas. Estos síntomas consistieron principalmente en fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (tales como broncospasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta el 12% de los casos. Reacciones adicionales informadas en algunos casos fueron: infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se comunicaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones intravenosas siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con MabThera. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Infecciones e Infestaciones: MabThera indujo la depleción de células B en aproximadamente el 70 - 80% de los pacientes, pero solamente en una minoría de ellos se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas. En los ensayos aleatorizados en el grupo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de Candida, así como de herpes zóster. Se informaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera como monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración con el grupo de observación, se registraron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo algunas de Grados 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en las infecciones que se manifestaron durante los dos años del período de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con MabThera, se han comunicado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría había recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C. Se han informado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP después de progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con esta enfermedad preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: En los ensayos clínicos con MabThera como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (Grados 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años se informó una mayor incidencia de casos de leucopenia (Grados 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (Grados 3/4, 10% vs 4%) comparado con el grupo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (Grados 3/4, < 1%) y no hubo diferencias entre los grupos del tratamiento. Durante los ciclos de tratamiento en los ensayos con MabThera en combinación con quimioterapia, leucopenia (Grados 3/4, R-CHOP 88% vs CHOP 79%) y neutropenia (R-CVP 24% vs CVP 14%; R-CHOP 97% vs CHOP 88%), generalmente se notificaron con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola. Sin embargo, este aumento de los valores de neutropenia en pacientes tratados con MabThera y quimioterapia no se asoció con un mayor porcentaje de infecciones e infestaciones en comparación con aquellos tratados sólo con quimioterapia. No se observaron diferencias para la incidencia de anemia. Se informaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos después de más de 4 semanas posteriores a la última infusión con MabThera. Trastornos cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con MabThera como monoterapia, se informaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las más frecuentes. Se notificaron casos de arritmia de Grados 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de Grados 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados con MabThera y el grupo de observación. Los eventos cardíacos fueron reportados como reacciones adversas graves (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con MabThera en comparación con < 1% de los del grupo de observación. En los ensayos que evalúan MabThera en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de Grados 3/4, predominantemente arritmias supraventriculares, tales como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de R-CHOP (14 pacientes, 6,9%) comparado con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1,5%). Todas estas arritmias ocurrieron en el contexto de la infusión de MabThera o se asociaron con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de R-CHOP y CHOP en la incidencia de otras reacciones cardíacas de Grados 3 y 4, incluidas insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Se han comunicado casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal. Trastornos neurológicos: Durante el período de tratamiento (fase del tratamiento de inducción que consta de R-CHOP como mínino durante más de ocho ciclos), cuatro pacientes (2%) tratados con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo. No hubo diferencias en la incidencia de otros eventos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento. Se han informado casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En estos casos se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia. Trastornos gastrointestinales: En pacientes con Linfoma No-Hodgkin tratados con MabThera, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría se administró Mabthera en combinación con quimioterapia. Exploraciones complementarias: Niveles de IgG:En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con MabThera en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) ( < 7g/l) después del tratamiento de inducción, en ambos grupos, tanto en el de observación como en el de MabThera. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima de LIN, pero se mantuvo constante en el grupo de MabThera. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo de LIN fue aproximadamente del 60% en el grupo de MabThera durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Se han notificado muy raramente casos de Necrólisis Epidérmica Tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, alguno con desenlace mortal. Subpoblaciones de pacientes - MabThera como monoterapia: Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de reacciones adversas al medicamento de todos los Grados y las de Grados 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con los más jóvenes ( < 65 años). Enfermedad voluminosa o bulky: Existe una mayor incidencia en las reacciones adversas al medicamento de Grados 3/4 en pacientes con enfermedad voluminosa o bulkyque en aquellos sin ella (25,6% comparado con 15,4%). La incidencia de reacciones adversas al medicamento de cualquier Grado fue similar en estos dos grupos. Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento en el retratamiento con ciclos posteriores de MabThera fue similar al porcentaje de los que informaron reacciones adversas al medicamento de cualquier Grado y de Grados 3/4 para el tratamiento inicial. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de MabThera al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. La información proporcionada en Precauciones corresponde para el uso de MabThera formulación subcutánea en la indicación aprobada "Tratamiento de Linfoma No-Hodgkin". Para datos relacionados con otras indicaciones, referirse al Prospecto Información para Profesionales y al Prospecto Información para el Paciente de MabThera formulación intravenosa. El uso de MabThera formulación subcutánea como monoterapia en pacientes con Linfoma folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o subsecuente recaída después de quimioterapia no puede ser recomendado, debido a que la seguridad de la administración subcutánea semanal no ha sido establecida. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva: El uso de MabThera puede asociarse con un mayor riesgo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP). Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de MabThera hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas constituyen señales de alteración neurológica, y si es así, si son indicativos de LMP. Se debe considerar si está clínicamente indicada la consulta con un neurólogo. Si existe alguna duda, además de la evaluación, deberá considerarse un estudio de imagen de resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y la repetición de las evaluaciones neurológicas. El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, manifestaciones cognitivas, neurológicas o psiquiátricas). Se le debe aconsejar que informe a su pareja o a la persona que lo cuide, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con MabThera permanentemente. En pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado la estabilización o mejora del desenlace clínico después de la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la suspensión del tratamiento con MabThera pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico. Reacciones relacionadas con la administración: MabThera está asociado con reacciones relacionadas con la infusión/administración, que pueden vincularse con la liberación de citoquinas y/u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede no diferenciarse clínicamente de las reacciones agudas de hipersensibilidad. Este conjunto de reacciones que incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibilidad se describen a continuación. Estas no están específicamente relacionadas con la vía de administración de MabThera y pueden ser observadas con ambas formulaciones. Han sido reportadas reacciones severas relacionadas con la infusión con desenlace fatal durante la etapa de poscomercialización de MabThera formulación intravenosa, con un inicio que oscila dentro de 30 minutos a 2 horas después de comenzar la primera infusión de MabThera formulación intravenosa. Estas se caracterizan por eventos pulmonares y en algunos casos incluyen lisis tumoral rápida y las características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria, angioedema y otros síntomas (véase Reacciones adversas). El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncospasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar relacionado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y también con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada por eventos tales como, infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquéllos que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave se debe interrumpir la infusión inmediatamente (véase Dosificación) y deben recibir medicación sintomática de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez solucionados completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. Los pacientes con gran masa tumoral (≥ 25 x 109/l) o con un elevado número de células tumorales circulantes, que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y en ellos se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún >25 x 109/l. Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, los episodios verdaderos de hipersensibilidad se presentan generalmente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatirlos, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de MabThera. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del síndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han informado menos frecuentemente que las vinculadas a la liberación de citoquinas. Además de las reacciones mencionadas, se informaron algunos casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de MabThera, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la misma. En el 77% de los pacientes tratados con MabThera formulación intravenosa se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncospasmo en el 10% de los pacientes) (véase Reacciones adversas). Generalmente, estos síntomas son reversibles después de la interrupción de la infusión de MabThera y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves, véase "Síndrome de liberación de citoquinas". En los estudios clínicos se han informado reacciones relacionadas con la administración en hasta el 50% de los pacientes tratados con MabThera formulación subcutánea. Las reacciones ocurrieron dentro de las 24 horas de la inyección subcutánea y consistieron primordialmente en eritema, prurito, erupciones cutáneas y reacciones en el lugar de la inyección, tales como, dolor, inflamación y enrojecimiento, y fueron generalmente de grado leve o moderado (Grados 1 o 2) y de carácter transitorio. En pacientes que recibieron MabThera subcutáneo en los estudios clínicos, las reacciones cutáneas locales fueron muy frecuentes; se reportaron en hasta el 50% de los pacientes en algún momento durante el tratamiento. Los síntomas incluyeron dolor, inflamación, induración, hemorragia, eritema, prurito y erupciones cutáneas (véase Reacciones adversas). Algunas reacciones cutáneas locales se produjeron más de 24 horas después de la administración subcutánea de MabThera. La mayoría de las observadas después de la aplicación subcutánea fueron leves o moderadas y se resolvieron sin necesidad de tratamiento específico. Antes de comenzar con las inyecciones subcutáneas de MabThera, todos los pacientes deben recibir siempre previamente, una dosis completa de MabThera por infusión intravenosa, utilizando MabThera formulación intravenosa. El mayor riesgo de experimentar una reacción relacionada con la administración es generalmente observado en el ciclo 1. El inicio del tratamiento con MabThera formulación intravenosa permite demorar o detener de la infusión intravenosa y un mejor manejo de las reacciones relacionadas con la administración. Si los pacientes no pudieron recibir una dosis completa de MabThera infusión intravenosa previa al cambio, deben continuar los ciclos posteriores con MabThera formulación intravenosa hasta que una dosis intravenosa completa sea administrada exitosamente. Por lo tanto, el cambio a MabThera formulación subcutánea sólo puede ocurrir en el ciclo 2 o en los siguientes. Como con la formulación intravenosa, MabThera formulación subcutánea debe ser administrada en un contexto en el que los equipos completos de reanimación estén inmediatamente disponibles y bajo la supervisión estricta de un profesional de la salud con experiencia. La premedicación, que incluye un analgésico/antipirético y un antihistamínico, siempre debe ser administrada antes de cada dosis de MabThera formulación subcutánea. También debe ser considerada la premedicación con glucocorticoides. Los pacientes deben ser observados durante por lo menos 15 minutos después de la administración subcutánea de MabThera. Un período más prolongado puede ser apropiado en aquéllos con un riesgo mayor de reacciones de hipersensibilidad. Se debe advertir a los pacientes que se comuniquen inmediatamente con su médico si se presentan síntomas que sugieren reacciones de hipersensibilidad severas o síndrome de liberación de citoquinas en cualquier momento después de la administración del medicamento. Trastornos cardíacos: Se han informado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas, tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con MabThera. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente a quienes tengan antecedentes de enfermedad cardíaca y/o cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia. Toxicidad hematológica: Aunque MabThera en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de tratar a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o plaquetas < 75 x 109/l, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. La formulación intravenosa de MabThera se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad. Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con MabThera. Infecciones: Durante el tratamiento con MabThera pueden producirse infecciones graves e incluso mortales (véase Reacciones adversas). MabThera no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas, véase Contraindicaciones). El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de MabThera en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones (véase Reacciones adversas). Se han informado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con la formulación intravenosa de MabThera, que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a quimioterapia citotóxica. En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con MabThera. Al menos debe incluir HBsAg y HBcAc. Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con las normativas locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con MabThera. En aquéllos con serología positiva de hepatitis B (bien HBsAg o HBcAc), se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso poscomercialización de MabThera formulación intravenosa en LNH (véase Reacciones adversas). La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Inmunizaciones: En pacientes con LNH no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con MabThera; por tanto, no se recomiendan estas vacunas. Los pacientes tratados con MabThera pueden recibir vacunas inactivadas; sin embargo, con éstas los porcentajes de respuesta pueden ser menores. En un estudio no aleatorizado de pacientes con LNH de bajo Grado con recidivas, que recibieron la formulación intravenosa de MabThera en monoterapia cuando se comparó con el grupo control no tratado sano, el porcentaje de respuesta a la vacunación fue menor con el antígeno de recuerdo del tétanos (16% comparado con 81%), y con neoantígeno Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH) (4% comparado con 69% cuando se determinó un incremento >de 2 en el título de anticuerpo). Esto implicó que los títulos de anticuerpos medidos antes del tratamiento frente antígenos como Streptococcus pneumoniae, gripe A, paperas, rubéola, y varicela, se mantuvieron hasta al menos 6 meses después del tratamiento con MabThera. Reacciones cutáneas: Se han reportado casos de reacciones cutáneas graves, tales como necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) y Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal (véase Reacción adversas). En caso de un evento de este tipo, con presunta relación con MabThera, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de MabThera sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha sugieren que MabThera podría tener un efecto nulo o insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Fertilidad, embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres: