ESBRIET

Pirfenidona.

Agente inmunosupresor.

Composición.

Cada cápsula dura contiene 267 mg de pirfenidona, en un excipiente compuesto por: Masa de relleno de la cápsula:Croscarmelosa de sodio 26,5 mg, celulosa microcristalina 24,0 mg, povidona K29/32: 6,0 mg, estearato de magnesio 1,5 mg y agua purificada c.s. Cuerpo de la cubierta de la cápsula (composición porcentual por cuerpo):Dióxido de titanio (E171) y gelatina: de 2,91 a 100. Tapa de la cubierta de la cápsula (composición porcentual por tapa):Dióxido de titanio (E171) y gelatina: de 2,91 a 100. Tinta de impresión:Goma laca, alcohol n-butílico, alcohol isopropílico, óxido de hierro negro (E172), óxido de hierro rojo (E172), propilenglicol, óxido de hierro amarillo (E172) e hidróxido de amonio.

Farmacología.

Código ATC: L04AX05.Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, otros inmunosupresores.Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de pirfenidona no ha sido totalmente establecido. Sin embargo, los datos disponibles indican que ésta tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias en una variedad de sistemas in vitro y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y trasplante). La FPI es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica que se ve afectada por la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina-1 beta (IL-1b), habiéndose demostrado que pirfenidona reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos. Pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-b) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).Eficacia clínica: La eficacia clínica de Esbriet se ha estudiado en cuatro estudios de Fase III, multicéntricos, aleatorizados, doble-ciego y controlados con placebo, en pacientes con FPI. Tres de los estudios de Fase III (PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016) fueron multinacionales, y uno (SP3) se realizó en Japón. Los estudios PIPF-004 y PIPF-006 compararon el tratamiento con 2.403 mg/día de Esbriet frente a placebo. Ambos fueron casi idénticos en su diseño, con algunas excepciones como un grupo de dosis intermedia (1.197 mg/día) en PIPF-004. En los dos estudios se administró el tratamiento tres veces por día durante un mínimo de 72 semanas y el criterio de valoración principal fue la variación en el porcentaje de la capacidad vital forzada (CVF) esperada entre el momento basal y la semana 72. En el estudio PIPF-004, el porcentaje de la CVF esperada se redujo significativamente menos entre el momento basal y la semana 72 de tratamiento en los pacientes que recibieron Esbriet (N=174) que en los tratados con placebo (N=174; p=0,001; ANCOVA por rangos). En los primeros, el tratamiento con Esbriet redujo también significativamente menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p=0,014), 36 (p < 0,001), 48 (p < 0,001) y 60 (p < 0,001). En la semana 72, el porcentaje de la CVF esperada ≥ 10% (umbral indicativo del riesgo de mortalidad en la FPI) disminuyó con respecto al momento basal en el 20% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 35% a los que se administró placebo (Tabla 1).Aunque en el estudio PIPF-004 no se observó ninguna diferencia entre el grupo de Esbriet y el de placebo en cuanto a la variación en el resultado obtenido en la prueba de la distancia caminada en seis minutos (PM6M) entre el momento basal y la semana 72 según el análisis ANCOVA por rangos, en un análisis ad hoc la distancia PM6M se redujo ≥ 50 metros en el 37% de los pacientes que recibieron Esbriet, frente al 47% de los tratados con placebo. En el estudio PIPF-006, el tratamiento con Esbriet (N=171) no redujo menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y la semana 72 que el placebo (N=173; p=0,501). Sin embargo, el tratamiento con Esbriet sí disminuyó menos el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 24 (p < 0,001), 36 (p=0,011) y 48 (p=0,005). En el 23% de los pacientes que recibieron Esbriet y el 27% de los tratados con placebo, la CVF se redujo ≥ 10% en la semana 72 (Tabla 2).En el estudio PIPF-006, la distancia PM6M se redujo significativamente menos con Esbriet que con placebo entre el momento basal y la semana 72 (p < 0,001, ANCOVA por rangos). Además, en un análisis ad hoc, la distancia PM6M disminuyó ≥ 50 metros en el 33% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 47% de los tratados con placebo en el estudio PIPF-016. En un análisis combinado de la sobrevida en los estudios PIPF-004 y PIPF-006, la tasa de mortalidad en el grupo que recibió 2.403 mg/día de Esbriet fue del 7,8%, en comparación con el 9,8% en el grupo al que se administró placebo (HR 0,77 [IC 95%: 0,47-1,28]). En el estudio PIPF-016 se comparó el tratamiento con 2.403 mg/día de Esbriet frente a placebo. El tratamiento se administró tres veces por día durante 52 semanas. La variable principal fue la variación entre la situación basal y la semana 52 en el porcentaje de la CVF esperada. En un total de 555 pacientes, la mediana del porcentaje basal de la CVF y la DLCO esperadas fue del 68% (intervalo: 48-91%) y el 42% (intervalo: 27-170%), respectivamente. El 2% de los pacientes presentó un porcentaje de la CVF esperada por debajo del 50%, mientras que el 21% registró un porcentaje de la DLCO esperada por debajo del 35% en condiciones basales. En el estudio PIPF-016, el porcentaje de la CVF esperada se redujo menos entre la situación basal y la semana 52 de tratamiento en los pacientes que recibieron Esbriet (N=278) comparado con los tratados con placebo (N=277; p < 0,000001, ANCOVA por rangos). El tratamiento con Esbriet también disminuyó significativamente el porcentaje de la CVF esperada entre el momento basal y las semanas 13 (p < 0,000001), 26 (p < 0,000001) y 39 (p=0,000002). En la semana 52 se observó una reducción con respecto la situación basal del porcentaje de la CVF esperada ≥ 10% o la muerte en el 17% de los pacientes que recibieron Esbriet, frente a un 32% a los que se administró placebo (Tabla 3).En el estudio PIPF-016, la distancia PM6M se redujo significativamente menos en los pacientes con Esbriet que en los tratados con placebo entre el momento basal y la semana 52 (p=0,036, ANCOVA por rangos); la distancia PM6M disminuyó ≥ 50 metros en el 26% de los pacientes que recibieron Esbriet y en el 36% a los que se administró placebo. En un análisis combinado especificado previamente de los estudios PIPF-004, PIPF-006 y PIPF-016 en el mes 12, la mortalidad por cualquier causa fue significativamente menor en el grupo que recibió 2.403 mg/día de Esbriet (3,5%, 22 de 623 pacientes) que en el grupo con el placebo (6,7%, 42 de 624 pacientes), que resulta en una reducción del 48% en el riesgo de mortalidad por cualquier causa durante los 12 primeros meses (HR 0,52 [IC 95%: 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test). En el estudio (SP3) realizado en pacientes japoneses se comparó el tratamiento con 1.800 mg/día de pirfenidona (comparable a 2.403 mg/día en las poblaciones de Estados Unidos y Europa del estudio PIPF-004/006 sobre una base normalizada en peso) y placebo (N=110, N=109, respectivamente). El tratamiento con pirfenidona redujo significativamente menos la pérdida media de capacidad vital (CV) en la semana 52 (criterio de valoración principal) que el placebo (-0,09±0,02 litros frente a -0,16±0,02 litros respectivamente, p=0,042). Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios realizados con Esbriet en los diferentes grupos de la población pediátrica establecida en la FPI (véase Dosificación, Poblaciones especiales, Población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas: Absorción:La administración de Esbriet con alimentos reduce considerablemente la Cmáx(en un 50%) y tiene un efecto menor en el ABC que cuando se administra en ayunas. Después de la administración oral de una dosis única de 801 mg en voluntarios adultos sanos de más edad (50-66 años) en condiciones posprandiales, la velocidad de absorción de pirfenidona disminuyó, mientras que el ABC fue aproximadamente igual al 80-85% del ABC en ayunas. La incidencia de eventos adversos (náuseas y mareos) fue menor en los sujetos en condiciones posprandiales que en el grupo en ayunas. Por consiguiente, se recomienda la administración de Esbriet con alimentos para minimizar la incidencia de náuseas y mareos. La biodisponibilidad de pirfenidona no se ha determinado en seres humanos. Distribución:Pirfenidona se une a proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina sérica. El porcentaje medio total de unión varió entre el 50% y el 58% en las concentraciones observadas en estudios clínicos (entre 1 y 100 mg/ml). El volumen de distribución medio aparente por vía oral en estado de equilibrio es de aproximadamente 70 litros, lo que indica que la distribución de pirfenidona en los tejidos es modesta. Biotransformación:Estudios de metabolismo in vitro con microsomas hepáticos indican que aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada principalmente mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. En los estudios in vitro e in vivo realizados hasta la fecha no se ha detectado ninguna actividad del metabolito principal (5-carboxi- pirfenidona), incluso en concentraciones o dosis muy por encima de las asociadas con la actividad de la propia pirfenidona. Eliminación:El clearance de pirfenidona por vía oral parece ser modestamente saturable. En un estudio de dosis múltiples y determinación de dosis llevado a cabo en adultos sanos de más edad, se administraron dosis desde 267 mg hasta 1.335 mg tres veces por día y el clearance promedio disminuyó en casi el 25% por encima de una dosis de 801 mg tres veces por día. Después de la administración de una dosis única de pirfenidona en adultos sanos de más edad, el promedio aparente de la vida media de eliminación terminal fue de aproximadamente 2,4 horas. Alrededor del 80% de la dosis oral de pirfenidona se elimina en la orina en las 24 horas siguientes a su administración. La mayor parte del medicamento se excreta en forma del metabolito 5-carboxi-pirfenidona (más del 95% del cual se recupera), excretándose intacta en la orina menos del 1% de pirfenidona. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pacientes con insuficiencia hepática:Se comparó la farmacocinética de pirfenidona y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) y en aquéllos con función hepática normal. Los resultados indicaron un aumento promedio del 60% en la exposición a pirfenidona después de administrar una dosis única de 801 mg (3 cápsulas de 267 mg) en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Pirfenidona debe utilizarse con precaución en aquéllos con insuficiencia hepática leve o moderada y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (véanse Dosificación y Precauciones y advertencias). Esbriet está contraindicado en la insuficiencia hepática grave y en la enfermedad hepática terminal (véanse Dosificación y Contraindicaciones). Pacientes con insuficiencia renal:No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de pirfenidona en sujetos con insuficiencia renal leve a grave, con respecto a aquéllos con función renal normal. El compuesto original se metaboliza predominantemente a 5-carboxi-pirfenidona, y la farmacocinética de este metabolito está alterada en sujetos con insuficiencia renal moderada a grave. No obstante, la cantidad esperada de acumulación del metabolito en estado de equilibrio no es importante desde el punto de vista farmacodinámico, debido a que la vida media de eliminación terminal es de sólo 1-2 horas en estos sujetos. No es necesario ajustar la dosis en quienes padezcan insuficiencia renal leve a moderada que estén recibiendo pirfenidona. Pirfenidona está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiere diálisis (véanse Dosificación y Contraindicaciones). Los análisis farmacocinéticos de poblaciones realizados en 4 estudios en sujetos sanos o con insuficiencia renal, y en un estudio en pacientes con FPI, no han indicado efectos clínicamente relevantes de la edad, el sexo o el tamaño corporal en la farmacocinética de pirfenidona. Datos preclínicos sobre seguridad:Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron aumentos del peso del hígado en ratones, ratas y perros, a menudo acompañados de hipertrofia centrilobular hepática. Este efecto fue reversible al suspender el tratamiento. En los estudios de carcinogenicidad realizados en ratas y ratones se verificó un incremento de la incidencia de tumores hepáticos. Estos hallazgos son compatibles con la inducción de las enzimas microsomales hepáticas, efecto que no se ha observado en los pacientes que reciben Esbriet. Estas investigaciones no se consideran relevantes para seres humanos. En ratas hembras que recibieron 1.500 mg/kg por día, 37 veces la dosis humana de 2.403 mg/día, se observó un aumento estadísticamente significativo de los tumores uterinos. Los resultados de los estudios mecanísticos indican que la aparición de tumores uterinos está probablemente relacionada con un desequilibrio crónico de las hormonas sexuales mediadas por la dopamina que afecta a un mecanismo endócrino específico de la rata que no está presente en los seres humanos. Los estudios de toxicología para la reproducción han demostrado la ausencia de efectos adversos en la fertilidad de los machos y las hembras, así como en el desarrollo posnatal de las crías de las ratas, sin evidencias de teratogenicidad en ratas (1.000 mg/kg por día) ni en conejos (300 mg/kg por día). En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥450 mg/kg por día) se comprobó una prolongación del ciclo estrogénico y una elevada incidencia de ciclos irregulares. En ratas que recibieron dosis altas (≥1.000 mg/kg por día) se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Los estudios realizados en ratas lactantes indican que pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche y pueden acumularse en ella. Pirfenidona no mostró indicios de actividad mutagénica o genotóxica en la batería habitual de pruebas y cuando se evaluó bajo exposición de luz UV no fue mutagénica. Cuando se evaluó bajo exposición UV, pirfenidona dio positivo en un ensayo fotoclastogénico realizado en células de pulmón de hámster chino. En cobayos se observó fototoxicidad e irritación después de la administración oral de pirfenidona y con exposición a rayos UVA/UVB. La gravedad de las lesiones fototóxicas se redujo con la aplicación de una crema de protección solar.

Indicaciones.

Esbriet está indicado en adultos para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) leve a moderada.

Dosificación.

El tratamiento con Esbriet debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la FPI. Posología: Adultos:Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas por día durante un período de 14 días de la siguiente manera: Días 1 a 7:una cápsula, tres veces por día (801 mg/día). Días 8 a 14:dos cápsulas, tres veces por día (1.602 mg/día). A partir del día 15:tres cápsulas, tres veces por día (2.403 mg/día). La dosis diaria recomendada de Esbriet para los pacientes con FPI es de tres cápsulas de 267 mg tres veces por día con alimentos, o un total de 2.403 mg/día. En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día. Los pacientes que interrumpan el tratamiento con Esbriet durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciarlo con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada. Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual. Ajustes de la dosis y otras consideraciones para un uso seguro: Eventos gastrointestinales: Si el paciente experimenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de Esbriet a 1-2 cápsulas (267 mg - 534 mg) 2 ó 3 veces por día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según la tolerancia del paciente. Si los síntomas persisten, es posible que haya que indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 ó 2 semanas hasta la remisión de los síntomas. Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea leve o moderada por fotosensibilidad, se le debe recordar la recomendación de utilizar diariamente crema de protección solar y evitar la exposición al sol (véase Precauciones). Se puede reducir la dosis de Esbriet a 3 cápsulas diarias (1 cápsula tres veces por día). Si persiste la erupción cutánea al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con Esbriet durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de la misma forma que se hizo en el período inicial de incremento de la dosis. Si el paciente experimenta una reacción o erupción cutánea grave por fotosensibilidad, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte con el médico (véase Precauciones). Una vez que remita la erupción cutánea, podrá reanudar el tratamiento con Esbriet y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada siguiendo las indicaciones del profesional. Función hepática: En el caso de que se produzca una marcada elevación de las enzimas alanino y/o aspartato aminotransferasas (ALT/AST) con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones mencionadas en Precauciones. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos:Esbriet no debe usarse en la población pediátrica para la indicación de FPI. Pacientes de edad avanzada:No es necesario ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh). No obstante, las concentraciones plasmáticas de pirfenidona pueden estar elevadas en algunos pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, por lo que se recomienda precaución cuando se administre el tratamiento con Esbriet en esta población. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (véanse Interacciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).Esbriet no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal, por lo que no debe utilizarse en quienes padezcan esas condiciones (véanse Contraindicaciones; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).Se recomienda vigilar la función hepática durante el tratamiento y realizar los ajustes necesarios de la dosis en caso de elevación de las enzimas hepáticas (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. No se recomienda el tratamiento con Esbriet en aquéllos con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que requiera diálisis (véanse Contraindicaciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).Formas de administración:Esbriet debe tragarse entero con agua y con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (véanse Reacciones adversas y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).

Contraindicaciones.

Esbriet está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Antecedentes de angioedema con pirfenidona (véase Precauciones).Uso concomitante de fluvoxamina (véase Interacciones). Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal (véanse Dosificación y Precauciones).Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis (véanse Dosificación y Precauciones).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Esbriet se ha evaluado en estudios clínicos llevados a cabo en 1.650 voluntarios y pacientes. Se ha realizado seguimiento a más de 170 pacientes en estudios abiertos durante un período superior a cinco años, llegando, en algunos casos, a diez. Las reacciones adversas observadas con más frecuencia durante la experiencia en los estudios clínicos que compararon Esbriet con una dosis de 2.403 mg/día con placebo fueron, respectivamente, las siguientes: náuseas (32,4% frente al 12,2%), erupción cutánea (26,2% frente al 7,7%), diarrea (18,8% frente al 14,4%), cansancio (18,5% frente al 10,4%), dispepsia (16,1% frente al 5,0%), anorexia (11,4% frente al 3,5%), cefalea (10,1% frente al 7,7%) y reacción por fotosensibilidad (9,3% frente al 1,1%). Se registraron reacciones adversas graves con frecuencias similares entre los pacientes tratados con 2.403 mg/día de Esbriet y placebo en estudios clínicos. En la Tabla 4 se recogen las reacciones adversas notificadas con una frecuencia igual o superior al 2% en 623 pacientes que recibieron Esbriet con la dosis recomendada de 2.403 mg/día en tres estudios fundamentales en Fase III. Las reacciones adversas de la experiencia poscomercialización aparecen también listadas en la Tabla 4. Las reacciones adversas se ordenan de acuerdo con la clasificación de órganos y sistemas y, dentro de cada categoría de frecuencia [Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000)], se presentan en orden decreciente de gravedad.

Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de eventos adversos asociados con el uso de Esbriet®al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.aspo llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Función hepática: Se han descripto elevaciones de la ALT y AST más de tres veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN) en pacientes que estaban recibiendo tratamiento con Esbriet. Rara vez esto se asoció con elevaciones concomitantes de la bilirrubina sérica total. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Esbriet, a intervalos mensuales durante los primeros 6 meses y posteriormente cada 3 meses (véase Reacciones adversas).Si se produce una marcada elevación de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las indicaciones anteriores. En pacientes con elevaciones confirmadas de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, los siguientes ajustes de dosis pueden ser necesarios.Recomendaciones en pacientes con elevación de ALT/AST: Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre >3 y ≤5 veces el LSN después de iniciar el tratamiento con Esbriet se debe suspender cualquier medicamento que pueda interferir con pirfenidona, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está médicamente indicado, se debe reducir o interrumpir la dosis de Esbriet. Cuando las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo gradualmente la dosis de Esbriet hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, si el paciente la tolera. Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas ≤5 veces el LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con Esbriet y no volver a reanudarlo en ese paciente. Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas >5 veces por encima del LSN, acompañadas de síntomas o hiperbilirrubinemia, se debe suspender el tratamiento con Esbriet y no volver a reanudarlo en ese paciente.Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática moderada (es decir, clase B de Child-Pugh), la exposición a Esbriet aumentó un 60%. Se recomienda precaución cuando se administre Esbriet a pacientes con antecedentes de insuficiencia hepática leve o moderada (es decir, clases A y B de Child-Pugh) debido a la posibilidad de una mayor exposición a este medicamento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad, especialmente si están tomando al mismo tiempo un inhibidor conocido de CYP1A2 (véanse Interacciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Esbriet no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave, por lo que no se aconseja su administración en esos pacientes.Reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad: Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar o reducir al mínimo la exposición directa al sol (y a lámparas de rayos UVA). Se debe indicar a los pacientes que usen diariamente cremas de protección solar y ropa que les proteja de la exposición al sol, y que eviten otros medicamentos que se sabe que causan fotosensibilidad. El paciente debe informar al médico si presenta síntomas de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad. Las reacciones graves de fotosensibilidad son poco frecuentes. En los casos leves o graves de reacción o erupción cutánea por fotosensibilidad, es posible que se deba ajustar la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento (véase Dosificación).Angioedema: Se han recibido notificaciones de angioedema (algunas graves), como hinchazón de la cara, labios y/o lengua que pueden estar asociadas con dificultad para respirar o respiración sibilante, relacionadas con el uso de Esbriet luego de la comercialización. Por lo tanto, los pacientes que desarrollen signos o síntomas de angioedema después de la administración de Esbriet deben suspender inmediatamente el tratamiento. Los pacientes con angioedema se deben tratar de acuerdo con las normas asistenciales. Esbriet no se debe utilizar en quienes tengan antecedentes de angioedema debido a Esbriet (véase Contraindicaciones). Mareos: Se han descripto mareos en pacientes tratados con Esbriet. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (véase Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas). En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes que experimentaron mareos tuvieron un único episodio, y la mayoría de esos episodios se resolvieron, con una duración media de 22 días. Si los mareos no mejoran o se hacen más intensos, es posible que haya que ajustar la dosis o incluso interrumpir el tratamiento con Esbriet.Cansancio: Se ha descripto cansancio en pacientes tratados con Esbriet. Por consiguiente, los pacientes deben saber cómo reaccionan a este medicamento antes de realizar actividades que les exijan atención o coordinación (véase Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas).Pérdida de peso: Se ha descripto pérdida de peso en pacientes tratados con Esbriet (véase Reacciones adversas). El médico debe vigilar el peso del paciente y, cuando lo considere oportuno, recomendarle que aumente la ingesta calórica si cree que el descenso ponderal tiene relevancia clínica.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Esbriet puede causar mareos y cansancio, por lo que puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas.Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No hay datos relativos al uso de Esbriet en mujeres embarazadas. En animales, pirfenidona y/o sus metabolitos atraviesan la placenta y pueden acumularse en el líquido amniótico. En ratas que recibieron dosis altas (≥ 1.000 mg/kg al día), se prolongó la gestación y se redujo la viabilidad fetal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Esbriet durante el embarazo.Lactancia: Se desconoce si pirfenidona o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de pirfenidona o sus metabolitos en la leche y la posible acumulación de pirfenidona o sus metabolitos en la leche (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). No se puede excluir un riesgo para el lactante. Se tiene que tomar la decisión de interrumpir la lactancia o la administración de Esbriet, luego de sopesar el beneficio de la lactancia para el niño frente a las ventajas del tratamiento con Esbriet para la madre.Fertilidad: No se han observado efectos perjudiciales para la fertilidad en los estudios preclínicos (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad).

Interacciones.

Aproximadamente el 70-80% de pirfenidona es metabolizada mediante CYP1A2, y en menor proporción por otras isoenzimas CYP, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1. El consumo de jugo de pomelo se ha relacionado con la inhibición de CYP1A2 y debe evitarse durante el tratamiento con pirfenidona. Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2:En un estudio de Fase I, la administración conjunta de Esbriet y fluvoxamina (un potente inhibidor de CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores en otras isoenzimas CYP [CYP2C9, 2C19 y 2D6]) multiplicó por cuatro la exposición a pirfenidona en pacientes no fumadores. Esbriet está contraindicado en pacientes que estén tomando también fluvoxamina (véase Contraindicaciones).Debe suspenderse el tratamiento con fluvoxamina antes de iniciar la terapia con Esbriet y durante todo el tiempo que dure ésta, puesto que reduce el clearance de pirfenidona. Durante la administración de pirfenidona deben evitarse también otros tratamientos inhibidores tanto de CYP1A2 como de una o más de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como CYP2C9, 2C19 y 2D6). Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos de CYP1A2 (por ejemplo, enoxacina) tienen potencial para aumentar la exposición a pirfenidona en aproximadamente 2 a 4 veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de Esbriet con un inhibidor potente y selectivo de CYP1A2, la dosis de Esbriet debe reducirse a 801 mg por día (una cápsula, tres veces por día). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados por si aparecieran reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con Esbriet y suspender éste, si fuera necesario(véanse Dosificación y Precauciones).La administración conjunta de Esbriet y 750 mg de ciprofloxacina (un inhibidor moderado y selectivo de CYP1A2) aumentó la exposición a pirfenidona en un 81%. Si no se puede evitar utilizar ciprofloxacina con una dosis de 750 mg dos veces por día, la dosis de Esbriet debe reducirse a 1.602 mg por día (dos cápsulas, tres veces por día). Esbriet debe utilizarse con precaución también cuando se administra ciprofloxacina con una dosis de 250 mg o 500 mg una o dos veces por día. Esbriet debe utilizarse con precaución en pacientes tratados con otros inhibidores moderados de CYP1A2 (por ejemplo, amiodarona o propafenona). Durante el tratamiento con Esbriet se deben evitar los agentes o combinaciones de agentes que son inhibidores moderados o potentes de ambos, CYP1A2 y uno o más de otras isoenzimas de CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona, como CYP2C9 (por ejemplo, amiodarona, fluconazol), 2C19 (por ejemplo, cloranfenicol) y 2D6 (por ejemplo, fluoxetina, paroxetina). Consumo de cigarrillos e inductores de CYP1A2:Un estudio de interacción de Fase I evaluó el efecto del tabaco (inductor de CYP1A2) en la farmacocinética de Esbriet. La exposición a pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores. El tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, con ello, aumentar el clearance del medicamento y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el tabaco y la posible inducción de CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2 y que no fumen antes ni durante el tratamiento con pirfenidona. La coadministración de inductores moderados de CYP1A2 (como omeprazol) teóricamente puede reducir las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. La administración simultánea de otros medicamentos que actúan como inductores potentes tanto de CYP1A2 como de las otras isoenzimas CYP que intervienen en el metabolismo de pirfenidona (como rifampicina) puede producir un marcado descenso de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona. Esos otros fármacos deben evitarse en la medida de lo posible.

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a 30° C.Naturaleza y contenido del envase: Frasco de 250 ml, de HDPE de color blanco y cierre de seguridad a prueba de niños. Contenido: 270 cápsulas duras.Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

Existe una experiencia clínica limitada con las sobredosis. Se administraron varias dosis de pirfenidona hasta un total de 4.806 mg/día en forma de seis cápsulas de 267 mg tres veces por día a voluntarios adultos sanos durante un período de aumento gradual de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves, transitorias y compatibles con las observadas con más frecuencia con pirfenidona. Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.

Presentación.

Cápsulas duras con 267 mg: envase con 270.

Revisión.

Abril 2016. Aprobación: 26/05/2016. Disp. ANMAT N° 5.678 (NP+EMA+ANMAT C004/13 y 1°rcp+CDS:1.0C a 6.0C).