COTELLIC

Cobimetinib.

Cotellic es un fármaco de molécula pequeña que produce una inhibición dirigida potente y muy selectiva de las tirosina-treonina-quinasas MEK1 y MEK2.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene 22,20 mg de hemifumarato de cobimetinib (20 mg de cobimetinib base libre), en un excipiente compuesto por: Masa del núcleo del comprimido:Celulosa microcristalina 54,72 mg, lactosa monohidratada 36,48 mg, croscarmelosa sódica 4,80 mg y estearato de magnesio 1,80 mg. Cuerpo de la cubierta del comprimido:Poli (alcohol vinílico) 1,92 mg, dióxido de titanio 1,20 mg, Macrogol/PEG 3350: 0,97 mg, talco 0,71 mg y agua purificada (no corresponde, ya que este disolvente se elimina durante el procesamiento).

Farmacología.

Código ATC:L01XE38. Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Cobimetinib es un inhibidor reversible, selectivo, alostérico y oral que bloquea la ruta de las proteinquinasas activadas por mitógenos (MAPK) dirigiéndose a la quinasa activada por mitógenos reguladora de la señal extracelular (MEK)1 y MEK2, lo que provoca una inhibición de la fosforilación de la quinasa reguladora de la señal extracelular (ERK)1 y ERK2. Por lo tanto, cobimetinib bloquea la proliferación de células inducida por la ruta de la MAPK mediante la inhibición de la señalización a nivel de MEK1/2. En los modelos preclínicos, la combinación de cobimetinib y vemurafenib mostró que la acción simultánea sobre las proteínas BRAF V600 mutadas y las proteínas MEK en las células del melanoma, la combinación de los dos productos que inhiben la reactivación de la ruta MAPK a través de MEK1/2, provoca una mayor inhibición de la señalización intracelular y una disminución de la proliferación de las células tumorales. Eficacia clínica y seguridad:No se dispone de datos sobre la seguridad o eficacia de Cotellic en combinación con vemurafenib en pacientes con metástasis de sistema nervioso central o en aquéllos con melanoma maligno no-cutáneo. Estudio GO28141 (coBRIM):Es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, Fase III, que evaluó la seguridad y eficacia de Cotellic en combinación con vemurafenib, en comparación con vemurafenib más placebo, en pacientes con mutación BRAF V600 positiva que no habían sido previamente tratados y que padecían melanoma no resecable localmente avanzado (estadio IIIc) o melanoma metastásico (estadio IV). En el estudio GO28141 solamente se incluyeron pacientes con un estado de desarrollo ECOG de 0 y 1. Se excluyeron del mismo los que se hallaban en un estado de desarrollo ECOG de 2 o superior. Después de la confirmación de la mutación BRAF V600, mediante el Test de Cobas®4800 para la mutación BRAF V600, se aleatorizaron a 495 pacientes no tratados previamente con melanoma no resecable localmente avanzado o melanoma metastásico para recibir: Placebo una vez por día, los días 1-21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días y 960 mg de vemurafenib dos veces por día, los días 1-28, o bien Cotellic 60 mg una vez por día, los días 1-21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días y 960 mg de vemurafenib dos veces por día, los días 1-28. La variable principal evaluada por el Investigador fue la sobrevida libre de progresión (SLP). Las variables secundarias de eficacia incluyeron la sobrevida global (SG), la tasa de respuesta objetiva (TRO), la duración de la respuesta (DdR) evaluadas por el Investigador y la SLP por un Comité de Revisión Independiente (CRI). Las principales características basales incluyeron: el 58% de los pacientes eran varones, la edad mediana de 55 años (rango de 23 a 88 años), el 60% tenía melanoma metastásico en estadio M1c y la proporción de pacientes con LDH elevado del 46,3% en el grupo tratado con cobimetinib más vemurafenib y del 43,0% en el que recibió placebo más vemurafenib. En el estudio GO28141 había 89 pacientes (18,1%) de 65-74 años, 38 (7,7%) de 75-84 años y 5 (1,0%) de 85 años o mayores. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1.Los análisis iniciales para el estudio GO28141 se realizaron con una fecha de corte de datos del 9 de mayo de 2014. Se observó una mejoría significativa en la variable principal, SLP valorada por el Investigador, en los pacientes asignados al grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el grupo de placebo más vemurafenib (HR 0,51 [0,39; 0,68]; valor p < 0,0001). La mediana estimada para la SLP valorada por el Investigador fue de 9,9 meses para el grupo de Cotellic más vemurafenib versus 6,2 meses para el de placebo más vemurafenib. La mediana estimada para la SLP por el CRI fue 11,3 meses para el grupo de Cotellic más vemurafenib versus 6,0 meses para el de placebo más vemurafenib (HR 0,60 [0,45; 0,79]; valor p = 0,0003). La tasa de respuesta objetiva (TRO) para el grupo de Cotellic más vemurafenib fue de 67,6% versus 44,8% para el de placebo más vemurafenib. La diferencia en TRO fue de 22,9% (valor p < 0,0001).El estado de salud global/la calidad de vida relacionada con la salud notificada por el paciente se midió mediante el Cuestionario de Calidad de Vida EORTC - Core 30 (QLQ-C30). Todos los ámbitos funcionales y la mayor parte de los síntomas (pérdida de apetito, estreñimiento, insomnio, náuseas y vómitos, disnea, dolor, fatiga) fueron similares entre los dos grupos de tratamiento y no mostraron ningún cambio clínicamente significativo (aumento o reducción ≥ 10 puntos con respecto al inicio). Estudio NO25395 (BRIM7):La eficacia de Cotellic se comprobó en el estudio Fase Ib, que se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de Cotellic cuando se combina con vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva (confirmada mediante el Test de Cobas®4800 para la mutación BRAF V600). En este estudio se trataron 129 pacientes con Cotellic y vemurafenib: 63 no habían recibido anteriormente ningún tratamiento inhibidor del BRAF (BRAFi) y 66 habían presentado progresión con la terapia previa de vemurafenib. De los 63 pacientes sin tratamiento previo con BRAFi, 20 habían recibido una terapia sistémica anterior para melanoma avanzado, siendo la mayoría (el 80%) inmunoterapia. Los resultados obtenidos en la población sin tratamiento previo con BRAFi del estudio NO25395 concordaron en general con los del estudio GO28141. Estos pacientes (n = 63) alcanzaron una tasa de respuesta objetiva del 87%, incluidas las respuestas completas que se observaron en el 10% de los mismos. La mediana de duración de la respuesta fue de 12,5 meses. La mediana de sobrevida libre de progresión para los pacientes sin tratamiento previo con BRAFi fue de 13,7 meses, con una mediana de tiempo de seguimiento de 12,7 meses. Entre los pacientes que habían progresado con vemurafenib (n = 66), la tasa de respuesta objetiva fue del 15%, la mediana de duración de la respuesta de 6,7 meses y la mediana de la sobrevida libre de progresión de 2,8 meses. En los pacientes sin tratamiento previo con inhibidor BRAF, la sobrevida global en el primer año fue del 83% (IC del 95%: 73, 93). En los que habían progresado con la terapia del inhibidor BRAF, la sobrevida global en el primer año fue del 32% (IC del 95%: 19, 45). Población pediátrica:La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Cotellic en uno o más grupos de población pediátrica en tumores sólidos malignos (véase Dosificación para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: Absorción:Después de la administración oral de 60 mg de cobimetinib en pacientes con cáncer, éste mostró una velocidad de absorción moderada, con una mediana de Tmáxde 2,4 horas. La media de la Cmáxen estado estacionario y del ABC0-24fue de 273 ng/ml y 4.340 ng•h/ml, respectivamente. La mediana del cociente de acumulación en estado estacionario fue de aproximadamente 2,4 veces. Cobimetinib tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosis de ~3,5 mg a 100 mg. La biodisponibilidad absoluta de cobimetinib fue del 45,9% (IC del 90%: 39,7%, 53,1%) en voluntarios sanos. Se realizó un estudio en seres humanos de balance de masa en individuos sanos, el cual demostró que cobimetinib es ampliamente metabolizado y excretado por las heces. La fracción absorbida fue de ~88%, indicando absorción elevada y metabolismo de primer paso. La farmacocinética de cobimetinib no se modifica cuando este fármaco se administra en estado posprandial (luego de una comida rica en grasas) en comparación con la ingesta en ayunas en voluntarios sanos. Dado que los alimentos no alteran la farmacocinética de cobimetinib, Cotellic puede administrarse con o sin ellos. Distribución:Cobimetinib se une en un 94,8% a las proteínas plasmáticas humanas in vitro.No se observó ninguna unión preferente a los hematíes en seres humanos (cociente sangre/plasma 0,93). El volumen de distribución fue de 1.050 litros en individuos sanos a los que se administró una dosis intravenosa de 2 mg. En pacientes con cáncer el volumen de distribución aparente fue de 806 litros, según lo indicado por el análisis de farmacocinética poblacional. Cobimetinib es un sustrato de P-gp in vitro.Se desconoce el transporte a través de la barrera hemato- encefálica. Biotransformación:La oxidación mediante CYP3A y la glucuronidación mediante UGT2B7 parecen ser las rutas metabólicas principales de cobimetinib. Cobimetinib es la fracción predominante en el plasma. No se observaron metabolitos oxidativos superiores al 10% de la radiactividad circulante total, ni metabolitos humanos específicos en el plasma. El fármaco inalterado en las heces y en la orina representó el 6,6% y el 1,6% de la dosis administrada, respectivamente, indicando que cobimetinib es principalmente metabolizado y tiene una eliminación renal mínima. In vitro los datos muestran que cobimetinib no es un inhibidor de OAT1, OAT3 u OCT2. Eliminación:Cobimetinib y sus metabolitos se caracterizaron en un estudio de balance de masa en sujetos sanos. Como promedio, se recuperó el 94% de la dosis en un plazo de 17 días. Cobimetinib en gran parte se metabolizó y se eliminó en forma de heces. Después de la administración intravenosa de una dosis de 2 mg de cobimetinib, el clearance plasmático promedio fue de 10,7 litros/hora. La mediana del clearance aparente luego de la administración oral de 60 mg en pacientes con cáncer fue de 13,8 litros/hora. El promedio de la vida media de eliminación después de la administración oral de cobimetinib fue de 43,6 horas (rango: 23,1 a 69,6 horas). En consecuencia, cobimetinib puede tardar hasta 2 semanas después de interrumpir el tratamiento en eliminarse completamente de la circulación sistémica. Farmacocinética en poblaciones especiales:Según lo indicado por un análisis de farmacocinética poblacional, el sexo, la raza, el origen étnico, el estado funcional ECOG basal y la insuficiencia renal leve y moderada no alteraron la farmacocinética de cobimetinib. Se identificaron la edad y el peso corporal basal como covariables estadísticamente significativas con respecto al clearance y el volumen de distribución de cobimetinib, respectivamente. Sin embargo, el análisis de sensibilidad sugiere que ninguna de estas dos covariables tuvo un impacto clínicamente significativo en la exposición en el estado estacionario. Sexo: El sexo carece de efectos sobre la exposición a cobimetinib, según lo indicado por un análisis de farmacocinética poblacional realizado en 210 mujeres y 277 hombres. Pacientes de edad avanzada:La edad no afecta la exposición a cobimetinib, de acuerdo con un análisis de farmacocinética poblacional llevado a cabo en 133 pacientes con 65 años de edad o mayores. Pacientes con insuficiencia renal:Basado en los datos preclínicos y el estudio de balance de masa en seres humanos, cobimetinib es principalmente metabolizado, con excreción renal mínima. No se ha conducido ningún estudio formal de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal. Un análisis de farmacocinética poblacional que utilizó datos de 151 pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina [ClCr], 60 a menos de 90 ml/min), 48 con insuficiencia renal moderada (ClCr, 30 a menos de 60 ml/min) y 286 con función renal normal (ClCr, igual o superior a 90 ml/min), demostró que el ClCr no tuvo influencia significativa en la exposición a cobimetinib. La insuficiencia renal de leve a moderada no influye en la exposición a cobimetinib según lo indicado por el análisis farmacocinético poblacional. Dado que los datos existentes son limitados, no es posible determinar la necesidad de ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con insuficiencia hepática:No se han llevado a cabo estudios de farmacocinética de Cotellic en pacientes con insuficiencia hepática. Población pediátrica:No se ha realizado ningún estudio para investigar la farmacocinética de cobimetinib en esta población. Datos preclínicos sobre seguridad:No se han realizado estudios de carcinogenicidad con cobimetinib. Los ensayos de genotoxicidad estándares realizados con cobimetinib dieron resultado negativo. No se ha efectuado ningún estudio de fertilidad específico en animales con cobimetinib. En los ensayos de toxicología en dosis repetidas, se observaron cambios degenerativos en los tejidos reproductores, incluyendo aumento de la apoptosis/necrosis de los cuerpos lúteos y las vesículas seminales, células epiteliales epididimarias y vaginales en ratas, y células epiteliales epididimarias en perros. Se desconoce su importancia clínica. Cuando se administró a ratas preñadas, cobimetinib causó mortalidad embrionaria y malformaciones fetales de los grandes vasos y del cráneo en exposiciones sistémicas similares a la exposición en seres humanos con la dosis recomendada. No se ha evaluado la seguridad cardiovascular de cobimetinib en combinación con vemurafenib in vivo. In vitro, cobemetinib produjo una inhibición moderada del canal del ión hERG (IC50= 0,5 mM [266 ng/ml]), lo cual es aproximadamente 18 veces superior a las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) alcanzadas con la dosis de 60 mg (Cmáxdel fármaco no ligado = 14 ng/ml [0,03 mM]). Los estudios de toxicidad en ratas y perros identificaron, en general, cambios degenerativos reversibles en la médula ósea, el tracto gastrointestinal, la piel, el timo, la glándula suprarrenal, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, los riñones, el corazón, los ovarios y la vagina, en exposiciones plasmáticas inferiores a los niveles clínicos eficaces. Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen ulceraciones cutáneas, exudados superficiales y acantosis en ratas e inflamación activa crónica y degeneración del esófago asociada con grados variables de gastroenteropatía en perros. En un estudio de toxicidad de dosis repetidas en ratas jóvenes, las exposiciones sistémicas a cobimetinib fueron de 2 a 11 veces superiores a los 10 días después de nacer que a los 38 días, cuando las exposiciones fueron similares a las de las ratas adultas. En las ratas jóvenes, la administración de cobimetinib dio lugar a cambios similares a los vistos en los estudios de toxicidad pivotales en ratas adultas, incluyendo modificaciones degenerativas reversibles en el timo y el hígado, disminución del peso de la tiroides/paratiroides y del bazo, aumento del fósforo, la bilirrubina y la masa sanguínea de glóbulos rojos, y descenso de los triglicéridos. En animales jóvenes se produjo una mortalidad a una dosis (3 mg/kg) que no generó ningún deceso en animales adultos.

Indicaciones.

Cotellic está indicado en combinación con vemurafenib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con una mutación BRAF V600 (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

General: El tratamiento con Cotellic en combinación con vemurafenib debe ser iniciado y supervisado exclusivamente por un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Antes de comenzar este tratamiento, los pacientes deben tener un diagnóstico de mutación BRAF V600 positiva en el tumor, confirmado con una prueba validada (véanse Precauciones Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).Posología: La dosis recomendada de Cotellic es de 60 mg (3 comprimidos de 20 mg) una vez por día. Cotellic se toma en ciclos de 28 días. Cada dosis consiste en tres comprimidos de 20 mg (60 mg) y se deben tomar una vez por día durante 21 días consecutivos (días 1 a 21: período de tratamiento); seguidos de un descanso de 7 días (días 22 a 28: pausa del tratamiento). Cada ciclo siguiente del tratamiento con Cotellic se debería iniciar después de que haya terminado el descanso de 7 días sin tratamiento. Para información sobre la posología de vemurafenib, consulte el Prospecto Información para Profesionales. Duración del tratamiento: El tratamiento con Cotellic deberá continuarse hasta que deje de aportar un efecto beneficioso al paciente o se produzca una toxicidad inaceptable (véase la Tabla 2).Dosis omitidas o retrasadas: Si se omite la toma de una dosis, puede tomarse más tarde hasta un máximo de 12 horas previas a la siguiente dosis, para mantener la pauta de administración una vez por día.Vómitos: En el caso de que se produzcan vómitos después de la administración de Cotellic, el paciente no deberá tomar una dosis adicional ese día, y continuará el tratamiento al día siguiente según lo prescripto.Modificaciones generales de la dosis: La decisión de reducir o no la dosis de uno o ambos tratamientos deberá basarse en la evaluación realizada por el prescriptor de la seguridad o la tolerabilidad individual del paciente. La modificación de la dosis de Cotellic es independiente de la modificación de la dosis de vemurafenib. Si se omiten dosis por motivos de toxicidad, estas dosis no deberán sustituirse. Una vez reducida la dosis, no deberá aumentarse con posterioridad. A continuación la Tabla 2 proporciona una recomendación general para la modificación de la dosis de Cotellic.Recomendaciones sobre la modificación de la dosis por disfunción ventricular izquierda: Deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con Cotellic en el caso de que los síntomas cardíacos se atribuyan a este medicamento y estos no mejoran después de la interrupción temporal del fármaco.El tratamiento con verafenib puede continuarse cuando se modifique el tratamiento con Cotellic, si está clínicamente indicado. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis de Cotellic cuando se utiliza con vemurafenib: Alteraciones analíticas hepáticas: En el caso de alteraciones analíticas hepáticas de Grados 1 y 2, se debe continuar el tratamiento con Cotellic y vemurafenib según la dosis prescripta.Grado 3:Se debe continuar el tratamiento con Cotellic según la dosis prescripta. Se puede reducir la dosis de vemurafenib cuando resulte clínicamente adecuado (consultar el Prospecto Información para Profesionales de vemurafenib). Grado 4:Se debe interrumpir el tratamiento con Cotellic y con vemurafenib. Si las alteraciones analíticas hepáticas mejoran hasta un Grado ≤ 1 dentro de las 4 semanas, se debe reiniciar el tratamiento con Cotellic con una dosis reducida de 20 mg y con vemurafenib a una dosis clínicamente adecuada, según su Prospecto Información para Profesionales. Se debe suspender el tratamiento con Cotellic y con vemurafenib si las alteraciones analíticas hepáticas no se resuelven hasta un Grado ≤ 1 dentro de las 4 semanas o si reaparecen las alteraciones analíticas hepáticas de Grado 4 después de la mejoría inicial.Elevaciones de creatinina fosfoquinasa (CPK): No se debe modificar ni suspender la dosis de Cotellic para controlar elevaciones de CPK asintomáticas.Fotosensibilidad: Se debe controlar la fotosensibilidad de Grado ≤ 2 (tolerable) con cuidados complementarios. Fotosensibilidad de Grado 2 (intolerable) o de Grado ≥ 3: Se interrumpirá el tratamiento con Cotellic y vemurafenib hasta que se resuelva a Grado ≤ 1. El tratamiento puede reiniciarse sin modificar la dosis de Cotellic y deberá reducirse la dosis de vemurafenib según resulte clínicamente adecuado (consultar el Prospecto Información para Profesionales de vemurafenib). Erupción: Se pueden producir casos de erupciones debidas tanto al tratamiento con Cotellic como a vemurafenib. Se puede interrumpir y/o reducir temporalmente la dosis de Cotellic y/o vemurafenib cuando esté clínicamente indicado. Además, en caso de: Una erupción de Grado ≤ 2 (tolerable), deberá tratarse con cuidados complementarios. Se puede continuar la administración de la dosis de Cotellic sin modificaciones. Una erupción acneiforme de Grado 2 (intolerable) o de Grado ≥ 3: Se deben seguir las recomendaciones generales de las modificaciones de dosis de Cotellic que figuran en la Tabla 2. Se puede continuar la administración de la dosis de vemurafenib cuando se modifique el tratamiento con Cotellic, si está clínicamente indicado. Erupción no acneiforme o maculopapular de Grado 2 (intolerable) o Grado ≥ 3: Se puede continuar sin modificaciones la administración de la dosis de Cotellic si está clínicamente indicado. La dosis de vemurafenib se puede interrumpir y/o reducir temporalmente, para mayor información consultar su Prospecto Información para Profesionales. Prolongación del intervalo QT: Si durante el tratamiento el intervalo QTc es superior a 500 ms, por favor consulte el Prospecto Información para Profesionales (Dosificación)para modificar la dosis de vemurafenib. No se requiere modificar la dosis de Cotellic cuando se toma en combinación con vemurafenib.Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: No es necesario ningún ajuste de la dosis de Cotellic en los pacientes con 65 años de edad o mayores.Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cotellic en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, según los resultados obtenidos en un análisis de farmacocinética poblacional (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Se dispone de pocos datos sobre Cotellic en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que no se puede descartar algún efecto. Cotellic se debe utilizar con precaución en pacientes con esta patología.Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Cotellic en pacientes con insuficiencia hepática (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Cotellic se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave.Pacientes no caucásicos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cotellic en pacientes no caucásicos. Formas de administración:Cotellic es para uso por vía oral. Los comprimidos se deben ingerir enteros con agua. Se pueden tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Cotellic está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cobimetinib o a cualquiera de sus excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: En el estudio GO28141 se evaluó en 247 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600 la seguridad de Cotellic en combinación con vemurafenib. La mediana de tiempo hasta la aparición del primer evento adverso de Grado ≥ 3 fue de 0,6 meses en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib frente a los 0,8 meses del grupo tratado con placebo más vemurafenib. En el estudio NO25395 también se evaluó la seguridad de Cotellic en combinación con vemurafenib en 129 pacientes con melanoma avanzado con mutación BRAF V600. El perfil de seguridad de este estudio concordó con el observado en el estudio GO28141. En el estudio GO28141, las reacciones adversas más comunes (20%) que se observaron con una frecuencia mayor en el grupo de Cotellic más vemurafenib fueron diarrea, rash, náuseas, fiebre, reacción de fotosensibilidad, aumento de alanina aminotransferasa y de aspartato aminotransferasa, incremento en sangre de creatinina fosfoquinasa y vómitos. Las reacciones adversas más comunes (20%) que se observaron con una frecuencia mayor en el grupo de placebo más vemurafenib fueron artralgia, alopecia e hiperqueratosis. La fatiga se registró en ambos grupos de manera similar. Para una descripción completa de todas las reacciones adversas asociadas al tratamiento con vemurafenib, consultar su Prospecto Información para Profesionales. Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas (RAM) se basan en los resultados de un estudio de Fase III (GO28141), multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo que evaluó la seguridad y eficacia de Cotellic en combinación con vemurafenib en comparación con vemurafenib en monoterapia en pacientes con mutación BRAF V600 positiva que no habían sido previamente tratados y que padecían melanoma no resecable localmente avanzado (estadio IIIc) o melanoma metastásico (estadio IV). Las reacciones adversas (RAM) que fueron notificadas en los pacientes con melanoma se han enumerado bajo la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA, frecuencia y grado de gravedad. Se han utilizado las siguientes categorías para clasificar la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). La Tabla 4 resume las reacciones adversas relacionadas con el uso de Cotellic. Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad y se informaron de acuerdo con NCI-CTCAE versión 4.0 (Criterios Comunes de Toxicidad) para evaluar la toxicidad en el estudio GO28141.Información adicional sobre reacciones adversas seleccionadas: Hemorragia: Los episodios de sangrado se han registrado con mayor frecuencia en el grupo de Cotellic más vemurafenib que en el de placebo más vemurafenib (todos los tipos y Grados: 13% frente a 7%). En el grupo de Cotellic más vemurafenib se observaron frecuencias mayores de hemorragia cerebral (1% frente a 0%), hemorragia del tracto gastrointestinal (4% frente a 2%), hemorragia en el sistema reproductor (2% frente a 1%) y hematuria (3% frente a 1%). La mayoría de los eventos no fueron graves y de Grados 1 ó 2 (12% de los pacientes en el grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el 7% de los pacientes en el de placebo más vemurafenib). Se produjeron eventos de Grados 3-5 en el 1% al 0,4% de los pacientes de cada grupo.Fotosensibilidad: Se observó fotosensibilidad con mayor frecuencia en el grupo de Cotellic más vemurafenib que en el de placebo más vemurafenib (47% frente a 36%). La mayoría de los eventos fueron de Grados 1 ó 2, mientras que los de Grado ≥ 3 ocurrieron en el 3% de los pacientes en el grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el 0% en el de placebo más vemurafenib. No se apreció ninguna tendencia en lo relativo al tiempo transcurrido hasta el inicio de los episodios de Grado ≥ 3. Los eventos adversos de fotosensibilidad de Grado ≥ 3 en el grupo de Cotellic más vemurafenib fueron trataron con medicación tópica primaria junto con la interrupción de las dosis tanto de Cotellic como de vemurafenib (véase Dosificación). No se verificó indicio alguno de fototoxicidad con el empleo del cobimetinib en monoterapia.Carcinoma de células escamosas cutáneo, queratoacantoma e hiperqueratosis: Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas cutáneo con menor frecuencia en el grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el grupo de placebo más vemurafenib (todos los Grados: 3% frente a 13%). Se informaron casos de queratoacantoma con una frecuencia inferior en el grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el de placebo más vemurafenib (todos los Grados: 2% frente a 9%). Los casos de hiperqueratosis se registraron con una frecuencia inferior en el grupo de Cotellic más vemurafenib en comparación con el de placebo más vemurafenib (todos los Grados: 11% frente a 31%).Retinopatía serosa: Se han comunicado casos de retinopatía serosa en pacientes tratados con Cotellic (véase Precauciones).Para pacientes que notifican trastornos visuales nuevos o empeoramiento de los mismos, se recomienda un examen oftalmológico. La retinopatía serosa se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (véase Dosificación, Tabla 2). Disfunción ventricular izquierda: Se han notificado casos de disminución de la FEVI con respecto al inicio en pacientes tratados con Cotellic (véase Precauciones).Se debe evaluar la FEVI antes de iniciar la administración del fármaco para establecer los valores de referencia, y posteriormente, después del primer mes de tratamiento y, como mínimo, cada 3 meses o cuando esté clínicamente indicado hasta la suspensión del mismo. La disminución de la FEVI con respecto al inicio se puede controlar mediante la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento (véase Dosificación). Alteraciones según las pruebas de laboratorio: Alteraciones analíticas hepáticas: Se han observado alteraciones analíticas hepáticas, específicamente ALT, AST y FAL, en pacientes tratados con Cotellic en combinación con vemurafenib (véase Precauciones). Se deben monitorizar las pruebas analíticas hepáticas antes de iniciar el tratamiento en combinación y cada mes durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado (véase Dosificación). Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre: Se registraron aumentos asintomáticos de los niveles de CPK en sangre con mayor frecuencia en el grupo tratado con Cotellic más vemurafenib respecto del grupo tratado con placebo más vemurafenib en el estudio GO28141 (véase Dosificación).Se observó un caso de rabdomiólisis en cada grupo de tratamiento en este estudio con los consecuentes aumentos de CPK en sangre. La Tabla 5 muestra la frecuencia de las alteraciones analíticas hepáticas medidas y el aumento de creatinina fosfoquinasa para todos los Grados y los Grados 3-4.Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En el estudio Fase III con Cotellic en combinación con vemurafenib en pacientes con melanoma no resecable o metastásico (n = 254), 189 pacientes (74%) tenían 65 años de edad, 44 (17%) entre 65 y 74 años, 17 (7%) entre 75 y 84 años, y 4 (2%) 85 años o mayores. La proporción de pacientes que sufrieron reacciones adversas (RAM) fue similar en pacientes de 65 años que en aquéllos de 65 años o mayores. Los pacientes de 65 años o mayores fueron más propensos que los de 65 años a sufrir reacciones adversas graves y eventos adversos que produjeron la suspensión del tratamiento con cobimetinib.Pacientes con insuficiencia renal: No se ha llevado a cabo ningún ensayo farmacocinético en sujetos con insuficiencia renal. No se recomienda ajustar la dosis para la insuficiencia renal de leve a moderada en base a los resultados del análisis farmacocinético poblacional. Se dispone de pocos datos sobre Cotellic en pacientes con insuficiencia renal grave. Cotellic se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.Pacientes con insuficiencia hepática: No se dispone de datos farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia hepática. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de Cotellic®al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.aspo llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Antes de tomar Cotellic en combinación con vemurafenib, se debe haber confirmado por una prueba validada que los pacientes tienen un tumor con una mutación BRAF V600 positiva. Cotellic en combinación con vemurafenib en pacientes que han progresado con un inhibidor de BRAF:Existen pocos datos de pacientes tratados con Cotellic más vemurafenib que han progresado luego de un tratamiento previo con un inhibidor de BRAF. Estos datos muestran que la eficacia de la combinación será menor en estos pacientes (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Por lo tanto, se deben considerar otras opciones terapéuticas antes de administrar la asociación a esta población tratada previamente con un inhibidor de BRAF. No se ha establecido la secuencia de tratamiento luego de la progresión con una terapia inhibidora de BRAF. Cotellic en combinación con vemurafenib en pacientes con metástasis cerebrales:La seguridad y eficacia de la combinación de Cotellic y vemurafenib no se ha evaluado en pacientes con melanoma BRAF V600 positivo con metástasis en el cerebro. De hecho, se desconoce la actividad intracraneal de cobimetinib (véanse Farmacología, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). Retinopatía serosa:Se ha observado retinopatía serosa (acumulación de fluidos en las capas de la retina) en pacientes tratados con inhibidores de MEK, incluido Cotellic (véase Reacciones adversas).La mayoría de los casos se informaron como coriorretinopatía o desprendimiento de retina. La mediana de tiempo transcurrido hasta el inicio de los episodios de retinopatía serosa fue de un mes (rango de 0-9 meses). La mayoría de los eventos observados en los ensayos clínicos se resolvieron o presentaron una mejoría hasta alcanzar Grado 1 asintomático, después de la interrupción o reducción de la dosis. En cada visita los pacientes deben ser evaluados por si aparecen nuevos síntomas de alteraciones visuales o empeoramiento de los mismos. Se recomienda un examen oftalmológico si se identifican nuevos síntomas de alteraciones visuales o empeoramiento de los mismos. Si se diagnostica retinopatía serosa, el tratamiento con Cotellic deberá suspenderse hasta que los síntomas visuales mejoren hasta Grado ≤ 1. La retinopatía serosa puede abordarse con la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión definitiva del tratamiento (véase Dosificación). Disfunción ventricular izquierda: Se informó una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) con respecto al valor inicial en pacientes tratados con Cotellic (véase Reacciones adversas).La mediana de tiempo transcurrido hasta el inicio de los eventos fue de 4 meses (intervalo 1-13 meses). Deberá evaluarse la FEVI antes de iniciar el tratamiento con el objeto de establecer los valores iniciales, después del primer mes de tratamiento y, como mínimo, cada 3 meses o cuando esté indicado clínicamente, hasta la suspensión definitiva del tratamiento. La disminución de la FEVI respecto de su valor inicial puede abordarse con la reducción de la dosis, la interrupción temporal o la suspensión definitiva del tratamiento (véase Dosificación).A todos los pacientes que reinicien el tratamiento con una reducción de la dosis de Cotellic se les deberán realizar mediciones de FEVI después de aproximadamente 2, 4, 10 y 16 semanas, y posteriormente, cuando esté indicado clínicamente. No se han estudiado los pacientes con FEVI basal ya sea por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) o por debajo del 50%. Alteraciones analíticas hepáticas: Se pueden producir alteraciones analíticas hepáticas cuando se utiliza Cotellic en combinación con vemurafenib y con el uso de vemurafenib en monoterapia (consultar el Prospecto Información para Profesionales de vemurafenib).En pacientes tratados con Cotellic más vemurafenib se observaron alteraciones analíticas hepáticas, específicamente incrementos de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (FAL) (véase Reacciones adversas).Monitorear los valores de las alteraciones de la función hepática mediante pruebas analíticas hepáticas antes de iniciar el tratamiento combinado, y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia si está indicado clínicamente (véase Dosificación). Las alteraciones analíticas hepáticas de Grado 3 se deben controlar mediante la interrupción del tratamiento con vemurafenib o la reducción de la dosis. Controlar las alteraciones analíticas hepáticas de Grado 4, con la disminución de la dosis, la interrupción temporal o la discontinuación del tratamiento tanto de Cotellic como de vemurafenib (véase Dosificación). Diarrea:Se han notificado casos de diarrea de Grado ≥3 y diarrea grave en pacientes tratados con Cotellic. La diarrea se debe controlar con agentes antidiarreicos y cuidados complementarios. Para la diarrea de Grado ≥3 producida a pesar de los cuidados complementarios, se debe suspender el tratamiento con Cotellic y vemurafenib hasta que mejore a Grado ≤1. Si reaparece la diarrea de Grado ≥3, se debe reducir la dosis de Cotellic y vemurafenib (véase Dosificación). Intolerancia a la lactosa:Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa deben consultar con su médico y determinar si los beneficios superan a los riesgos en cada caso particular. Interacciones fármaco-fármaco: inhibidores de CYP3A4:Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 durante el tratamiento con Cotellic. Se debe tener precaución si se coadministra un inhibidor moderado de CYP3A4 con Cotellic. Si es inevitable el uso simultáneo de inhibidores potentes o moderados de CYP3A, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados por su seguridad y aplicar modificaciones de dosis si está clínicamente indicado (véase Dosificación). Prolongación del intervalo QT:Si durante el tratamiento el intervalo QT es superior a 500 ms, por favor consulte la información sobre Dosificación y Precauciones del Prospecto Información para Profesionales de vemurafenib.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:La influencia de Cotellic sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado casos de trastornos visuales en algunos pacientes tratados con cobimetinib durante los ensayos clínicos (véanse Precauciones y Reacciones adversas).Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si experimentan trastornos visuales o algún otro efecto adverso que pueda afectar a su capacidad para conducir y utilizar máquinas. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil:Se debe indicar a las mujeres en edad fértil que utilicen dos métodos anticonceptivos eficaces, como el preservativo u otro método de barrera (con espermicida, si es posible) durante el tratamiento con Cotellic y durante al menos tres meses después de la suspensión del tratamiento. Embarazo: No se dispone de datos sobre el uso de Cotellic en mujeres embarazadas. Los estudios realizados con animales han mostrado casos de embrioletalidad y malformaciones fetales de los grandes vasos y del cráneo (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad).No se debe usar Cotellic durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario y luego de una cuidadosa evaluación de las necesidades de la madre y del riesgo para el feto. Lactancia:Se desconoce si Cotellic se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o la administración de Cotellic, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y las ventajas del tratamiento para la madre. Fertilidad:No se dispone de datos en seres humanos para cobimetinib. No se han llevado a cabo estudios de fertilidad en animales, pero se han observado efectos adversos en los órganos reproductores femeninos (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce su importancia clínica.

Interacciones.

Efectos de otros medicamentos sobre cobimetinib: Inhibidores de CYP3A: Cobimetinib es metabolizado por CYP3A y el ABC de cobimetinib aumenta en aproximadamente 7 veces en presencia de un inhibidor potente de CYP3A (itraconazol) en individuos sanos. La magnitud de interacción en los pacientes podría ser potencialmente menor.Inhibidores potentes de CYP3A4 (véase Precauciones): Evitar el uso concomitante con inhibidores potentes de CYP3A durante el tratamiento con cobimetinib. Entre los inhibidores potentes de CYP3A4 se incluyen, pero no se limitan sólo a estos, ritonavir, cobicistat, telaprevir, lopinavir, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, posaconazol, nefazodona y jugo de pomelo. Si es inevitable la coadministración de inhibidores potentes de CYP3A, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados por su seguridad. Para el empleo de inhibidores potentes de CYP3A durante un corto período de tiempo (7 días o menos), se debe considerar la interrupción del tratamiento de cobimetinib durante el tiempo del uso del inhibidor.Inhibidores moderados de CYP3A4 (véase Precauciones): Se debe tener precaución si cobimetinib se coadministra con un inhibidor moderado de CYP3A. Entre los inhibidores moderados de CYP3A4 se incluyen, pero no se limitan sólo a estos, amiodarona, eritromicina, fluconazol, miconazol, diltiazem, verapamilo, delavirdina, amprenavir, fosamprenavir, imatinib. Cuando cobimetinib se administra junto con un inhibidor moderado de CYP3A, los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados por su seguridad.Inhibidores leves de CYP3A4: Cobimetinib puede ser coadministrado con inhibidores leves de CYP3A sin ningún ajuste de dosis.Inductores de CYP3A: La coadministración de cobimetinib con un inductor potente de CYP3A no se ha evaluado en ningún estudio clínico. Sin embargo, es probable que se produzca una reducción en la exposición a cobimetinib. Por lo tanto, se debe evitar el uso concomitante de inductores moderados y potentes de CYP3A por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y la hierba de San Juan. Se deben considerar agentes alternativos sin inducción de CYP3A o con una inducción mínima. Dado que es probable que las concentraciones de cobimetinib se reduzcan significativamente cuando se coadministre con inductores de la CYP3A de moderados a potentes, se puede ver comprometida la eficacia en el paciente. Inhibidores de la glicoproteína-P: Cobimetinib es un sustrato de la glicoproteína-P (P-gp). La administración concomitante de inhibidores de la P-gp, como la ciclosporina y el verapamilo, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de cobimetinib.Efectos de cobimetinib sobre otros medicamentos: Sustratos de CYP3A y CYP2D6: Un estudio de interacción entre medicamentos (DDI) en pacientes con cáncer reveló que las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) y dextrometorfano (un sustrato sensible de CYP2D6) no se alteraron en presencia de cobimetinib.Sustratos de CYP1A2: In vitro, cobimetinib es un inductor potente de CYP1A2 y, por lo tanto, podría reducir la exposición de sustratos de esta enzima (por ejemplo, teofilina). No se han llevado a cabo estudios clínicos de interacción entre medicamentos para evaluar la relevancia clínica de este hallazgo.Sustratos de la PRCM: In vitro, cobimetinib es un inhibidor moderado de la PRCM (proteína de resistencia al cáncer de mama). No se han llevado a cabo estudios clínicos de interacción entre medicamentos para evaluar este hallazgo, y no se puede descartar una inhibición clínicamente relevante de la PRCM a nivel intestinal.Otros agentes anticancerígenos: Vemurafenib: No se dispone de evidencia que indique una interacción farmacológica clínicamente significativa entre cobimetinib y vemurafenib en pacientes con melanoma no resecable o metastásico y, por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis.Efectos de cobimetinib en los sistemas transportadores de fármacos: Estudios in vitro demuestran que cobimetinib no es un sustrato de los transportadores hepáticos OATP1B1, OATP1B3 y OCT1. No obstante, cobimetinib inhibe débilmente estos transportadores. No se ha investigado la importancia clínica de estas investigaciones.Población pediátrica: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30° C.Naturaleza y contenido del envase: Blíster transparente de PVC/PVDC que contiene 21 comprimidos recubiertos. Contenido: 63 comprimidos recubiertos (3 blísters de 21 comprimidos recubiertos).Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No existe experiencia respecto de la sobredosis en los ensayos clínicos realizados en seres humanos. En caso de sospecha de sobredosis, deberá suspender la administración de Cotellic e instaurarse un tratamiento sintomático. No se dispone de un antídoto específico para la sobredosis de Cotellic. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777; Hospital General de Niños Dr. Pedro de Elizalde: 4300-2115; 4363-2100/2200 Interno 6217.

Presentación.

Comprimidos recubiertos con 22,20 mg de hemifumarato de cobimetinib (20 mg de cobimetinib base libre) envase con 63 comprimidos.

Revisión.

Noviembre 2015. Aprobación: 10/08/2016. Disp. ANMAT N° 9.051 (NP+EMA+ANMAT C004/13+Shpe+CDS:2.0C+3.0C+4.0C).