ERIVEDGE

Vismodegib.

Agente antineoplásico.

Composición.

Cada cápsula dura contiene 150 mg de vismodegib, en un excipiente compuesto por: Masa de relleno de la cápsula: Celulosa microcristalina PH101: 87,3 mg, lactosa monohidratada 71,5 mg, laurilsulfato de sodio 7,0 mg, povidona K29/32: 10,5 mg, carboximetilalmidón sódico 17,5 mg, talco 3,5 mg y estearato de magnesio 1,7 mg. Cuerpo de la cubierta de la cápsula (composición aproximada): Óxido de hierro rojo (E172) 0,09%, dióxido de titanio 2,34%, gelatina c.s.p. 100% y tinta de impresión (goma laca esterificada al 20% y óxido de hierro negro). Tapa de la cubierta de la cápsula (composición aproximada): Óxido de hierro negro (E172) 0,28%, dióxido de titanio 1,36%, gelatina c.s.p. 100% y tinta de impresión (goma laca esterificada al 20% y óxido de hierro negro).

Propiedades.

Código ATC:L01X X43. Grupo farmacoterapéutico:Agente antineoplásico, otros agentes antineoplásicos. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Vismodegib es una molécula pequeña, inhibidor de la ruta de Hedgehog, que está disponible para administración por vía oral. La ruta de señalización de Hedgehog, a través de la proteína de la transmembrana Smoothened (SMO), guía la activación y la localización nuclear de los factores de transcripción de oncogen asociados con glioma (GLI) y la inducción de los genes diana Hedgehog. Muchos de estos genes están involucrados en la proliferación, supervivencia y diferenciación. Vismodegib se une e inhibe la proteína SMO, por lo que bloquea la señal de transducción Hedgehog. Eficacia clínica y seguridad: El ensayo clínico pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) fue un estudio de dos cohortes, internacional, multicéntrico, con un solo grupo de tratamiento. El Carcinoma de Células Basales metastásico (CCBm) se define como Carcinoma de Células Basales (CCB) que se ha extendido a través de la piel a otras partes del cuerpo, incluyendo los nódulos linfáticos, pulmones, huesos y/u órganos internos. Los pacientes con Carcinoma de Células Basales localmente avanzado (CCBla) presentan lesiones cutáneas que no son adecuadas para cirugía (inoperable, con recidivas múltiples, donde las resecciones curativas no fueron estimadas como adecuadas o donde la cirugía provocaría una deformidad sustancial o morbilidad) y para quienes la radioterapia fracasó, estaba contraindicada o era inapropiada. Con anterioridad a la inclusión en el estudio se confirmó el diagnóstico de CCB mediante un examen histológico. Se consideraron aptos para participar en el estudio a los pacientes con Síndrome de Gorlin que tuvieran al menos una lesión de CCB avanzado y que cumplieran los criterios de inclusión. Los pacientes recibieron una dosis oral diaria de 150 mg de Erivedge. La mediana de edad de la población sobre la que se evaluó la eficacia fue de 62 años (el 45% tenía al menos 65 años), el 61% era de sexo masculino y el 100% caucásico; el 32% tenía CCBm y el 68% CCBla. Para la cohorte del CCBm el 97% de los pacientes tuvo un tratamiento previo, incluyendo cirugía (97%), radioterapia (58%) y terapias sistémicas (30%). Para la cohorte de CCBla (n = 63), el 94% de los pacientes recibió un tratamiento previo, incluyendo cirugía (89%), radioterapia (27%) y terapias sistémicas/tópicas (11%). La duración media del tratamiento fue de 12,9 meses (intervalo de 0,7 a 47,8 meses). La variable principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). Los resultados del análisis primario (9 meses después de la inclusión del último paciente) y del seguimiento adicional de 12 meses (total de 21 meses) se resumen en la Tabla 1. La variable secundaria de valoración fue la tasa de respuesta objetiva evaluada por el Investigador. Los resultados del análisis primario (9 meses después de la inclusión del último paciente) y del seguimiento adicional de 30 meses (total de 39 meses) se resumen en la Tabla 1. Se definió como respuesta objetiva, a aquélla parcial o completa determinada por dos evaluaciones consecutivas llevadas a cabo con 4 semanas de diferencia. En la cohorte de CBCm, la respuesta tumoral se evaluó mediante los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.0. En la cohorte de CBCla, la respuesta tumoral se determinó sobre la base del examen visual del tumor y la ulceración externa, las imágenes del tumor (si correspondía), y la biopsia tumoral. Se consideró que un paciente era respondedor en la cohorte de CBCla si cumplía al menos uno de los siguientes criterios, y no experimentaba progresión: (1) reducción en el tamaño de la lesión diana respecto del tamaño basal ≥ 30% (suma del diámetro mayor [SDM]), determinado mediante radiografía; (2) reducción ≥ 30% en la suma del diámetro mayor [SDM] respecto del valor basal en la dimensión externamente visible de las lesiones diana; (3) resolución completa de la ulceración de todas las lesiones diana. Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyen duración mediana de las respuestas, sobrevida libre de progresión, respuesta histopatológica y sobrevida global. Los datos más relevantes se resumen en la Tabla 1.

Como se muestra en los gráficos en cascada de las Figuras 1 y 2, que representan la reducción máxima en el tamaño de la(s) lesión(es) diana en cada paciente, en ambas cohortes la mayoría de los pacientes experimentaron una reducción del tamaño tumoral según la evaluación del CRI a los 12 meses de seguimiento.

Tiempo hasta la máxima reducción del tumor: Entre los pacientes que lograron una reducción del tumor, el tiempo medio hasta la máxima reducción del tumor fue de 5,6 y 5,5 meses para pacientes con CCBla y CCBm, respectivamente, basándose en la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI). De acuerdo con la estimación del Investigador, el tiempo medio hasta la máxima reducción del tumor fue de 6,7 y 5,5 meses para pacientes con CCBla y CCBm, respectivamente. Electrofisiología cardíaca: En un ensayo en 60 sujetos sanos donde se estudió el intervalo QTc, no se registró ningún efecto en el intervalo QTc con las dosis terapéuticas de Erivedge. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Erivedge en los diferentes grupos de la población pediátrica con cáncer de células basales (véase Dosificación para información sobre el uso en esta población). Propiedades farmacocinéticas: Absorción: Erivedge es un compuesto altamente permeable con baja solubilidad acuosa (según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica [SCB], Clase 2). La biodisponibilidad absoluta de la mediana de dosis única (CV %) de Erivedge es 31,8 (14,5) %. La absorción es saturable, como se evidencia por la ausencia de un incremento proporcional de la dosis en la exposición después de una dosis única de 270 mg y de 540 mg de Erivedge. En condiciones clínicamente relevantes (estado estacionario), la farmacocinética de vismodegib no se ve afectada por los alimentos. En consecuencia, Erivedge puede administrarse independientemente de las comidas. Distribución: El volumen de distribución de vismodegib es bajo, oscilando desde 16,4 a 26,6 litros. La unión in vitrode vismodegib a las proteínas plasmáticas humanas es elevada (97%) en concentraciones clínicamente relevantes. Vismodegib se une a la albúmina sérica humana y a la a-1-glicoproteína ácida. La unión in vitrode a-1-glicoproteína ácida es saturable en concentraciones clínicamente relevantes. La unión ex vivoa proteínas plasmáticas en seres humanos es >99%. Las concentraciones de vismodegib se correlacionan estrechamente con los niveles de a-1-glicoproteína ácida, mostrando fluctuaciones paralelas con el tiempo de a-1-glicoproteína ácida y vismodegib total y, consecuentemente, bajos niveles de vismodegib no unido. Biotransformación: Vismodegib se elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción del medicamento original. Vismodegib está predominantemente en plasma, con concentraciones representativas mayores del 98% del total de las concentraciones circulantes (incluidas las asociadas con metabolitos). Las vías metabólicas de vismodegib en seres humanos incluyen oxidación, glucuronidación y una escisión infrecuente del anillo piridínico. Los dos metabolitos oxidativos más abundantes recuperados en heces se producen in vitropor CYP2C9 y CYP3A4/5 recombinante. Estas pueden ser las enzimas principales implicadas en la eliminación. Eliminación: Después de una administración oral de una dosis radiomarcada, vismodegib es absorbido y lentamente eliminado mediante una combinación de metabolismo y excreción del medicamento original, la mayoría del cual se recupera en heces (82% de la dosis administrada), con un 4,4% de la dosis administrada recuperada en orina. Vismodegib y los productos metabólicos asociados se eliminan principalmente por vía hepática. Después de una administración continua de una dosis diaria, la farmacocinética de vismodegib comienza a ser no lineal debido a una absorción saturable y una unión saturable a proteínas. Después de una dosis única, vismodegib tiene una vida media terminal de 12 días. La vida media aparente de vismodegib en estado estacionario se estima en 4 días con una dosis diaria continua. Hay una acumulación de concentraciones plasmáticas totales de vismodegib de 3 veces sobre una dosis diaria continua. Vismodegib inhibe UGT2B7 in vitroy no se excluye que la inhibición pueda ocurrir in vivoen el intestino. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: Los datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos son limitados. Pacientes de edad avanzada: Los datos de este grupo etario son escasos. En los ensayos clínicos en CCBa aproximadamente el 40% de los pacientes eran de edad avanzada (≥ 65 años). Los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que la edad no tiene un impacto clínicamente significativo en la concentración en estado estacionario de vismodegib. Pacientes con insuficiencia renal: La excreción renal de vismodegib administrado por vía oral es baja ( < 5%). Por lo tanto, es poco probable que la insuficiencia renal presente un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vismodegib. Basado en un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con insuficiencia renal leve (indexados según el área de superficie corporal [ASC]: clearance de creatinina 50 a 80 ml/min, n = 58), moderada (indexados según ASC: clearance de creatinina 30 a 50 ml/min, n = 16) y grave (indexados según ASC: clearance de creatinina < 30 ml/min, n = 1), la insuficiencia renal no demostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de vismodegib. Pacientes con insuficiencia hepática: Las principales vías de eliminación de vismodegib involucran al metabolismo hepático y la secreción biliar/intestinal. En un estudio clínico en pacientes con insuficiencia hepática (grado de deterioro basado en los valores de Aspartato Aminotransferasa [AST] y bilirrubina total [BT] del sujeto), los resultados demostraron que en pacientes con insuficiencia hepática leve (criterios según National Cancer Institute [NCI]- Organ Dysfunction Working Group [ODWG],n = 8), moderada (NCI-ODWG, n = 8), y severos (NCI-ODWG, n = 3), la farmacocinética de vismodegib fue comparable con la de aquéllos con función hepática normal (n = 9). Criterios NCI-ODWG de insuficiencia hepática:leve (BT ≤ LSN, AST >LSN o LSN < BT ≤ 1,5 x LSN, AST cualquiera); moderada (1,5 x LSN < BT < 3 x LSN, AST cualquiera); grave (3 x LSN < BT < 10 x LSN, AST cualquiera). Pacientes según su sexo: Según el análisis farmacocinético poblacional de los datos combinados de 121 hombres y 104 mujeres, el sexo no pareció afectar a la farmacocinética de vismodegib. Pacientes según su etnia: Existen datos limitados de pacientes que no son caucásicos. Dado que el número de sujetos que no eran de raza blanca fue de < 3% del total de la población (6 de raza negra, 219 de raza blanca), la raza no se evaluó como una covariable en el análisis farmacocinético poblacional. Datos preclínicos sobre seguridad: El perfil de seguridad preclínico de Erivedge se evaluó en ratones, ratas y perros. Toxicidad con dosis repetidas: En general, la tolerancia de Erivedge en los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros fue limitada por manifestaciones inespecíficas de toxicidad, incluyendo disminución en la ganancia de peso corporal y consumo de alimentos. Hallazgos adicionales a exposiciones clínicamente relevantes incluyeron cambios fecales; espasmos músculo-esqueléticos o temblores; alopecia; hinchazón; hiperqueratosis folicular; inflamación en las almohadillas de las patas e incremento del colesterol LDL y HDL. En algunos perros se observó un descenso en el hematócrito o en el recuento de plaquetas a exposiciones clínicamente relevantes; sin embargo, no hubo evidencia de un efecto principal en la médula ósea de los animales afectados. Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo ensayos no clínicos dedicados a evaluar la carcinogenicidad de vismodegib. Sin embargo, se observó pilomatricoma (un tumor cutáneo benigno) en la semana 26 en los estudios de toxicidad en ratas. No se han informado casos de pilomatricoma en los ensayos clínicos con Erivedge, y, por lo tanto, la relevancia de este hallazgo para los pacientes es incierta. Mutagenicidad: No hay evidencia de genotoxicidad en test in vitro(ensayo de mutación inversa en bacterias [Ames] y ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos) ni en los test in vivoen micronúcleos de la médula ósea en ratas. Fertilidad: No se han efectuado ensayos no clínicos dedicados a evaluar el potencial de Erivedge para alterar la fertilidad. Sin embargo, datos procedentes de estudios en ratas y perros indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse irreversiblemente comprometida por el tratamiento con Erivedge. Se observó degeneración de las células germinales e hipospermia en los estudios de toxicidad en perros a las 4 semanas, pero no en los estudios de larga duración con perros ancianos. En un estudio de toxicidad en ratas en la semana 26 no se demostró que el descenso en el número de cuerpos lúteos en el ovario y en el porcentaje significativo de los espermatozoides móviles fuera reversible al final del período de 8 semanas de recuperación. Teratogenicidad: En un estudio de desarrollo embriofetal en el que se administró vismodegib diariamente a ratas preñadas durante la organogénesis, éste atravesó la barrera placentaria y resultó gravemente tóxico para el embrión. En fetos de hembras se observaron malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, perineo abierto y adactilia o sindactilia, con la dosis que correspondía al 20% de la exposición a estado estacionario típica en pacientes, y con dosis mayores se comprobó un 100% de incidencia de embrioletalidad. Desarrollo posnatal: No se han realizado estudios dedicados a evaluar el potencial de vismodegib para afectar al desarrollo posnatal. Sin embargo, defectos irreversibles en el crecimiento de los dientes y un cierre prematuro de la placa epifisaria femoral observados en estudios de toxicidad en ratas a exposiciones clínicamente relevantes representan riesgos para el desarrollo posnatal.

Indicaciones.

Erivedge está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con: Carcinoma de células basales metastásico y/o localmente avanzado, en los que la cirugía o radioterapia es inadecuada (véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

Erivedge solamente debe prescribirse por un médico especialista con experiencia en el tratamiento de la indicación aprobada. Posología: La dosis recomendada es una cápsula de 150 mg una vez por día. Dosis retrasadas u omitidas: Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomar la dosis omitida, sino que debe reanudar con la siguiente dosis programada. Duración del tratamiento: En ensayos clínicos, el tratamiento con Erivedge se continuó hasta progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. Se permitieron interrupciones en el tratamiento de hasta 4 semanas basándose en la tolerancia individual. Debe evaluarse regularmente el beneficio de continuar el tratamiento, la duración óptima del mismo varía para cada paciente. Poblaciones especiales: Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Erivedge en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Por razones de seguridad (véanse Precauciones y Propiedades, Datos preclínicos sobre seguridad), Erivedge no debe utilizarse en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes de 65 años o más (véase Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). De un total de 138 pacientes en 4 ensayos clínicos de Erivedge en carcinoma de células basales avanzado, aproximadamente el 40% era ≥ 65 años, y no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre éstos y los pacientes más jóvenes. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (véase Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (véase Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). Formas de administración: Erivedge se administra por vía oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, con o sin alimentos (véase Propiedades; Propiedades farmacocinéticas). Las cápsulas no deben abrirse, para evitar la exposición involuntaria a los pacientes y profesionales sanitarios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Mujeres que están embarazadas o en período de lactancia (véase Precauciones). Mujeres en edad fértil que no cumplen el Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge (véase Precauciones). La administración concomitante con la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (véase Interacciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas a medicamentos más frecuentes que ocurren en ≥ 30% de los pacientes, fueron espasmos musculares (74,6%), alopecia (65,9%), disgeusia (58,7%), disminución en el peso (50,0%), fatiga (47,1%), náuseas (34,8%) y diarrea (33,3%). Resumen de reacciones adversas: Las reacciones adversas se presentan en la Tabla 2 utilizando el sistema de clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100); raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000); y muy raras ( < 1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Se ha evaluado la seguridad de Erivedge en ensayos clínicos con 138 pacientes con carcinoma de células basales avanzado (CCBa), incluyendo tanto CCB metastásico (CCBm) como CCB localmente avanzado (CCBla). En cuatro ensayos clínicos abiertos de Fases I y II los pacientes fueron tratados con al menos una dosis de Erivedge en monoterapia con dosis ≥ 150 mg. En los ensayos clínicos las dosis >150 mg no dieron como resultado un aumento en las concentraciones plasmáticas, los pacientes con dosis >150 mg se incluyeron en los análisis. En general, el perfil de seguridad observado fue similar en CCBm y CCBla como se describe a continuación.

Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de Erivedge al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT:http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Muerte embriofetal o graves defectos congénitos:Erivedge puede provocar muerte embriofetal o graves defectos congénitos cuando se administra a mujeres embarazadas (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Se ha demostrado en múltiples especies animales que los inhibidores de la vía Hedgehog (véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas), como vismodegib, son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, defectos de la línea media y defectos en las extremidades (véase Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). Erivedge no debe usarse durante el embarazo. Criterios para la mujer en edad fértil:La mujer en edad fértil se define en el Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge como: Mujer sexualmente madura que: Ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los últimos 12 meses consecutivos. No haya sido sometida a histerectomía o a ooforectomía bilateral, o que no tenga confirmación médica de insuficiencia ovárica prematura permanente. No tenga un genotipo XY, síndrome de Turner, ni agenesia de útero. Experimente amenorrea después del tratamiento del cáncer, incluyendo la terapia con Erivedge. Asesoramiento: Para la mujer en edad fértil:Erivedge está contraindicado en la mujer en edad fértil que no cumpla con el Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge. Una mujer en edad fértil debe entender que: Erivedge expone a un riesgo teratogénico al feto. No debe tomar Erivedge si está embarazada o planea quedarse embarazada. Debe haber tenido un test de embarazo negativo, realizado por un profesional sanitario dentro de los 7 días anteriores al comienzo del tratamiento con Erivedge. Debe tener un test de embarazo negativo todos los meses durante el tratamiento, incluso si ha estado amenorreica. No debe quedarse embarazada mientras toma Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis. Debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces. Mientras esté tomando Erivedge, debe utilizar 2 métodos anticonceptivos recomendados (véase Métodos anticonceptivos; y Fertilidad, embarazo y lactancia), a menos que se comprometa a no tener relaciones sexuales durante el tratamiento (abstinencia). Debe informar a su médico si durante el tratamiento y durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis ocurre cualquiera de las siguientes situaciones: Si se queda embarazada o piensa que por cualquier razón pudiese estar embarazada. Si tiene alguna falta en su período menstrual. Si deja de usar métodos anticonceptivos, a menos que ella se comprometa a no tener relaciones sexuales (abstinencia). Si necesita cambiar el método anticonceptivo durante el tratamiento. No se permite la lactancia durante el tratamiento con Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis. Para hombres: Vismodegib está presente en el semen. Para evitar una exposición potencial al feto durante el embarazo, los pacientes masculinos deben entender que: Erivedge expone a un riesgo teratogénico al feto si se mantienen relaciones sexuales sin protección con una mujer embarazada. Debe utilizar siempre anticonceptivos recomendados (véase Métodos anticonceptivos; y Fertilidad, embarazo y lactancia). Debe consultar con su médico si su pareja se queda embarazada mientras esté tomando Erivedge o durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis. Para los profesionales sanitarios: Los profesionales sanitarios deben asegurarse de que los pacientes entienden las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge. Métodos anticonceptivos: Mujeres en edad fértil:Las pacientes deben utilizar dos métodos anticonceptivos recomendados, incluyendo uno altamente eficaz y otro de barrera durante el tratamiento con Erivedge y durante 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Hombres:Los pacientes masculinos siempre tienen que utilizar preservativo (preferiblemente con espermicida), incluso después de una vasectomía, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer, mientras toman Erivedge y durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Test de embarazo:En mujeres en edad fértil, se debe realizar un test de embarazo supervisado médicamente realizado por un profesional sanitario, dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento, y una vez al mes durante su transcurso. Los test de embarazo tienen que tener una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml, según la disponibilidad local. Las pacientes que presenten amenorrea durante el tratamiento con Erivedge deben continuar realizándose un test de embarazo mensualmente mientras estén recibiendo la medicación. Restricciones en la prescripción y en la dispensación para mujeres en edad fértil:La prescripción inicial y la dispensación de Erivedge debe realizarse dentro de los 7 días siguientes a un test de embarazo negativo. Las prescripciones de Erivedge deben limitarse a 28 días de tratamiento, su continuación requiere una nueva receta. Material educativo: Para ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar la exposición del embrión y del feto a Erivedge, el titular de la autorización de comercialización proveerá material educativo (Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge) para reforzar el manejo de los riesgos potenciales asociados con el uso de Erivedge. Efectos en el desarrollo posnatal: En especies animales, se ha demostrado que vismodegib causa cambios graves e irreversibles en el crecimiento de los dientes (degeneración/necrosis de odontoblastos, formación de quistes llenos de líquido en la pulpa dental, osificación del conducto radicular y hemorragia) y cierre de la placa de crecimiento epifisaria. Estos hallazgos indican un riesgo potencial de baja estatura y deformaciones dentales en los lactantes y los niños (véase Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre mientras estén tomando Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis. Donación de semen: Los pacientes hombres no deben donar semen mientras estén tomando Erivedge ni durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis.

Interacciones.

Debe evitarse el tratamiento concomitante con inductores potentes de CYP, por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, o fenitoína. No puede excluirse el riesgo de una disminución de las concentraciones plasmáticas y de la eficacia de vismodegib (véase Interacciones). Carcinoma de células escamosas cutáneo (CCEcu):Los pacientes con carcinoma de células basales avanzado (CCBa) presentan mayor riesgo de desarrollar CCEcu. Se han notificado casos de CCEcu en pacientes con CCB avanzado tratados con Erivedge. No se ha determinado si el CCEcu está relacionado con el tratamiento con Erivedge. Por lo tanto, se debe monitorizar a todos los pacientes de manera rutinaria mientras estén tomando Erivedge, y el CCEcu debe tratarse de acuerdo con el estándar de tratamiento. Precauciones adicionales:Se debe indicar a los pacientes que nunca deben dar este medicamento a otra persona. El paciente debe eliminar inmediatamente el medicamento no utilizado al final del tratamiento de acuerdo con la normativa local. Excipientes:Las cápsulas de Erivedge contienen monohidrato de lactosa. Los pacientes con un problema hereditario raro de intolerancia a la galactosa, hipolactasia primaria o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, es decir, "esencialmente libre de sodio". Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:La influencia de Erivedge sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Fertilidad, embarazo y lactancia:Mujeres en edad fértil: Debido al riesgo de muerte embriofetal o graves defectos congénitos provocados por vismodegib, las mujeres que tomen Erivedge no deben estar embarazadas, ni quedarse embarazadas durante el tratamiento, ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (véanse Contraindicaciones; y Precauciones). Erivedge está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplan el Programa de Prevención de Embarazo de Erivedge. En caso de embarazo o pérdida de período menstrual:Si la paciente se queda embarazada, tiene una falta en su período menstrual o por cualquier razón sospecha que puede estar embarazada debe comunicárselo a su médico inmediatamente. Se asume que una falta persistente del período menstrual durante el tratamiento con Erivedge indica embarazo hasta evaluación y confirmación médica. Métodos anticonceptivos en hombres y mujeres: Mujeres en edad fértil: Una mujer en edad fértil debe cumplir medidas anticonceptivas eficaces. Debe usar dos métodos anticonceptivos recomendados, incluyendo uno altamente eficaz y otro de barrera durante el tratamiento con Erivedge y durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis. Una mujer en edad fértil, cuya menstruación es irregular o se ha interrumpido, debe seguir todos los consejos en métodos anticonceptivos eficaces. Hombres: Vismodegib está presente en el semen. Para evitar una potencial exposición al feto durante el embarazo, los pacientes hombres siempre tienen que utilizar preservativo (preferiblemente con espermicida), incluso después de una vasectomía, cuando mantengan relaciones sexuales con una mujer, mientras estén tomando Erivedge o durante los 2 meses posteriores a la administración de la última dosis. Métodos recomendados altamente eficaces: Inyección hormonal depot. Esterilización tubárica. Vasectomía. Dispositivo intrauterino (DIU). Métodos de barrera recomendados: Cualquier preservativo masculino (preferiblemente con espermicida). Diafragma (preferiblemente con espermicida). Embarazo: Erivedge puede provocar muerte embriofetal o graves defectos congénitos cuando se administra a mujeres embarazadas (véase Precauciones). Se ha demostrado en múltiples especies animales que los inhibidores de la vía Hedgehog, como vismodegib (véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas), son embriotóxicos y/o teratogénicos y pueden provocar graves malformaciones, incluyendo anomalías craneofaciales, defectos de la línea media y defectos en las extremidades (véase Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). En caso de que una mujer tratada con Erivedge se quede embarazada, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente. Lactancia: Se desconoce el grado en el cual vismodegib se excreta en la leche materna. Debido a su potencial de provocar defectos graves en el desarrollo, las mujeres no deben dar el pecho mientras toman Erivedge ni durante los 24 meses posteriores a la administración de la última dosis (véanse Contraindicaciones; y Propiedades, Datos preclínicos sobre seguridad). Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios específicos con Erivedge para evaluar el potencial de alterar a la fertilidad. Sin embargo, datos de estudios en ratas y perros indican que la fertilidad masculina y femenina puede verse irreversiblemente comprometida por el tratamiento con Erivedge (véase Propiedades; Datos preclínicos sobre seguridad). Además, en ensayos clínicos se ha observado amenorrea en mujeres en edad fértil (véase Reacciones adversas). Deben valorarse las estrategias para mantener la capacidad reproductiva en mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Erivedge. Interacciones: Efectos de otros medicamentos sobre vismodegib:Fármacos que afectan el pH gástrico: No se estiman interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y agentes que modifican el pH gástrico. Los resultados de un estudio clínico demostraron en voluntarios sanos que la interacción farmacocinética entre vismodegib y rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) no es clínicamente significativa. Fármacos que inhiben los sistemas de transporte de la droga:No se estiman interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y los inhibidores de la glicoproteína P (P-gp). Los resultados de un estudio clínico demostraron en voluntarios sanos que la interacción farmacocinética entre vismodegib e itraconazol (un fuerte inhibidor de la P-gp) no es clínicamente significativa. Medicamentos que inhiben o inducen enzimas metabolizadoras de fármacos:La eliminación de vismodegib involucra múltiples vías. Vismodegib se excreta principalmente como fármaco inalterado. Varios metabolitos menores son producidos por múltiples enzimas de CYP450. No se estiman interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y los inhibidores CYP450. Los resultados de un estudio clínico demostraron en voluntarios sanos que la interacción farmacocinética entre vismodegib y fluconazol (un inhibidor moderado de CYP2C9) o itraconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) no es clínicamente significativa. No se estima que los inductores de CYP3A4 alteren la exposición sistémica de vismodegib, ya que en los ensayos clínicos se observaron concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de vismodegib similares en pacientes tratados concomitantemente con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, modafinilo, fenobarbital) y en aquellos tratados en forma simultánea con inhibidores de CYP3A4 (es decir, eritromicina, fluconazol). Efectos de vismodegib sobre otros fármacos:Las interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y sustratos CYP450 son poco probables. Los resultados de un estudio de interacción medicamento-medicamento realizado en pacientes con cáncer demostraron que la interacción farmacocinética entre vismodegib y rosiglitazona (un sustrato CYP2C8) no es clínicamente significativa. Por lo tanto, se puede excluir la inhibición de las enzimas CYP por vismodegib. Los resultados de un estudio de interacción medicamento-medicamento realizado en pacientes con cáncer demostraron que la interacción farmacocinética entre vismodegib y los anticonceptivos orales etinil estradiol y noretindrona no es clínicamente significativa. No se prevén interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre vismodegib y los sustratos de proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM). Los datos in vitroindican que vismodegib es un inhibidor del transportador de la proteína de resistencia de cáncer de mama (PRCM). Sin embargo, las concentraciones in vitroen que se produjo la inhibición son significativamente mayores que aquéllas no ligadas de vismodegib observadas en los pacientes.

Conservación.

Las cápsulas duras deben conservarse a temperatura inferior a 30°C. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Se administraron dosis de Erivedge 3,6 veces más altas que la dosis diaria recomendada de 150 mg. Durante estos estudios clínicos no se observaron aumentos en los niveles plasmáticos del fármaco o toxicidad. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.

Presentación.

Naturaleza y contenido del envase: Frascos plásticos de polietileno de alta densidad, de tapa a rosca con sistema de seguridad para niños y con sello obturador termosellado. Cápsulas duras con 150 mg: envase con 28.

Revisión.

Abril 2015. RI + EMA + CDS: 2.0C + 3.0C + 4.0C.