HERCEPTIN SC

Trastuzumab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 6 ml, con 5 ml de solución para inyección subcutánea, contiene 600 mg de trastuzumab (120 mg/ml), en un excipiente compuesto por hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20) 10.000 U (corresponde a ≤ 173 mg rHuPH20), L-histidina 1,95 mg, L-hidrocloruro de histidina monohidrato 18,35 mg, a,a-trehalosa dihidrato 397,25 mg, L-metionina 7,45 mg, polisorbato 20: 2,0 mg y agua para inyectables c.s.p. 5 ml.

Propiedades.

Código ATC: L01X C03. Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal. Propiedades farmacodinámicas: La formulación de Herceptin subcutáneo contiene hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), una enzima usada para aumentar la dispersión y absorción de los medicamentos coadministrados cuando se emplean subcutáneamente. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15% - 20% de los cánceres de mama primarios. Los ensayos indican que los pacientes con cáncer de mama cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una sobrevida libre de enfermedad más corta si se compara con aquéllos cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. Mecanismo de acción: Trastuzumab se une con una alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región yuxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe la vía de señalización de HER2 independiente del ligando y previene la división proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2. Como resultado, trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitrocomo en animales, que inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro,que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2. Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2: Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en cáncer de mama: Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. La sobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) de bloques tumorales fijados (véase Precauciones). La amplificación del gen HER2 puede ser detectada usando hibridación in situ por fluorescencia (FISH) o hibridación in situpor colorimetría (CISH) de bloques tumorales fijados. Los pacientes se elegirán para ser tratados con Herceptin si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descripta como una calificación 3+ por IHQ o como resultado positivo por FISH o CISH. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración. En la Tabla 1 se indica el sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHQ.

En general, el resultado se considera positivo por FISH si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17, o bien si el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor de 4 en el caso que no se emplee el cromosoma 17 como control. Como norma general, se considera un resultado positivo por CISH si existen más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50% de las células tumorales. Para instrucciones más completas sobre la realización de los análisis y la interpretación de los resultados consulte la información incluida en los envases de ensayos FISH y CISH que hayan sido validados. Las recomendaciones oficiales sobre la prueba de HER2 pueden ser también aplicadas. En cualquier método que se emplee para la evaluación de la proteína HER2 o la expresión del gen, los análisis deben ser realizados únicamente en laboratorios que puedan asegurar el uso de métodos validados y adecuados al conocimiento científico actual. Estos deben ser inequívocamente precisos y exactos para demostrar la sobreexpresión del HER2 y deben ser capaces de distinguir entre la sobreexpresión de HER2 moderada (es decir, 2+) y fuerte (3+). Eficacia clínica y seguridad: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Formulación intravenosa: Se ha empleado Herceptin como monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresaban HER2 después del fracaso de uno o más regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica (Herceptin solo). También se utilizó Herceptin en ensayos clínicos en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. Los pacientes con terapia adyuvante previa con antraciclinas fueron tratados con paclitaxel (175 mg/m2infundido en 3 horas) con o sin Herceptin. En el estudio pivotal de docetaxel (100 mg/m2infundido en 1 hora) con o sin Herceptin, el 60% de los pacientes habían recibido terapia adyuvante previa con antraciclinas. Herceptin se administró hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no han recibido tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. Sin embargo, la asociación de Herceptin más docetaxel fue eficaz en los pacientes, independientemente de que hubieran recibido o no terapia adyuvante previa con antraciclinas. La técnica para evaluar la sobreexpresión del HER2 empleada para determinar la elegibilidad de los pacientes en los ensayos clínicos pivotales de monoterapia con Herceptin y de Herceptin más paclitaxel fue por tinción inmunohistoquímica de HER2 de material fijado de tumores de mama empleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Los tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este ensayo clínico de investigación llevado a cabo en un laboratorio central empleaba un escala de 0 a 3+. Se incluyeron los pacientes clasificados con tinción 2+ o 3+ mientras que se excluyeron aquellos con 0 ó 1+. Más del 70% de los incluidos tenían sobreexpresión 3+. Los datos sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre los pacientes con mayores niveles de sobreexpresión de HER2 (3+). La principal técnica utilizada para determinar la positividad de HER2 en los estudios pivotales con docetaxel, con o sin Herceptin, fue la inmunohistoquímica. Una minoría de los pacientes fueron evaluados mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes incluidos era IHQ3+ y el 95% era IHQ3+ y/o FISH positivo. Dosificación semanal para Cáncer de Mama Metastásico: Los resultados de eficacia provenientes de los estudios con monoterapia y en combinación se resumen en la Tabla 2:

Tratamiento combinado de Herceptin y anastrozol: Herceptin ha sido estudiado en combinación con anastrozol como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, que sobreexpresan HER2 y con receptor hormonal positivo (es decir, para el receptor de estrógenos [RE] y/o el receptor de progesterona [RP]). La sobrevida libre de progresión se duplicó en el grupo de Herceptin y anastrozol comparado con el grupo de anastrozol (4,8 meses comparado con 2,4 meses). En el resto de los parámetros las mejorías observadas para la combinación se manifestaron en la respuesta global (16,5% comparado con 6,7%); en beneficio clínico (42,7 comparado con 27,9%) y en tiempo hasta progresión (4,8 meses comparado con 2,4 meses). No se ha registrado ninguna diferencia en el tiempo hasta respuesta y en la duración de ésta, entre ambos grupos. La mediana de sobrevida global aumentó en 4,6 meses para los pacientes tratados con la combinación. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa; sin embargo, más de la mitad de los pacientes que pertenecían al grupo que sólo recibía anastrozol pasaron al tratamiento que contenía Herceptin ante la progresión de la enfermedad. Dosificación cada 3 semanas para Cáncer de Mama Metastásico: Los resultados de eficacia procedentes de los estudios no comparativos con monoterapia y en combinación se resumen en la Tabla 3:

Localizaciones de progresión: La frecuencia de la progresión en el hígado se redujo significativamente en pacientes tratados con Herceptin en combinación con paclitaxel en comparación con paclitaxel solo (21,8% frente a 45,7%; p = 0,004). Mayor cantidad de pacientes tratados con Herceptin y paclitaxel progresaron en el sistema nervioso central que aquéllos que recibieron paclitaxel solo (12,6% comparado con 6,5%; p = 0,377). Cáncer de Mama Precoz - Tratamiento adyuvante: Formulación intravenosa: El cáncer de mama precoz se define como carcinoma invasivo, primario, no metastásico de mama. Para adyuvancia, Herceptin se ha investigado en 4 grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados: El ensayo BO16348 fue diseñado para comparar uno y dos años de tratamiento de Herceptin cada tres semanas en comparación con observación, en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si correspondía). Además, se realizó una comparación entre el tratamiento con Herceptin de un año frente a dos años. Los pacientes a los que se les asignó Herceptin se les administró una dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante uno o dos años. Los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831, que comprenden un análisis conjunto, fueron diseñados para investigar la utilidad clínica de la combinación del tratamiento de Herceptin con paclitaxel después de la quimioterapia AC. Además, en el ensayo NCCTG N9831 también se evaluó la adición secuencial de Herceptin a quimioterapia AC→P en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía. El ensayo BCIRG 006 fue diseñado para investigar la combinación del tratamiento de Herceptin con docetaxel tanto después de la quimioterapia AC como asociado con docetaxel y carboplatino en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía. El ensayo BO16348 sobre cáncer de mama precoz se limitó a adenocarcinoma de mama invasivo, primario, operable, con ganglios axilares positivos o ganglios axilares negativos, si los tumores eran por lo menos de 1 cm de diámetro. En el análisis conjunto de los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831, el cáncer de mama precoz se restringió a mujeres con cáncer de mama operable de alto riesgo, definido como HER2 positivo y ganglio linfático axilar positivo o HER2 positivo y ganglio linfático negativo con características de alto riesgo (tamaño del tumor >1 cm y RE negativo o tamaño del tumor >2 cm, independientemente del estado de receptor hormonal). En el estudio BCIRG 006 HER2 positivo, el cáncer de mama precoz se limitó a pacientes con ganglio linfático positivo o a aquéllos con ganglio negativo de alto riesgo (sin compromiso de ganglio linfático [pN0], y al menos 1 de los siguientes factores: tamaño de tumor mayor de 2 cm, receptor negativo de estrógeno y progesterona, grado histológico y/o nuclear 2 - 3, o edad < 35 años). Los resultados de eficacia del ensayo BO16348 después de una mediana de seguimiento de 12 meses* y 8 años** están resumidos en la Tabla 4:

Los resultados del análisis intermedio de eficacia cruzaron el límite estadístico preespecificado para la comparación de 1 año de Herceptin frente a observación. Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, el hazard ratio (HR) para la sobrevida libre de enfermedad (SLE) fue de 0,54% (IC del 95%: 0,44 - 0,67), expresado en beneficio absoluto, en términos de SLE a 2 años, es de 7,6 puntos porcentuales (85,8% frente a 78,2%) a favor del grupo de Herceptin. El análisis final se realizó después de una mediana de seguimiento de 8 años, y mostró que 1 año de tratamiento con Herceptin está asociado con una reducción del riesgo del 24% comparada con observación solo (HR = 0,76, IC del 85%: 0,67 - 0,86). Esto se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de sobrevida libre de enfermedad a 8 años de 6,4 puntos porcentuales a favor de 1 año de tratamiento con Herceptin. En este análisis final, la prolongación del tratamiento con Herceptin a una duración de dos años no mostró beneficio adicional sobre la terapia de 1 año [HR de SLE en la población por intención de tratar (ITT) de 2 años frente a 1 año = 0,99 (IC del 95%: 0,87 - 1,13), valor de p= 0,90 y HR de SG = 0,98 (0,83 - 1,15); valor de p = 0,78]. La tasa de disfunción cardíaca asintomática se incrementó en el grupo de 2 años (8,1% frente a 4,6% en el grupo de 1 año). Más pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso de Grado 3 ó 4 en el grupo de 2 años de tratamiento (20,4%) comparado con el grupo de 1 año (16,3%). En los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831 Herceptin fue administrado en combinación con paclitaxel, después de quimioterapia AC. Doxorrubicina y ciclofosfamida fueron administrados concomitantemente de la siguiente forma: Doxorrubicina por bolo intravenoso, 60 mg/m2administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos. Ciclofosfamida intravenoso, 600 mg/m2administrado en 30 minutos, cada 3 semanas durante 4 ciclos. Paclitaxel en combinación con Herceptin, se administró de la siguiente manera: Paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2como infusión intravenosa continua, administrada cada semana durante 12 semanas. o Paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2como infusión intravenosa continua, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo). Los resultados de eficacia del examen conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 en el momento del análisis definitivo de SLE* están resumidos en la Tabla 5. La mediana de duración del seguimiento fue de 1,8 años para los pacientes del grupo AC→P y 2,0 años para aquéllos del grupo AC→PH.

Para la variable primaria, sobrevida libre de enfermedad, la adición de Herceptin a paclitaxel dio lugar a un descenso del 52% del riesgo de recaídas de la enfermedad. El hazard ratiose traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de SLE a 3 años, de 11,8 puntos porcentuales (87,2% frente a 75,4%) en el grupo AC→PH (Herceptin). En el momento de la actualización de los datos de seguridad después de una mediana de 3,5 a 3,8 años de seguimiento, una investigación de la sobrevida libre de enfermedad reconfirma la magnitud del beneficio mostrado en el análisis definitivo de este parámetro. A pesar del cruce a Herceptin en el grupo control, la adición de Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel causó una disminución del 52% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. El agregado de Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel también generó a una disminución del 37% en el riesgo de muerte. El examen final planificado anticipadamente de SG del análisis conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 se realizó cuando habían ocurrido 707 muertes (mediana de seguimiento de 8,3 años en el grupo AC→PH). El tratamiento con AC→PH resultó en una mejora estadísticamente significativa en SG comparada con AC→P (HRestratificado = 0,64; IC del 95%: [0,55, 0,74]; valor de plog-rank < 0,0001). A los 8 años, se estimó una tasa de sobrevida de 86,9% en el grupo AC→PH y 79,4% en el grupo AC→P, con un beneficio absoluto de 7,4% (IC del 95%: 4,9%, 10,0%). Los resultados finales de SG del análisis conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 se resumen en la Tabla 6.

El examen de sobrevida libre de enfermedad se realizó también en el análisis final de SG del análisis conjunto de los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831. Los resultados de la SLE actualizados (HRestratificado = 0,61; IC del 95% [0,54, 0,69]) mostraron un beneficio de sobrevida libre de enfermedad similar al del análisis de sobrevida libre de enfermedad primario definitivo, a pesar de que el 24,8% de los pacientes en el grupo AC→P pasaron a recibir Herceptin. A los 8 años, se estimó una tasa de SLE del 77,2% (IC del 95%: 75,4, 79,1) en el grupo de AC→PH, con un beneficio absoluto del 11,8% comparado con el grupo AC→P. En el ensayo BCIRG 006, Herceptin fue administrado tanto en combinación con docetaxel, después de la quimioterapia (AC→DH) como asociado con docetaxel y carboplatino (DCarbH). Docetaxel fue administrado de la siguiente forma: Docetaxel intravenoso - 100 mg/m2como infusión intravenosa durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, a continuación día 1 de cada ciclo posterior). O Docetaxel intravenoso - 75 mg/m2como infusión durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del ciclo 1, a continuación día 1 de cada ciclo posterior), que fue seguido de: Carboplatino - ABC = 6 mg/ml/min administrado como infusión intravenosa durante 30 - 60 minutos repetido cada 3 semanas durante un total de 6 ciclos. Herceptin fue administrado semanalmente con quimioterapia y después cada 3 semanas durante un total de 52 semanas. Los resultados de eficacia procedentes de BCIRG 006 están resumidos en las Tablas 7 y 8. La mediana de duración del seguimiento fue 2,9 años en el grupo de AC→D y 3,0 años en cada uno de los grupos AC→DH y DCarbH.

En el ensayo BCIRG 006, para el objetivo primario, sobrevida libre de enfermedad, el hazard ratio se traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de SLE a 3 años, de 5,8 puntos porcentuales (86,7% frente a 80,9%) en el grupo AC→DH (Herceptin) y de 4,6 puntos porcentuales (85,5% frente a 80,9%) en el grupo de DCarbH (Herceptin) comparado con AC→D. En el ensayo BCIRG 006, 213/1.075 pacientes en el grupo DCarbH (TCH), 221/1.074 pacientes en el grupo AC→DH (AC→TH) y 217/1.073 en el grupo AC→D (AC→T) tuvieron un status en la escala de Karnofsky de ≤ 90 (bien 80 ó 90). No se observó beneficio en la sobrevida libre de enfermedad en este subgrupo de pacientes (hazard ratio = 1,16, IC del 95% [0,73 - 1,83]) para DCarbH (TCH) frente a AC→D (AC→T); (hazard ratio = 0,97, IC del 95% [0,60 - 1,55] para AC→DH (AC→TH) frente a AC→D). Además, se llevó a cabo un análisis exploratorio post-hocde los datos del análisis conjunto (AC) de los ensayos clínicos NSABP B31/NCCTG N9831 y BCIRG 006 combinando los eventos de sobrevida libre de enfermedad y los acontecimientos cardíacos sintomáticos y se resume en la Tabla 9.

Cáncer de Mama Precoz - Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: Formulación intravenosa: Hasta el momento, no existen datos disponibles que comparen los beneficios de Herceptin administrado con quimioterapia en el tratamiento adyuvante con la eficacia obtenida en el tratamiento neoadyuvante/adyuvante. Para el tratamiento neoadyuvante-adyuvante, se realizó el ensayo MO16432, multicéntrico, aleatorizado, que fue diseñado para investigar la eficacia clínica de la administración simultánea de Herceptin con quimioterapia neoadyuvante, que incluye antraciclinas y taxanos, seguido de Herceptin en adyuvancia, hasta una duración total de 1 año de tratamiento. En el ensayo se incorporó a pacientes con un diagnóstico reciente de cáncer de mama localmente avanzado (estadio III) o cáncer de mama precoz inflamatorio. Los pacientes con tumores HER2+ se aleatorizaron para recibir quimioterapia neoadyuvante simultáneamente con Herceptin neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola. En el ensayo MO16432, se administró Herceptin (8 mg/kg de dosis de inicio, seguido de 6 mg/kg de mantenimiento cada 3 semanas) simultáneamente con 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante de la siguiente manera: Doxorrubicina 60 mg/m2y paclitaxel 150 mg/m2, administrado cada 3 semanas durante 3 ciclos, seguido de: Paclitaxel 175 mg/m2administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de: CMF el 1° y 8° día cada 4 semanas durante 3 ciclos, el cual fue seguido después de cirugía de: Ciclos adicionales de Herceptin en adyuvancia (hasta completar 1 año de tratamiento). Los resultados de eficacia del ensayo MO16432 se resumen en la Tabla 10. La duración mediana del seguimiento en el grupo de Herceptin fue 3,8 años.

Se estimó un beneficio absoluto de 13 puntos porcentuales a favor del grupo de Herceptin en términos de porcentaje de sobrevida libre de eventos a los tres años (65% frente a 52%). Formulación subcutánea: El ensayo BO22227 fue llevado a cabo para demostrar la no inferioridad de Herceptin formulación subcutánea comparado con Herceptin formulación intravenosa basada en las variables coprimarias de farmacocinética y de eficacia. Un total de 595 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo, operable o localmente avanzado (CMLA), incluido cáncer de mama inflamatorio, recibieron 8 ciclos de Herceptin formulación intravenosa o Herceptin formulación subcutánea simultáneamente con quimioterapia (4 ciclos de docetaxel, infusión intravenosa de 75 mg/m2, seguidos de 4 ciclos de FEC [5-fluorouracilo, 500 mg/m2; epirrubicina, 75 mg/m2; ciclofosfamida, 500 mg/m2cada uno en infusión intravenosa o bolo]), seguidos de cirugía, y tratamiento continuado con Herceptin formulación intravenosa o Herceptin formulación subcutánea como se aleatorizaron originalmente para recibir 10 ciclos adicionales por un total de un año de tratamiento. El análisis de la variable coprimaria de eficacia, RPc, definida como la ausencia de células neoplásicas invasivas en la mama, dio como resultado tasas de 40,7% (IC del 95%: 34,7, 46,9) en el grupo de Herceptin formulación intravenosa y de 45,4% (IC del 95%: 39,2%, 51,7%) en el grupo de Herceptin formulación subcutánea, con una diferencia de 4,7 puntos porcentuales a favor del grupo de Herceptin formulación subcutánea. El límite inferior del intervalo de confianza de 97,5% para la diferencia de tasas de RPc fue -4,0, lo que supone que Herceptin formulación subcutánea no es inferior comparado con Herceptin formulación intravenosa. Para la variable coprimaria de farmacocinética, véase Propiedades, Propiedades farmacocinéticas. Para el perfil de seguridad comparativo, véase Reacciones adversas. Pacientes pediátricos: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar resultados de los ensayos realizados con Herceptin en los diferentes grupos de población pediátrica en cáncer de mama (véase Dosificación, Pacientes pediátricos). Propiedades farmacocinéticas: Cáncer de mama: Herceptin se ha estudiado minuciosamente a través de la administración intravenosa en pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) y cáncer de mama precoz (CMP). Las dosis intravenosas usadas más frecuentemente son 8 mg/kg como dosis de carga en el día 1, seguidos de dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas. Estas dosis fueron elegidas para mantener concentraciones en valle en estado estacionario necesarias para lograr la saturación completa del ligando HER2. La farmacocinética intravenosa ha sido bien caracterizada en todos los estudios realizados y los resultados han sido analizados más a fondo utilizando el enfoque de farmacocinética de la población. La vida media de eliminación es de 28-38 días y, posteriormente, el período de lavado es de hasta 27 semanas (190 días o 5 vidas medias de eliminación). El estado de equilibrio se debe alcanzar aproximadamente a las 27 semanas. En la evaluación de la farmacocinética poblacional (dos compartimientos, modelo dependiente) en ensayos clínicos de Fases I, II y III en CMM y CMP, el valor estimado para el clearance típico de trastuzumab (para un peso corporal de 68 kg) fue de 0,241 litros/día. En un paciente estándar, el volumen de distribución del compartimiento central (Vc) y periférico (Vp) fue de 3,02 litros y 2,68 litros, respectivamente. Los efectos de las características del paciente (tales como edad o creatinina sérica) sobre la disposición de trastuzumab fueron estudiados y los datos sugieren que la disposición no se alteró en ninguno de los grupos de pacientes. Formulación subcutánea: En el ensayo Fase III BO22227 la farmacocinética de 600 mg de trastuzumab (Herceptin solución para inyección [vial]) administrados cada tres semanas por vía subcutánea fue comparada con la vía intravenosa (8 mg/kg dosis de carga, 6 mg/kg dosis de mantenimiento cada tres semanas). Los resultados farmacocinéticos para la variable coprimaria, la concentración de trastuzumab de la pre-dosis del ciclo 8, demostró no inferioridad de Herceptin subcutáneo con una dosis fija comparado con Herceptin intravenoso con una dosis ajustada al peso corporal. La media observada de la concentración de trastuzumab durante la fase de tratamiento neoadyuvante, en el momento de la pre-dosis en el ciclo 8 fue mayor en el grupo de Herceptin subcutáneo que en el de intravenoso, con valores medios observados de 78,7 mg/ml (desviación estándar: 43,9 mg/ml) en comparación con 57,8 mg/ml (desviación estándar: 30,3 mg/ml). Durante la fase adyuvante del tratamiento, en el momento de la pre-dosis del ciclo 13, los valores promedio observados de la concentración de trastuzumab fueron 90,4 mg/ml (desviación estándar: 41,9 mg/ml) y 62,1 mg/ml (desviación estándar: 37,1 mg/ml), respectivamente para los grupos de subcutáneo e intravenoso del estudio. Mientras que las concentraciones en estado estacionario aproximadas con las formulaciones intravenosa son alcanzadas aproximadamente en el ciclo 8, las concentraciones observadas con la formulación subcutánea tendieron a aumentar ligeramente hasta el ciclo 13. La mediana observada de la concentración de trastuzumab en la pre-dosis del ciclo 18 fue de 90,7 mg/ml similar a la del ciclo 13, lo que sugiere ningún aumento adicional después del ciclo 13. La Tmáxmediana siguiente al ciclo 7 de la administración subcutánea fue aproximadamente 3 días, con una variabilidad interindividual alta (rango 1 - 14 días). La media de la Cmáxfue según se esperaba más baja en el grupo de la formulación de trastuzumab subcutáneo (149 mg/ml) que en el intravenoso (valor al final de la infusión: 221 mg/ml). La media observada del ABC0-21díassiguiente a la dosis del ciclo 7 fue aproximadamente un 10% mayor con la formulación subcutánea de Herceptin, en comparación con la formulación intravenosa de Herceptin, con valores promedios del ABC de 2.268 mg/mldía y 2.056 mg/mldía, respectivamente. El ABC0-21días siguiente a la dosis del ciclo 12 fue aproximadamente 20% superior con la formulación subcutánea que con la intravenosa, con valores promedio del ABC de 2.610 mg/mldía y 2.179 mg/mldía, respectivamente. Con las formulaciones intravenosa y subcutánea, el peso corporal tuvo una influencia sobre los valores de la concentración de trastuzumab en la pre-dosis y en el ABC0-21días. En pacientes con peso corporal inferior a 51 kg (10 percentiles), la media del ABC de trastuzumab en estado de equilibrio después de la dosis del ciclo 7 fue aproximadamente 80% mayor después del tratamiento subcutáneo que luego del intravenoso, mientras que en el grupo de mayor peso corporal por encima de 90 kg (90 percentiles) el ABC fue 20% más baja después del tratamiento subcutáneo que después del intravenoso. A través de los subgrupos de peso corporal, los pacientes que recibieron trastuzumab subcutáneo mostraron valores de concentración de trastuzumab en pre-dosis y de ABC0-21díasque fueron comparables con o mayores a los observados en pacientes tratados con trastuzumab intravenoso. Múltiples análisis logísticos de regresión mostraron que no existe correlación entre farmacocinética y eficacia (pCR) o seguridad y que no es necesario el ajuste de dosis por peso corporal. Se construyó un modelo farmacocinético poblacional con eliminación paralela lineal y no lineal del compartimiento central utilizando los datos farmacocinéticos agrupados de trastuzumab subcutáneo e intravenoso del ensayo BO22227, de Fase III, para describir las concentraciones farmacocinéticas observadas después de la administración intravenosa y subcutánea en la población de pacientes con cáncer de mama precoz. La biodisponibilidad de la formulación subcutánea se estimó en 77,1%. El clearance lineal de eliminación (CL lineal) fue 0,111 litros/día y el volumen del compartimiento central (Vc) fue 2,91 litros. Los parámetros de Michealis-Menten de eliminación no lineal fueron 11,9 mg/día y 33,9 mg/l para Vmáxy Km, respectivamente. El peso corporal y la alanina aminotransferasa sérica mostraron una influencia estadísticamente significativa sobre la farmacocinética; sin embargo, las simulaciones demostraron que no se requiere ajustes de dosis para el tratamiento del cáncer de mama precoz. Datos preclínicos sobre seguridad: Formulación intravenosa: No existió evidencia de toxicidad aguda o relacionada con dosis múltiples en estudios de hasta 6 meses, o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en ensayos de toxicidad gestacional tardía/transferencia placentaria. Herceptin no es genotóxico. Un estudio de trehalosa, un excipiente principal de la formulación, no reveló ninguna toxicidad. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos. Formulación subcutánea: Se realizó un estudio de dosis única en conejos y otro de toxicidad con dosis repetidas de 13 semanas de duración en monos cynomolgus. En los conejos se exploraron específicamente los aspectos de tolerancia local. El estudio de 13 semanas de duración se llevó a cabo para confirmar que el cambio en la vía de administración y el uso del nuevo excipiente, la hialuronidasa humana recombinante (rHuPH20), no influyen sobre las características de seguridad de Herceptin. La formulación subcutánea de Herceptin se toleró bien local y sistémicamente. La hialuronidasa se encontró en la mayoría de tejidos del cuerpo humano. Los datos preclínicos de la hialuronidasa humana recombinante mostraron que en base a los estudios convencionales a dosis repetidas incluyendo las variables farmacológicas de seguridad no hay un riesgo especial en seres humanos. Los estudios de toxicología reproductiva con este excipiente indicaron embriotoxicidad en ratones a una elevada exposición sistémica, pero no demostraron potencial teratogénico.

Indicaciones.

Cáncer de Mama: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo: Como monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido por lo menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido por lo menos una antraciclina y un taxano, excepto que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal, excepto que éste no esté indicado. En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas. En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab. Cáncer de Mama Precoz (CMP): Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama precoz (CMP) HER2 positivo: Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si corresponde) (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herceptin para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores >2 cm de diámetro (véanse Precauciones; y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Herceptin debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama precoz, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (véase Precauciones), y debe ser administrado solamente por un profesional de la salud. Es importante revisar el Prospecto Información para Profesionales del producto para asegurar que se está administrando la formulación correcta (intravenosa o subcutánea) al paciente, según se prescribió. La formulación de Herceptin subcutáneo no está prevista para la administración intravenosa y se debe emplear solamente por vía subcutánea. Actualmente se dispone de información limitada acerca del cambio de una formulación a otra. Para evitar errores de medicación, es importante leer atentamente las etiquetas de los viales para asegurarse que el medicamento que se está preparando y administrando es Herceptin (trastuzumab) y no trastuzumab emtansina. Posología: La dosis recomendada de la formulación subcutánea de Herceptin (vial) es 600 mg/5 ml, independientemente del peso corporal. No se requiere dosis de carga. Esta dosis debe ser administrada subcutáneamente durante 2 - 5 minutos cada tres semanas. En el ensayo pivotal (BO22227) la formulación subcutánea de Herceptin se administró en pacientes con cáncer de mama precoz en adyuvancia y neoadyuvancia. El régimen quimioterápico prequirúrgico consistió en docetaxel (75 mg/m2) seguido de FEC (5FU, epirrubicina y ciclofosfamida) a dosis estándar. Para dosis combinadas con quimioterapia, véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas. Duración del tratamiento: Los pacientes con cáncer de mama metastásico deben recibir tratamiento con Herceptin hasta progresión de la enfermedad. Aquéllos con cáncer de mama precoz deben ser tratados con Herceptin durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en cáncer de mama precoz más de un año (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Reducción de dosis: No se realizaron reducciones en la dosis de Herceptin durante los ensayos clínicos. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos lapsos. Consulte el Prospecto Información para Profesionales de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos porcentuales respecto del valor inicial y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y se debe repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si ésta no ha mejorado o ha disminuido más, o se desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser derivados a un cardiólogo para su evaluación y seguimiento. Omisión de dosis: Si al paciente no se le administra alguna dosis de la formulación subcutánea de Herceptin, se recomienda administrar la siguiente dosis de 600 mg/5 ml (es decir, la dosis omitida) lo antes posible. El intervalo entre las administraciones posteriores de Herceptin formulación subcutánea no debe ser inferior a tres semanas. Poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en aquéllos con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab. Pacientes pediátricos: No existe un uso relevante de Herceptin en la población pediátrica. Forma de administración: La dosis de 600 mg de Herceptin debe administrarse solamente en inyección subcutánea durante 2 - 5 minutos. El lugar de administración debe ser alternado entre el muslo derecho y el izquierdo. Las nuevas inyecciones deben ser aplicadas al menos a 2,5 cm del sitio de la inyección anterior, en piel sana y nunca en áreas en donde la piel está roja, sensible, endurecida o presenta hematomas. Durante el curso del tratamiento con Herceptin formulación subcutánea, se recomienda utilizar sitios diferentes para inyectar otros medicamentos por vía subcutánea. Los pacientes deben ser observados durante seis horas después de la primera inyección y dos horas luego de las inyecciones siguientes por signos o síntomas de reacciones relacionadas con la administración (véanse Precauciones y Reacciones adversas). Para mayor información sobre las instrucciones de uso y manipulación de Herceptin formulación subcutánea, véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes. Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Herceptin (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la administración, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y acontecimientos adversos pulmonares. El perfil de seguridad de Herceptin formulación subcutánea (evaluado en 298 y 297 pacientes tratados con las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente), en el ensayo clínico en cáncer de mama precoz, fue en general similar al perfil de seguridad conocido de la formulación intravenosa. Las reacciones adversas severas (definidas según los Criterios de Terminología Común para Efectos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-CTCAE Grado ≥ 3], versión 3.0) se distribuyeron equitativamente entre ambas formulaciones (52,3% en la intravenosa en comparación con 53,5% en la subcutánea). Algunos acontecimientos/reacciones adversas se reportaron con una frecuencia mayor en la formulación subcutánea: Las reacciones adversas serias (la mayoría de las cuales fueron identificadas debido a la hospitalización de los pacientes o prolongación de la internación ya existente): 14,1% para la formulación intravenosa en comparación con 21,5% para la subcutánea. La diferencia en las tasas de dichas reacciones entre ambas formulaciones se debió principalmente a las infecciones con o sin neutropenia (4,4% frente a 8,1%) y trastornos cardíacos (0,7% versus 1,7%). Las infecciones de heridas posoperatorias (severas y/o serias): 1,7% comparado con el 3,0% para la formulación intravenosa frente a la formulación subcutánea, respectivamente. Reacciones relacionadas con la administración: 37,2% de la intravenosa en comparación con el 47,8% de la subcutánea. Hipertensión: 4,7% de la intravenosa frente al 9,8% de la subcutánea. Tabla de reacciones adversas con la formulación intravenosa: Las reacciones adversas se definen en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y no conocidas (cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. En la Tabla 11 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de Herceptin formulación intravenosa, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la etapa de poscomercialización. Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Disfunción cardíaca: La insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II - IV) es una reacción adversa frecuente con Herceptin y ha sido asociada con un desenlace fatal. En pacientes tratados con Herceptin se observaron signos y síntomas de disfunción cardíaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3, o reducción de la fracción de eyección del ventrículo (véase Precauciones). En tres ensayos clínicos pivotales de Herceptin formulación intravenosa administrado como tratamiento adyuvante en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca Grados 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron quimioterapia sola (es decir, no recibieron Herceptin) y en aquéllos a los que se les administró Herceptin secuencialmente a un taxano (0,3% - 0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes tratados con Herceptin simultáneamente con un taxano (2,0%). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la coadministración de Herceptin con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es limitada (véase Precauciones). Las tasas de eventos cardíacos sintomáticos o relacionados con la FEVI, a los 5,5 años, en los grupos de tratamiento fueron del 1,0% en el AC→D (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel), 2,3% en el AC→DH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel más Herceptin formulación intravenosa) y de 1,1% en el DCarbH (docetaxel, carboplatino y Herceptin formulación intravenosa). Las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (de Grados 3 - 4), a los 5 años, en los grupos de tratamiento fueron del 0,6% en el grupo AC→D, del 1,9% en el AC→DH y del 0,4% en el DCarbH. El riesgo general de desarrollar eventos cardíacos sintomáticos, fue bajo y similar para los pacientes en los grupos AC→D y DcarbH; con relación a ambos grupos, en el AC→D y en el DcarbH, hubo un mayor riesgo de desarrollar un evento cardíaco sintomático en los pacientes del grupo AC→DH, apreciable por un continuo incremento en la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o FEVI, hasta el 2,3% en comparación con aproximadamente el 1% en los dos grupos de comparación (AC→D y DCarbH). Cuando se administró Herceptin después de terminar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardíaca NYHA clases III - IV en un 0,6% de las pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. Luego de una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de ICC graves y disfunción ventricular izquierda permaneció baja, a 0,8% y 9,8%, respectivamente, después de 1 año de tratamiento con Herceptin. En el ensayo BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA clases III y IV) en el grupo de tratamiento con Herceptin durante 1 año fue de 0,8%, y la tasa de insuficiencia ventricular izquierda asintomática y sintomática leve de 4,6%. La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca congestiva grave (definida como una secuencia de por lo menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después de un acontecimiento) fue evidente para el 71,4% de los pacientes tratados con Herceptin. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5% de las pacientes. Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con disfunción cardíaca ocurrieron después de terminar con Herceptin. En el análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831, con una mediana de seguimiento de 8,1 años para el grupo AC→PH (doxorrubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel con trastuzumab), la incidencia por paciente de una nueva aparición de disfunción cardíaca, según lo determinado por FEVI, se mantuvo sin cambios en comparación con el análisis realizado con una mediana de seguimiento de 2,0 años en el grupo AC→PH: el 18,5% de los pacientes del grupo AC→PH con FEVI disminuida de ≥ 10% a menos del 50%. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda se informó en el 64,5% de los pacientes del grupo AC→PH que experimentaron ICC sintomática, siendo asintomática durante el último seguimiento, y el 90,3% tuvo recuperación total o parcial de FEVI. En los ensayos pivotales en metástasis de Herceptin intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9% y 12% cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1% - 4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6% - 9%. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27%), significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7% - 10%). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2% en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin y docetaxel, comparado con 0% en los tratados con docetaxel solo. La mayoría de los pacientes (79%) que tuvieron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el tratamiento estándar para la ICC. Reacciones relacionadas con la administración/hipersensibilidad: En los ensayos clínicos con Herceptin se observaron reacciones relacionadas con la administración (RRAs) y reacciones de hipersensibilidad, tales como, escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida, dificultad respiratoria, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea (véase Precauciones). La tasa de reacciones relacionadas con la administración de todos los grados varió entre los ensayos dependiendo de la indicación, ya sea que trastuzumab se administrara concomitantemente con quimioterapia o como monoterapia, y de la metodología de recopilación de datos. Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados. Hematotoxicidad: Ocurren muy frecuentemente casos de neutropenia febril. Las reacciones adversas que se manifiestan con frecuencia incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. La frecuencia de presencia de hipoprotrombinemia no es conocida. El riesgo de neutropenia puede incrementarse levemente cuando trastuzumab es administrado con docetaxel seguido de una terapia con antraciclina. Reacciones pulmonares: Rara vez se presentan reacciones adversas pulmonares graves con el uso de Herceptin y se han asociado con desenlace de muerte. Entre estas se incluyen, pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (véase Precauciones). Descripción de las reacciones adversas seleccionadas con la formulación subcutánea: Reacciones relacionadas con la administración: En el ensayo clínico pivotal, la tasa de las reacciones adversas relacionadas con la administración (RRAs) de todos los Grados fue del 37,2% con Herceptin formulación intravenosa y del 47,8% con la subcutánea; fueron comunicadas reacciones severas de Grado 3 en el 2,0% y el 1,7% de los pacientes, respectivamente; no se observaron reacciones severas de Grados 4 o 5. Todas las reacciones adversas graves relacionadas con la administración de Herceptin formulación subcutánea ocurrieron durante el empleo concomitante con quimioterapia. La reacción severa más frecuente fue la hipersensibilidad al medicamento. Las reacciones sistémicas incluyeron hipersensibilidad, hipotensión, taquicardia, tos y disnea. Entre las reacciones locales se notificaron eritema, prurito, edema y erupción cutánea en el lugar de la inyección. Infecciones: La tasa de infecciones severas (NCI-CTCAE Grado ≥ 3) fue del 5,0% en el grupo tratado con la formulación intravenosa de Herceptin frente al 7,1% en el que recibió la formulación subcutánea. La tasa de infecciones severas (la mayoría de las cuales fueron identificadas debido a la hospitalización de los pacientes o la prolongación de ésta) fue del 4,4% en el grupo que recibió Herceptin formulación intravenosa y del 8,1% en el grupo de Herceptin formulación subcutánea. La diferencia entre ambas formulaciones se observó sobre todo durante la fase de tratamiento adyuvante (monoterapia) y se debió principalmente a las infecciones de heridas posoperatorias, pero también a otras condiciones, tales como, infecciones del tracto respiratorio, pielonefritis aguda y sepsis. Estas se resolvieron en un lapso promedio de 13 días en el grupo de tratamiento intravenoso y de 17 días en el de subcutáneo. Eventos hipertensivos: En el ensayo pivotal BO22227, más del doble de pacientes informaron hipertensión de todos los Grados con Herceptin formulación subcutánea (4,7% en la formulación intravenosa frente al 9,8% en la subcutánea), con una mayor proporción de aquéllos con eventos adversos severos (NCI-CTCAE Grado ≥ 3) < 1% comparado con el 2,0% de las formulaciones intravenosa y subcutánea, respectivamente. Todos menos un paciente que informó hipertensión severa, tenían antecedentes de hipertensión antes de ingresar en el ensayo. Algunos de los eventos severos ocurrieron el día de la inyección. Inmunogenicidad: En el tratamiento neoadyuvante-adyuvante, el 7,1% de los pacientes tratados con Herceptin infusión intravenosa y el 14,6% de los que recibieron la inyección subcutánea (vial) desarrollaron anticuerpos contra trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos antes de iniciar el tratamiento). El 15,3% de los pacientes a los que se les administró Herceptin formulación subcutánea desarrolló anticuerpos contra la hialuronidasa (rHuPH20). La relevancia clínica de estos anticuerpos se desconoce. Sin embargo, la farmacocinética, la eficacia (confirmada por la respuesta patológica completa [RPc]) y la seguridad (determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración) de Herceptin formulación intravenosa y Herceptin formulación subcutánea no parecen ser afectadas adversamente por estos anticuerpos. Los detalles de medidas para minimizar el riesgo de acuerdo con el Plan de Manejo de Riesgos de la Comunidad Europea se mencionan en Precauciones. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Herceptin al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herceptin como adyuvante. Disfunción cardíaca: Consideraciones generales: Los pacientes tratados con Herceptin tienen un riesgo mayor de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association [NYHA] clases II - IV) o disfunción cardíaca asintomática. Estos acontecimientos se han observado en pacientes tratados con Herceptin en monoterapia o en combinación con taxanos (paclitaxel o docetaxel), particularmente después de quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado con mortalidad (véase Reacciones adversas). Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardíaco (por ejemplo, hipertensión, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor de 55%, edad avanzada). Todos los candidatos para el tratamiento con Herceptin, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclinas y ciclofosfamida, deben ser sometidos a examen cardíaco basal, incluyendo historial y examen físico, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o escáner TAC multislice (MUGA) o resonancia magnética nuclear. La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Las evaluaciones cardíacas, realizadas antes de iniciar el tratamiento, se deben repetir cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del mismo, hasta los 24 meses desde la última administración de Herceptin. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herceptin. Dado que la vida media de trastuzumab es aproximadamente de 28 - 38 días, éste puede persistir en el torrente circulatorio hasta 27 semanas después de la finalización del tratamiento con Herceptin. Los pacientes que reciban antraciclinas después de la supresión de Herceptin, pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 27 semanas después de finalizar la administración de Herceptin. En caso de que se empleen antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes que después del cribado basal presenten acontecimientos cardiovasculares, deberían ser sometidos a una evaluación cardiológica más exhaustiva. La función cardíaca debe ser monitorizada en todos los pacientes durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). La monitorización puede ayudar a identificar a aquéllos que desarrollen disfunción cardíaca. Si ésta es asintomática, los pacientes se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (por ejemplo, cada 6 - 8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la interrupción del tratamiento en caso que no se observe beneficio clínico con Herceptin. No se ha estudiado en forma prospectiva la seguridad después de continuar o reanudar el tratamiento con Herceptin en pacientes que presenten disfunción cardíaca. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende más de o igual a 10 puntos porcentuales en la fracción de eyección (FE) respecto del valor inicial y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser interrumpido y se repetirá la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o se ha desarrollado una ICC sintomática, se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser derivados a un cardiólogo para su evaluación y seguimiento. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos. La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardíaca asintomática en ensayos pivotales mejoraron con el tratamiento médico estándar para la ICC, que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin, continuaron con el mismo sin presentar acontecimientos clínicos cardíacos adicionales. Cáncer de Mama Metastásico (CMM): No deben administrarse simultáneamente en combinación Herceptin y antraciclinas en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes con cáncer de mama metastásico a los que previamente se les haya administrado antraciclinas, tienen también riesgo de presentar disfunción cardíaca al ser tratados con Herceptin, aunque este peligro es menor que si se administra Herceptin y antraciclinas simultáneamente. Cáncer de Mama Precoz (CMP): En los pacientes con cáncer de mama precoz, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del mismo, hasta 24 meses desde la última administración de Herceptin. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas se recomienda un seguimiento más prolongado, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración de Herceptin, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento con medicamentos, antecedentes de ICC o existencia de ICC (NYHA, clases II-IV), FEVI menor de 55%, otras cardiomiopatías, arritmia cardíaca que requiera farmacoterapia, valvulopatía clínicamente significativa, hipertensión poco controlada (solamente con medicación estándar) y derrame pericárdico con repercusión o efectos hemodinámicos fueron excluidos de los ensayos pivotales de Herceptin en adyuvancia del cáncer de mama precoz y, por lo tanto, el tratamiento no se puede recomendar en estos pacientes. Tratamiento adyuvante: No se debe administrar Herceptin y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante. En los pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) se observó un aumento en la incidencia de acontecimientos cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró Herceptin (formulación intravenosa) después de la quimioterapia con antraciclinas en comparación con la administración de un régimen sin antraciclinas de docetaxel y carboplatino. Este incremento en la incidencia de acontecimientos cardíacos fue más marcado cuando Herceptin (formulación intravenosa) se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró en forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los acontecimientos cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses. En uno de los tres ensayos pivotales realizados, con una mediana de seguimiento disponible de 5,5 años (BCIRG 006), se observó una elevación continua de la tasa acumulada de acontecimientos cardíacos sintomáticos o FEVI, en los pacientes a los que se les administró Herceptin simultáneamente con un taxano, después del tratamiento con antraciclinas; el aumento fue de hasta 2,37% en comparación con, aproximadamente, el 1% en los dos grupos de comparación (antraciclinas y ciclofosfamida seguido de taxanos y taxanos, carboplatino y Herceptin). Los factores de riesgo para los acontecimientos cardíacos identificados en cuatro grandes ensayos adyuvantes fueron pacientes de edad avanzada (mayores de 50 años), baja FEVI basal ( < 55%) antes o después de la iniciación del tratamiento con paclitaxel, descenso en la FEVI de 10 - 15 puntos, y tratamiento previo o concomitante con medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que recibieron Herceptin después de la finalización de la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunciones cardíacas se asoció con una mayor dosis acumulada de antraciclinas administrada antes del comienzo con Herceptin y un índice de masa corporal (IMC) >25 kg/m2. Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: En pacientes con cáncer de mama precoz elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, Herceptin sólo debe ser administrado simultáneamente con antraciclinas en pacientes no tratados previamente y sólo con regímenes de antraciclinas a dosis bajas, es decir con dosis máximas acumulativas de doxorrubicina 180 mg/m2o epirrubicina 360 mg/m2. Si los pacientes han sido tratados simultáneamente con un ciclo completo de dosis bajas de antraciclinas y Herceptin en el tratamiento de neoadyuvancia, después de la cirugía no se les debe administar quimioterapia citotóxica. En otras situaciones, la decisión de si es necesaria quimioterapia adicional citotóxica se determinará de acuerdo con los factores individuales. La experiencia de la coadministración de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a dos ensayos. Herceptin fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía de 3 a 4 ciclos de una antraciclina (dosis acumulativa de doxorrubicina 180 mg/m2o dosis de epirrubicina 300 mg/m2). La incidencia de disfunción cardíaca sintomática fue baja en el grupo de Herceptin (hasta 1,7%). La experiencia clínica es limitada en pacientes mayores de 65 años de edad. Reacciones relacionadas con la administración: Se conoce que ocurren reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de Herceptin formulación subcutánea. Se puede utilizar premedicación para reducir los riesgos de aparición de este tipo de reacciones. Aunque en un ensayo clínico con la formulación de Herceptin subcutáneo no se reportaron reacciones graves relacionadas con la administración, en las que se incluyen disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria, se recomienda tener precaución porque éstas han sido asociadas con la formulación intravenosa. Los pacientes deben ser observados por reacciones relacionadas con la administración durante seis horas después de la primera inyección y por dos horas después de las siguientes inyecciones. Estos síntomas pueden ser tratados con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. Las reacciones graves con Herceptin intravenoso se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxígeno, betaagonistas y corticoides. En raras ocasiones, estas reacciones se asociaron con una evolución clínica que culmina con la muerte del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de una reacción relacionada con la administración. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (véase Contraindicaciones). Reacciones pulmonares: Se recomienda precaución con Herceptin formulación subcutánea ya que se han informado reacciones pulmonares graves con el uso de Herceptin formulación intravenosa durante el período de poscomercialización (véase Reacciones adversas). Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones y pueden ocurrir como parte de una reacción relacionada con la administración o con un inicio tardío. Adicionalmente, se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias antineoplásicas que se conoce que están vinculadas con ésta, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (véase Cont