GAZYVA

Obinutuzumab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 50 ml contiene una dosis única de 1.000 mg de obinutuzumab en 40 ml de concentrado líquido (25 mg/ml), en un excipiente compuesto por: L-histidina 57,6 mg, L-histidina clorhidrato monohidrato 89,6 mg, dihidrato de trehalosa 3.632 mg, poloxámero 188: 8 mg y agua para inyectables c.s.p 40 ml.

Farmacología.

Código ATC: L01XC15. Grupo farmacoterapéutico:Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales.Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Gazyva es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado Tipo II del isotipo IgG1 modificado mediante glicoingeniería. Está específicamente dirigido al asa extracelular del antígeno transmembrana CD20 en la superficie de linfocitos pre-B y B maduros malignos y no malignos, pero no en células madres hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales u otros tejidos normales. La modificación mediante glicoingeniería de la parte Fc de Gazyva aumenta la afinidad por los receptores FccRIII en células efectoras inmunes, tales como células NK (natural killer), macrófagos y monocitos, en comparación con los anticuerpos que no han sido modificados mediante glicoingeniería. En estudios no clínicos, Gazyva induce la muerte celular directa y actúa como mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) y de la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) a través de la incorporación de células efectoras inmunes FccRIII positivas. Además, in vivoGazyva media un bajo grado de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC). En comparación con el anticuerpo Tipo I, Gazyva, un anticuerpo Tipo II, se caracteriza por una mayor inducción de muerte celular directa con una reducción concomitante de la CDC a una dosis equivalente. Gazyva, anticuerpo modificado por glicoingeniería, se caracteriza por una mayor citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en comparación con los anticuerpos no modificados por glicoingeniería a una dosis equivalente. En modelos con animales, Gazyva media una potente depleción de células B y eficacia antitumoral. En el estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, el 91% (40 de 44) de los pacientes evaluables tratados con Gazyva experimentó depleción de células B (definido como recuento de células B CD19+ < 0,07 x 109/l) al finalizar el período de tratamiento y se mantuvo la depleción durante los primeros 6 meses de seguimiento. Se observó una recuperación de las células B dentro de los 12 a 18 meses de seguimiento en el 35% de los pacientes (14 de 40) sin progresión de la enfermedad y en el 13% (5 de 40) con progresión de la enfermedad.Eficacia clínica y seguridad: Se llevó a cabo un estudio clínico de Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, en dos etapas y tres grupos de tratamiento (BO21004/CLL11), para investigar la eficacia y la seguridad de Gazyva más clorambucilo (GClb) en comparación con rituximab más clorambucilo (RClb) o clorambucilo (Clb) en monoterapia, en pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente y con comorbilidades. Previo a la inclusión, los pacientes debían tener LLC CD20+ demostrada, y una o ambas de las siguientes patologías coexistentes: puntuación de comorbilidad de acuerdo con la Escala CIRS mayor a 6 o función renal reducida con un valor de clearance de creatinina (ClCr) < 70 ml/min. Se excluyeron los pacientes con disfunción hepática, pruebas de función hepática Grado 3 según Criterios terminológicos comunes para reacciones adversas del National Cancer Institute (NCI-CTCAE) AST, ALT >5 veces el LSN durante >2 semanas; bilirrubina >3 veces el LSN y disfunción renal (ClCr < 30 ml/min). También se excluyeron aquéllos con una puntuación de 4 en la escala CIRS por insuficiencia en uno o varios órganos individuales o sistemas, a excepción de los sistemas que incluyen ojos, oídos, nariz, garganta y laringe. Un total de 781 pacientes fueron asignados en forma aleatoria en el tratamiento con Gazyva más clorambucilo, rituximab más clorambucilo o clorambucilo monoterapia, en una proporción de 2:2:1, respectivamente. En la etapa 1 se comparó Gazyva más clorambucilo con clorambucilo monoterapia en 356 pacientes, y en la etapa 2 Gazyva más clorambucilo con rituximab más clorambucilo en 663. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 1 y en las Figuras 1 a 3. En la mayoría de los pacientes, Gazyva se administró por vía intravenosa con una dosis inicial de 1.000 mg en el día 1, día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento. A fin de reducir la cantidad de reacciones a la infusión en los pacientes, se realizó una modificación y 140 recibieron la primera dosis de Gazyva en 2 días (el día 1 [100 mg] y el día 2 [900 mg]) (véanse Dosificación y Precauciones).En los ciclos de tratamiento posteriores (ciclos 2 a 6), los pacientes recibieron 1.000 mg de Gazyva solamente el día 1. La dosis oral de clorambucilo fue de 0,5 mg/kg de peso corporal el día 1 y el día 15 en todos los ciclos de tratamiento (1 a 6). Los datos demográficos y las características basales estuvieron bien equilibrados entre los distintos grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes eran caucásicos (95%) y de sexo masculino (61%). La mediana de edad fue de 73 años, y un 44% de los pacientes tenía 75 años de edad o más. Inicialmente, el 22% de los pacientes estaba en estadio A de Binet; el 42%, en estadio B de Binety el 36%, en estadio C de Binet. La mediana de la puntuación de comorbilidad fue de 8 y el 76% de los pacientes incluidos tenía una puntuación de comorbilidad superior a 6. La mediana estimada del ClCr fue de 62 ml/min y el 66% tenía ClCr < 70 ml/min. El 42% de los pacientes incluidos tenían tanto un ClCr < 70 ml/min como una puntuación de comorbilidad mayor de 6. El 34% de los pacientes se incluyeron sólo por su puntuación de comorbilidad, y el 23% sólo por su función renal reducida. Las patologías coexistentes notificadas con mayor frecuencia (utilizando un punto de corte de 30% o superior), según la clasificación de órganos del sistema MedDRA, son: trastornos vasculares (73%), trastornos cardíacos (46%), trastornos gastrointestinales (38%), trastornos del metabolismo y de la nutrición (40%), trastornos renales y urinarios (38%), trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo (33%).La sobrevida global de la etapa 1a se presenta en la Figura 2. La sobrevida global de la etapa 2 continuará bajo seguimiento. Los resultados de sobrevida libre de progresión del análisis de subgrupos (es decir, sexo, edad, estadios de Binet, ClCr puntuación del Comité de Revisión Independiente, beta-2-microglobulina, estado de IGVH, anomalías cromosómicas, recuento de linfocitos al inicio) estuvieron de acuerdo con los resultados observados en la población por intención de tratar. El riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte fue menor en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo (GClb) que en el que recibió rituximab más clorambucilo (RClb) y en el grupo tratado con clorambucilo monoterapia (Clb), en todos los subgrupos, excepto en el subgrupo de pacientes con deleción 17p. En el pequeño subgrupo de pacientes con deleción 17p sólo se observó una tendencia positiva comparado con clorambucilo (HR=0,42, p=0,0892); no se registró beneficio comparado con RClb. Por subgrupos, la reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte osciló desde 92% a 58% para GClb frente a Clb monoterapia y 72% a 29% para GClb frente a RClb.Calidad de vida: En los cuestionarios QLQC30 y QLQ-CLL-16 que fueron completados durante el período de tratamiento, no se observaron diferencias sustanciales en ninguna de las subescalas. Los datos durante el seguimiento son limitados, especialmente los del grupo tratado con clorambucilo monoterapia. Sin embargo, hasta la fecha no se han detectado variaciones esenciales en la calidad de vida durante el seguimiento. Las evaluaciones de calidad de vida relacionadas con la salud, específicamente en lo relativo al cansancio durante el período de tratamiento, mostraron diferencias que no fueron estadísticamente significativas, lo que sugiere que la adición de Gazyva al régimen con clorambucilo no aumenta la sensación de cansancio en los pacientes. Inmunogenicidad:Los pacientes que fueron parte del estudio pivotal BO21004/CLL11 fueron evaluados en múltiples puntos de tiempo para determinar los niveles de anticuerpos antiterapéuticos (ATA) a Gazyva. En aquéllos tratados con Gazyva, 8 de 140 pacientes en la fase aleatorizada y 2 de 6 en la fase preinclusión presentaron resultados positivos para ATA a los 12 meses de seguimiento. De éstos, ninguno experimentó reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad que se consideraran relacionadas con ATA, ni se vio afectada su respuesta clínica. Los resultados de los ensayos de inmunogenicidad dependen considerablemente de varios factores, como la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología y la solidez del ensayo frente a las cantidades de Gazyva presentes en la circulación, la manipulación de las muestras, el momento de la recolección de las muestras, la medicación concomitante y enfermedades subyacentes. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a Gazyva con la incidencia de anticuerpos a otros medicamentos puede resultar equívoca. Población pediátrica:La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Gazyva en los diferentes grupos de la población pediátrica con leucemia linfática crónica (véase Dosificación, Población pediátrica). Propiedades farmacocinéticas:Se desarrolló un modelo farmacocinético poblacional para analizar los datos farmacocinéticos en 678 pacientes con Linfoma No Hodgkin (LNH) y Leucemia Linfática Crónica (LLC) que recibieron Gazyva en estudios de Fases I, II y III. Dicho modelo se utilizó para describir las características farmacocinéticas de Gazyva en pacientes con LLC. Absorción:Gazyva es administrado por vía intravenosa, por consiguiente, no corresponde tener en cuenta la absorción. No se han realizado estudios con otras vías de administración. A partir del modelo farmacocinético poblacional, después de la infusión del día 1 del ciclo 6 en pacientes con leucemia linfática crónica, el valor medio estimado de Cmáxfue de 473,2 mg/ml y el del ABC(t) de 9.516 mg•d/ml. Distribución:Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución en el compartimiento central (2,76 litros), se aproxima al volumen sérico, lo que indica que la distribución está restringida al plasma y al líquido intersticial. Biotransformación:No se ha estudiado directamente el metabolismo de Gazyva. Los anticuerpos se eliminan principalmente por catabolismo. Eliminación:El clearance de Gazyva en el ciclo 6 en pacientes con leucemia linfática crónica es de aproximadamente 0,083 l/día con una mediana de vida media de eliminación de 30,3 días. La eliminación de Gazyva comprende un modelo de clearance de tiempo variable con dos vías paralelas que describen el clearance, una vía lineal y otra no lineal que cambia en función del tiempo. Durante el inicio del tratamiento, predomina la vía de clearance de tiempo variable no lineal, que representa la vía de clearance principal. A medida que avanza el tratamiento, el impacto de esta vía disminuye y predomina la vía de clearance lineal. Esto es indicativo de la distribución del fármaco de acuerdo con el objetivo (DMAO), donde la abundancia inicial de células CD20 causa la depleción rápida de Gazyva. No obstante, una vez que la mayoría de las células CD20 se une a Gazyva, se reduce el impacto de la DMAO en la farmacocinética. Relaciones farmacocinéticas / farmacodinámicas:En el análisis farmacocinético poblacional, se comprobó que el sexo es una covariable que explica parte de la variabilidad entre pacientes, con un clearance en estado estacionario 22% mayor (CLee) y un volumen de distribución (V) 18% mayor en pacientes de sexo masculino. No obstante, los resultados del análisis poblacional han mostrado que las diferencias en exposición no son significativas (con una mediana estimada de ABC y Cmáxde 11.282 mg•d/ml y 578,9 mg/ml en pacientes de sexo femenino y de 8.451 mg•d/ml y 432,5 mg/ml en pacientes de sexo masculino, respectivamente, en el ciclo 6), lo que indica que no es necesario ajustar la dosis según el sexo del paciente. Pacientes pediátricos:No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de Gazyva en esta población. Pacientes de edad avanzada:El análisis farmacocinético poblacional de Gazyva mostró que la edad no afecta su farmacocinética. No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de Gazyva entre pacientes menores de 65 años de edad (n=265), entre 65 y 75 años (n=197) y mayores de 75 años (n=128). Pacientes con insuficiencia renal:El análisis farmacocinético poblacional de Gazyva demostró que el clearance de creatinina no afecta a su farmacocinética. La farmacocinética de Gazyva en pacientes con clearance de creatinina leve (ClCr 50 a 89 ml/min, n=306) o insuficiencia renal moderada (ClCr 30 a 49 ml/min, n=72) fue similar a la de pacientes con función renal normal (ClCr ≥90 ml/min, n=207). Los datos farmacocinéticos en aquéllos con insuficiencia renal grave (ClCr 15 a 29 ml/min) son limitados (n=5), por lo tanto, no es posible recomendar dosis específicas. Pacientes con insuficiencia hepática:No se ha realizado ningún estudio farmacocinético formal en pacientes con insuficiencia hepática. Datos preclínicos de seguridad:No se han llevado a cabo estudios para establecer el potencial carcinogénico de Gazyva. No se efectuaron estudios específicos en animales para evaluar el efecto de Gazyva en la fertilidad. En estudios de toxicidad con dosis repetidas no se observaron efectos adversos en los órganos reproductivos de monos cynomolgusmachos y hembras.Un estudio de toxicidad mejorado sobre el desarrollo pre y posnatal en monos cynomolguspreñados no mostró evidencia de efectos teratogénicos. Sin embargo, una dosis semanal de Gazyva desde el día 20 posterior al coito hasta el parto dio como resultado una depleción completa de células B en las crías con dosis intravenosas semanales de Gazyva de 25 y 50 mg/kg (2 a 5 veces la exposición clínica basada en la Cmáxy el ABC). La exposición de las crías en el día 28 posparto sugiere que Gazyva puede atravesar la barrera placentaria. Las concentraciones séricas en lactantes en el día 28 posterior al parto se encontraban en el intervalo de concentraciones del suero materno, mientras que las concentraciones en la leche materna el mismo día eran muy bajas (menos de 0,5% de los niveles séricos correspondientes), lo cual sugiere que la exposición de las crías se debe haber producido en el útero. Los recuentos de células B regresaron a niveles normales y la función inmunológica fue recuperada dentro de los 6 meses posteriores al parto. En un estudio de 26 semanas de duración realizado en monos cynomolgus, se observaron reacciones de hipersensibilidad y se atribuyeron al reconocimiento como extraño del anticuerpo humanizado (basado en una exposición clínica de 0,7 a 6 veces sobre los valores de Cmáxy ABC en estado estacionario después de la administración semanal de 5, 25 y 50 mg/kg). Los hallazgos incluían reacciones anafilácticas o anafilactoides agudas y una mayor prevalencia de infiltrados e inflamación sistémica compatibles con reacciones de hipersensibilidad mediadas por el complejo inmunitario, como arteritis/periarteritis, glomerulonefritis e inflamación serosa/adventicia. Estas reacciones llevaron a la interrupción no programada del tratamiento con Gazyva de 6/36 animales durante las fases de dosificación y recuperación; estos cambios fueron parcialmente reversibles. No se observó toxicidad renal con relación causal atribuible a Gazyva en seres humanos.

Indicaciones.

Gazyva está indicado, en combinación con clorambucilo, para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfática crónica (LLC), no tratados previamente y con comorbilidades para los que el tratamiento con fludarabina a dosis plena no es adecuado (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Gazyva debe ser administrado bajo la estrecha supervisión de un médico experimentado, y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Posología: Profilaxis para Síndrome de Lisis Tumoral (SLT): En pacientes con un recuento alto de linfocitos en circulación ( >25 x 109/l), se recomienda profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos (por ejemplo, alopurinol) de 12 a 24 horas antes de iniciar el tratamiento para disminuir el síndrome de lisis tumoral (véase Precauciones). Profilaxis y premedicación para Reacciones Relacionadas con la Infusión (RRI):Durante las infusiones intravenosas de Gazyva, el paciente puede presentar hipotensión como síntoma de reacción relacionada con la infusión. Por lo tanto, se debe considerar la suspensión de los tratamientos antihipertensivos desde 12 horas previas a la infusión de Gazyva, durante el procedimiento y la primera hora posterior a la administración (véase Precauciones).

Dosis: Las dosis recomendadas de Gazyva se indican en la Tabla 3.Ciclo 1: La dosis recomendada de Gazyva es de 1.000 mg, administrados el día 1 y el día 2, y en el día 8 y día 15 del primer ciclo de tratamiento de 28 días. Se deben preparar dos bolsas para la infusión del día 1 y día 2 (100 mg para el día 1 y 900 mg para el día 2). Si la infusión de la primera bolsa se completa sin modificarse la velocidad de infusión o sin interrupciones, la segunda bolsa se podrá administrar el mismo día (no es necesario posponer la dosis ni repetir la premedicación), siempre que estén dadas las condiciones, el tiempo adecuado y la supervisión médica estén disponibles durante toda la infusión. Si durante los primeros 100 mg se produjera algún cambio en la velocidad de infusión o interrupción, la segunda bolsa se debe administrar al día siguiente. Ciclo 2: La dosis recomendada de Gazyva es 1.000 mg administrada en el día 1.Duración del tratamiento: Seis ciclos de tratamiento, de 28 días de duración cada uno.Retrasos y omisiones de dosis: Si se omite una dosis prevista de Gazyva, la misma debe ser administrada lo antes posible; no se debe esperar hasta el momento de la próxima dosis programada. El intervalo de tratamiento predeterminado para Gazyva debe ser mantenido entre las dosis. Modificación de la dosis durante el tratamiento: No se recomiendan reducciones de la dosis de Gazyva.Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. No se dispone de datos al respecto. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en pacientes ancianos (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (clearance de creatinina 30-89 ml/min) (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Gazyva en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede realizar una recomendación posológica específica.Formas de administración: Gazyva se administra por vía intravenosa. Se debe administrar después de la dilución como infusión intravenosa utilizando una vía específica. Las infusiones de Gazyva no se deben administrar en infusión rápida o en bolo intravenoso. Las instrucciones para la dilución de Gazyva previa a la administración se encuentran especificadas en Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. En la Tabla 4 se detallan las instrucciones sobre la velocidad de infusión.El manejo de las reacciones relacionadas con la infusión puede requerir la interrupción temporaria del tratamiento, la reducción en la velocidad de infusión o la discontinuación de Gazyva, como se especifica a continuación (véase también Precauciones). Grado 4 (potencialmente mortal):Detener la infusión e interrumpir permanentemente el tratamiento. Grado 3 (grave):Interrumpir la infusión temporalmente y tratar los síntomas. Una vez resueltos los mismos, reiniciar la infusión a una velocidad que no exceda la mitad de la velocidad previa (es decir, la utilizada en el momento en que ocurrió la reacción relacionada con la infusión) y, si el paciente no experimenta ningún tipo de síntoma de RRI, se puede retomar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y en los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento (véase Tabla 4). La velocidad de infusión del día 1 se puede aumentar nuevamente hasta 25 mg/hora después de 1 hora, como máximo. Detener la infusión e interrumpir permanentemente el tratamiento si los pacientes sufren una segunda RRI de Grado 3. Grados 1-2 (leve a moderada):Se puede reducir la velocidad de infusión y tratar los síntomas. Una vez resueltos los mismos, continuar la infusión y, si el paciente no experimenta reacciones relacionadas con la infusión, se puede retomar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y en los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento (véase Tabla 4). La velocidad de infusión del día 1 se puede aumentar nuevamente hasta 25 mg/hora después de 1 hora, como máximo.

Contraindicaciones.

Gazyva está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (mediada por IgE) a obinutuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas medicamentosas (RAM) descritas a continuación, fueron identificadas durante el tratamiento y el seguimiento en el estudio clínico pivotal BO21004/CLL11, en el cual se administró Gazyva asociado con clorambucilo comparado con clorambucilo monoterapia (etapa 1) o rituximab más clorambucilo (etapa 2). En el grupo de pacientes tratados con Gazyva en combinación con clorambucilo, 81% recibió todos los 6 ciclos de tratamiento, en comparación con 89% de los pacientes en el grupo de rituximab más clorambucilo y 67% de los tratados con clorambucilo monoterapia. Las RAM observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Gazyva fueron las reacciones relacionadas con la infusión, que ocurrieron en la mayoría de los pacientes durante el primer ciclo (véase Precauciones). La incidencia de síntomas relacionados con la infusión se redujo sustancialmente de 65% con la infusión de los primeros 1.000 mg de Gazyva a menos de 3% en las infusiones siguientes. En el estudio pivotal se produjeron casos de neutropenia y trombocitopenia en el 41% y el 15% de los pacientes, respectivamente, y la incidencia de infecciones de Grados 3-5 fue del 16% en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo (véase Precauciones). Otras RAM notificadas durante el desarrollo clínico fueron síndrome de lisis tumoral, eventos cardíacos y, muy raramente, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (véase Precauciones). En la Tabla 5 se resumen las reacciones adversas medicamentosas que ocurrieron con mayor incidencia (diferencia de ≥ 2%) en pacientes que recibieron Gazyva más clorambucilo en comparación con clorambucilo monoterapia o rituximab más clorambucilo, respectivamente. Las frecuencias se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas se incluyen en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.Tabla de reacciones adversas:

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Reacciones relacionadas con la infusión (RRI): La incidencia de reacciones relacionadas con la infusión (RRI) fue mayor en el grupo de Gazyva más clorambucilo en comparación con el de rituximab más clorambucilo. La incidencia de las RRI fue del 65% durante la infusión de los primeros 1.000 mg de Gazyva (el 20% de los pacientes experimentó RRI de Grados 3-5, sin eventos fatales informados). En general, el 7% tuvo una RRI que condujo a la discontinuación de Gazyva. La incidencia de RRI en las infusiones siguientes fue del 3% con la segunda dosis de 1.000 mg y del 1% con las dosis siguientes. No se informaron RRI Grados 3-5 después de las primeras infusiones de 1.000 mg del ciclo 1. Los síntomas más frecuentemente informados asociados con estas reacciones fueron náuseas, escalofríos, hipotensión, fiebre, vómitos, disnea, eritema, hipertensión, dolor de cabeza, taquicardia y diarrea. También se notificaron síntomas respiratorios y cardíacos, como broncospasmo, irritación de laringe y garganta, sibilancia, edema laríngeo y fibrilación auricular (véase Precauciones). Neutropenia e infecciones: La incidencia de neutropenia fue mayor en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo que en el que recibió rituximab más clorambucilo, con la neutropenia resuelta de manera espontánea o a través del uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos. La incidencia de infección fue del 38% en el grupo de Gazyva más clorambucilo y del 37% en el de rituximab más clorambucilo (se informaron eventos de Grados 3-5 en el 12% y el 14% de los pacientes, respectivamente, y eventos fatales en < 1% en ambos grupos de tratamiento). También se comunicaron casos de neutropenia prolongada (2% en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo y 4% en el tratado con rituximab más clorambucilo) y neutropenia de inicio tardío (16% en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo y 12% en el tratado con rituximab más clorambucilo) (véase Precauciones). Trombocitopenia: La incidencia de trombocitopenia fue más elevada en el grupo tratado con Gazyva más clorambucilo que en el que recibió rituximab más clorambucilo, especialmente durante el primer ciclo. El 4% de los pacientes en el grupo Gazyva más clorambucilo experimentó trombocitopenia aguda (dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de Gazyva) (véase Precauciones).La incidencia total de eventos hemorrágicos fue similar en el grupo tratado con Gazyva y en el tratado con rituximab. El número de eventos hemorrágicos fatales fue similar en los grupos de tratamiento; sin embargo, todos los acontecimientos fueron informados en pacientes tratados con Gazyva en el ciclo 1. No se ha establecido una clara relación entre la trombocitopenia y los episodios hemorrágicos. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En el estudio pivotal, el 46% (156 de 336) de los pacientes con leucemia linfática crónica tratados con Gazyva más clorambucilo tenía 75 años de edad o más (la mediana era de 74 años). Estos pacientes experimentaron más eventos adversos graves y eventos adversos que llevaron a la muerte, en comparación con los menores de 75 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: En el estudio pivotal, el 27% (90 de 336) de los pacientes con leucemia linfática crónica tratados con Gazyva más clorambucilo presentaban insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina [ClCr] < 50 ml/min). Estos pacientes experimentaron más eventos adversos graves y eventos adversos que llevaron a la muerte que aquellos con clearance de creatinina (ClCr) ≥50 ml/min.Información adicional sobre la seguridad proveniente de estudios clínicos: Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Se ha informado LMP en pacientes tratados con Gazyva (véase Precauciones). Reactivación de hepatitis B: Se comunicaron casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tratados con Gazyva (véase Precauciones). Empeoramiento de afecciones cardíacas preexistentes: Han ocurrido casos de arritmias (tales como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina pectoris, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con Gazyva (véase Precauciones). Estos eventos pueden manifestarse como parte de una reacción relacionada con la infusión que puede ser mortal.Anomalías de laboratorio: Se ha observado una elevación transitoria de las enzimas hepáticas (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], alcalina fosfatasa) poco tiempo después de la primera infusión de Gazyva.Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Gazyva®al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.aspo llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto debe estar claramente registrado (o mencionado) en la historia clínica del paciente. Reacciones relacionadas con la infusión (RRI):Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Gazyva fueron las relacionadas con la infusión, y predominantemente ocurrieron durante la infusión de los primeros 1.000 mg. Se observó una reducción en la incidencia de todas las RRI de todos los Grados, en los pacientes que recibieron las medidas combinadas para la prevención de RRI del modo descripto en Dosificación(dosis adecuadas de glucocorticoides, analgésico/antihistamínico oral, omisión de antihipertensivos en la mañana de la primera infusión, y administración de la dosis del día 1 del ciclo 1 durante 2 días). Las tasas de RRI de Grados 3-4 (que se observaron en un número relativamente pequeño de pacientes) fueron similares antes y después de la implementación de las medidas de prevención, las cuales deben proseguirse para reducir las RRI (véase Dosificación).La incidencia y la gravedad de los síntomas relacionados con la infusión disminuyeron sustancialmente después de la infusión de los primeros 1.000 mg, y la mayoría de los pacientes no los experimentaron durante las posteriores administraciones de Gazyva (véase Reacciones adversas).En la mayoría de los pacientes, las reacciones relacionadas con la infusión fueron de gravedad leve a moderada y se pudieron tratar reduciendo la velocidad de la primer infusión o suspendiéndola en forma temporal, pero también se informaron casos de RRI graves y potencialmente mortales que requirieron tratamiento sintomático. Es posible que las reacciones relacionadas con la infusión no se distingan clínicamente de las manifestaciones alérgicas mediadas por la inmunoglobulina E (IgE) (por ejemplo, anafilaxia). Los pacientes con una mayor carga tumoral (es decir, recuento elevado de linfocitos periféricos en pacientes con leucemia linfática crónica [ >25 x 109/l]) pueden tener un riesgo mayor de presentar RRI graves. Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min), y aquéllos con CIRS mayor a 6 y ClCr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de RRI, incluidas las RRI graves (véase Reacciones adversas).Se han informado también casos de síndrome de liberación de citoquinas con Gazyva. Para mayor información sobre la profilaxis, véase Dosificación.Si el paciente experimenta una reacción relacionada con la infusión, ésta debe ser controlada de acuerdo con el grado de la misma. Para las RRI de Grado 4, la infusión debe detenerse y suspender el tratamiento en forma permanente. En el caso de las RRI de Grado 3, se debe interrumpir la infusión temporalmente y administrar la medicación adecuada para el tratamiento de los síntomas. Para las de Grados 1-2, se debe disminuir la velocidad de infusión y tratar los síntomas de la manera correspondiente. Excepto para las RRI de Grado 4, se puede retomar la infusión luego de resueltos los síntomas a una velocidad de infusión que no sea mayor a la mitad de la velocidad previa y, si el paciente no experimenta el mismo evento adverso con la misma gravedad, se podrá reiniciar el incremento de la velocidad de infusión en la medida y los intervalos apropiados para la dosis del tratamiento. Si la velocidad de infusión previa no fue adecuadamente tolerada, se deben utilizar las instrucciones de Tabla 4 para el ciclo 1, día 1 y día 2 (véase Dosificación).Los pacientes no deben recibir más infusiones de Gazyva si experimentan: síntomas respiratorios agudos potencialmente mortales, reacciones relacionadas con la infusión de Grado 4 (es decir, potencialmente mortal), o un segundo episodio de una reacción relacionada con la infusión de Grado 3 (prolongada/recurrente) (después de reiniciar la primera infusión o durante una infusión posterior). Los pacientes con afecciones cardíacas o pulmonares preexistentes deben ser cuidadosamente monitoreados a lo largo del período de infusión y después de él. El paciente puede experimentar hipotensión durante las infusiones intravenosas de Gazyva. Por lo tanto, se deberá considerar la suspensión de tratamientos antihipertensivos 12 horas previas a la infusión de Gazyva, durante el procedimiento y la primera hora posterior a la administración. Se deben evaluar los riesgos y beneficios de la suspensión de los fármacos antihipertensivos en pacientes con riesgo agudo de crisis hipertensiva. Reacciones de hipersensibilidad incluida anafilaxia:Se ha informado anafilaxia en pacientes tratados con Gazyva. Es posible que la hipersensibilidad sea difícil de distinguir de las reacciones relacionadas con la infusión. Si existe la sospecha de reacción de hipersensibilidad durante la infusión (por ejemplo, síntomas que suelen ocurrir después de la primera exposición al fármaco y muy raramente con la primera infusión), se debe interrumpir la infusión y el tratamiento debe ser permanentemente discontinuado. Los pacientes con conocida hipersensibilidad mediada por IgE a Gazyva no deben ser tratados (véase Contraindicaciones). Síndrome de Lisis Tumoral (SLT):Se han comunicado casos de Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) con Gazyva. Los pacientes que se consideran en riesgo de SLT (por ejemplo, aquéllos con una carga tumoral alta o con recuento alto de linfocitos circulantes [ >25 x 109/l]) deben recibir una profilaxis adecuada con uricostáticos (por ejemplo, alopurinol) y comenzar con hidratación 12-24 horas previas a la infusión de Gazyva (véase Dosificación).Para el tratamiento del SLT, se deberán corregir los trastornos electrolíticos, realizar un seguimiento estricto de la función renal y del balance hídrico, y administrar cuidados de apoyo al paciente, con inclusión de diálisis en la forma indicada. Neutropenia:Se han notificado casos de neutropenia grave y potencialmente mortal, incluida neutropenia febril, durante el tratamiento con Gazyva. Los pacientes que presenten neutropenia deben ser cuidadosamente monitorizados con análisis de laboratorio regulares hasta su resolución. Si requiere tratamiento, éste deberá ser administrado de acuerdo con los lineamientos locales y se debe considerar la utilización de factores estimulantes de colonias de granulocitos. Cualquier signo de infección concomitante debe ser tratado adecuadamente. En caso de neutropenia grave o potencialmente mortal se debe considerar retrasar la dosis. Se recomienda especialmente que los pacientes con neutropenia grave y de larga duración (más de una semana) reciban profilaxis antimicrobiana durante el período de tratamiento hasta su resolución a Grados 1 o 2. Se debe considerar profilaxis antiviral y antifúngica. También se han informado casos de neutropenia de inicio tardío (que ocurrieron 28 días después de la finalización del tratamiento) o neutropenia prolongada (cuya duración fue mayor de 28 días después que la terapia se había completado/interrumpido). Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de neutropenia (véase Reacciones adversas). Trombocitopenia:Durante el tratamiento con Gazyva, se han observado casos de trombocitopenia graves y potencialmente mortales, incluida trombocitopenia aguda (en las 24 horas posteriores a la infusión). Los pacientes con insuficiencia renal (ClCr < 50 ml/min) tienen un riesgo mayor de trombocitopenia (véase Reacciones adversas).Se han reportado también eventos hemorrágicos mortales en el ciclo 1 en pacientes tratados con Gazyva. No se ha establecido una relación clara entre dichos eventos y la trombocitopenia. Se debe realizar un seguimiento estricto de los pacientes para detectar casos de trombocitopenia, especialmente durante el primer ciclo; se deben realizar análisis de laboratorio periódicos hasta que este evento se resuelva, y considerar el retraso de la dosis en casos de trombocitopenia graves o potencialmente mortales. La transfusión de hemoderivados (por ejemplo, plaquetas), de acuerdo con la práctica habitual, queda a criterio del médico a cargo del tratamiento. También se debe tener en cuenta el uso de todas las terapias concomitantes, que posiblemente puedan agravar los eventos relacionados con trombocitopenia, como, inhibidores plaquetarios y anticoagulantes, especialmente durante el primer ciclo. Empeoramiento de afecciones cardíacas preexistentes: Durante el tratamiento con Gazyva en pacientes con cardiopatías subyacentes, se han registrado casos de arritmias (como fibrilación auricular y taquiarritmia), angina de pecho, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca (véase Reacciones adversas). Estos eventos pueden ocurrir como parte de una reacción relacionada con la infusión y pueden ser mortales. Por consiguiente, los pacientes con antecedentes de cardiopatía deben ser cuidadosamente monitorizados. Además, deben ser hidratados con cuidado para prevenir una posible hipervolemia. Infecciones: Gazyva no se debe administrar en presencia de infecciones activas y se debe proceder con precaución al considerar su uso en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes. Se pueden producir infecciones graves bacterianas, fúngicas y víricas, nuevaso reactivadas, durante el tratamiento con Gazyva y una vez finalizado éste. Se han notificado casos de infecciones mortales. Los pacientes con CIRS >6 y ClCr < 70 ml/min tienen un riesgo mayor de contraer infecciones, incluyendo las consideradas graves (véase Reacciones adversas). Reactivación de la hepatitis B: En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20, incluido Gazyva, puede manifestarse una reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), que en algunos casos conduce a hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y muerte (véase Reacciones adversas).En todos los pacientes se debe llevar a cabo la detección del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento con Gazyva. Al menos debe incluir el estado del antígeno de superficie hepatitis B (HBsAg) y del anticuerpo core hepatitis B (HBcAb). Esto puede ser complementado con otros marcadores apropiados de acuerdo con los procedimientos locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con Gazyva. En aquéllos con serología positiva para hepatitis B se debe consultar con un especialista en enfermedades hepáticas antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitorizados y tratados siguiendo las normativas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B. Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP):Se reportó leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con Gazyva (véase Reacciones adversas). Se debe considerar el diagnóstico de LMP en cualquier paciente que presente manifestaciones neurológicas de reciente comienzo o cambios en las prexistentes. Los síntomas de esta afección no son específicos y pueden variar de acuerdo con la región afectada del cerebro. Son frecuentes los síntomas motrices con hallazgos en el tracto corticoespinal (por ejemplo, debilidad muscular, parálisis y trastornos sensoriales), anomalías sensoriales, síntomas cerebelares y defectos del campo visual. Pueden ocurrir algunos signos o síntomas considerados como "corticales" (como afasia o desorientación témporo-espacial). La evaluación de LMP incluye, entre otras, la consulta con un neurólogo, estudios de imágenes por resonancia magnética cerebral y punción lumbar (análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del virus de John Cunningham [VJC]). Se debe suspender el tratamiento con Gazyva durante la investigación de la posible existencia de LMP y discontinuarlo permanentemente en caso de confirmarse su diagnóstico. También se debe considerar la interrupción o reducción de cualquier quimioterapia concomitante o terapia inmunosupresora. El paciente debe ser derivado a un neurólogo para la evaluación y tratamiento de esta enfermedad. Inmunización:No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos o atenuados después de recibir tratamiento con Gazyva y no se recomienda la aplicación de estas vacunas durante la administración de Gazyva o hasta la recuperación de las células B. Exposición en el útero a Gazyva y vacunación en recién nacidos con vacunas de virus vivos: Debido a la depleción de células B en recién nacidos expuestos a Gazyva durante el embarazo, se debe monitorizar en éstos la depleción de células B y se debe retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:La influencia de Gazyva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Las reacciones relacionadas con la infusión son muy frecuentes durante la primera infusión de Gazyva, por lo que estos pacientes deben ser advertidos para que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas se reduzcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante su tratamiento con Gazyva y hasta un período de 18 meses después de finalizado. Embarazo:No se mostraron evidencias de toxicidad embriofetal o efectos teratogénicos en un ensayo de reproducción en monos cynomolgus; sin embargo, se observó una depleción completa de linfocitos B en sus crías. Los recuentos de células B retornaron a niveles normales en las crías y la función inmunológica se restableció dentro de los seis meses siguientes al nacimiento. Además, las concentraciones séricas de Gazyva fueron similares en las crías y las madres en el día 28 después del parto, lo que sugiere que Gazyva atraviesa la barrera placentaria (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). No existen datos del uso de Gazyva en mujeres embarazadas. Gazyva no se debe administrar a mujeres embarazadas, excepto que el posible beneficio supere el riesgo potencial. En caso de exposición durante el embarazo, se puede esperar depleción de las células B en los recién nacidos debido a las propiedades farmacológicas del medicamento. Por tanto, se debe monitorizar en éstos la depleción de células B y se debe retrasar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta que se haya recuperado el recuento de células B del lactante (véase Precauciones y advertencias).Lactancia:Estudios en animales muestran que Gazyva se excreta en la leche materna (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad).Debido a que la IgG humana se excreta en la leche materna, y a que se desconoce su potencial de absorción y daño al lactante, se debe recomendar a las mujeres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento con Gazyva y por un período de 18 meses después de la última dosis. Fertilidad:No se han realizado estudios específicos en animales para evaluar el efecto de Gazyva en la fertilidad. No se han observado efectos adversos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos en estudios de toxicidad con dosis repetidas en monos cynomolgus (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad).

Interacciones.

No se han efectuado estudios de interacciones. Interacciones farmacocinéticas:Gazyva no es un sustrato, un inhibidor o un inductor de las enzimas citocromo P450 (CYP450) o uridin difosfato glucuronil transferasa (UGT) y transportadores como glicoproteína-P. Por lo tanto, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos que se sabe que se metabolizan por estos sistemas enzimáticos. Interacciones farmacodinámicas:No se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento y hasta que los niveles de células B se recuperen, debido al efecto inmunosupresor de Gazyva (véase Precauciones).

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en "Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones".

Conservación.

Los viales deben conservarse en heladera entre 2°C y 8°C. No congelar. No agitar. Conservar los viales en el embalaje exterior para proteger su contenido de la luz. Para las condiciones de conservación del medicamento tras su dilución, véase "Período de validez". Período de validez: Vida útil de la solución para infusión que contiene el producto después de la disolución. Después de la disolución se ha demostrado una estabilidad química y física en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) a concentraciones de 0,4 mg/ml a 20 mg/ml durante 24 horas a una temperatura de 2°C a 8°C seguido de 48 horas (incluido el tiempo de infusión) a una temperatura ≤30°C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada para infusión debe ser empleada inmediatamente. Si no se usa en forma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleo serán responsabilidad del usuario y, normalmente, no deben exceder las 24 horas a 2°C - 8°C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones: Instrucciones para la dilución:Gazyva debe ser preparado por un profesional de la salud empleando técnicas asépticas para asegurar la esterilidad de la disolución preparada. No agitar el vial. Extraer 40 ml de Gazyva concentrado líquido del vial, y diluir dentro de una bolsa de infusión de policloruro de vinilo (PVC) o de poliolefina sin PVC que contenga una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) solución para inyección. En la dosis inicial de 1.000 mg para distinguir entre las dos bolsas de infusión, se recomienda utilizar bolsas de distintos tamaños para diferenciar entre la dosis de 100 mg para el día 1 del ciclo 1 y la dosis de 900 mg para el día 1 (continuación) o día 2 del ciclo 1. Para preparar las dos bolsas de infusión, extraer 40 ml de Gazyva concentrado líquido del vial y diluir 4 ml dentro de una bolsa de infusión de 100 ml de PVC o de poliolefina sin PVC y los restantes 36 ml en una bolsa de infusión de PVC o de poliolefina sin PVC que contenga 250 ml de una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de cloruro de sodio al 0,9%. Cada bolsa de infusión debe ser claramente etiquetada y conservada según las condiciones estipuladas en el ítem "Período de validez".No emplear otros diluyentes, como la solución de glucosa (5%) (véase Incompatibilidades). La bolsa se debe invertir cuidadosamente para mezclar la solución a fin de evitar la formación de espuma en cantidad excesiva. La solución diluida no se debe agitar ni congelar. Los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración. No se han observado incompatibilidades entre Gazyva en rangos de concentración de 0,4 mg/ml a 20,0 mg/ml después de la dilución de Gazyva en solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%), y: Bolsas de PVC, polietileno (PE), polipropileno o poliolefina. Sets de infusión de PVC, poliuretano (PUR) o PE. Filtros en línea opcionales con superficies de contacto con el producto de polietersulfona (PES), una llave de paso de tres vías para ayudar con la infusión hecha de policarbonato (PC), y catéteres hechos de polieteruretano (PEU).Eliminación: La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local. Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica. Mantenga los medicamentos fuera del alcance de los niños.

Sobredosificación.

No hay información disponible acerca de casos de sobredosis en estudios clínicos en seres humanos. En estudios clínicos con Gazyva, se administraron dosis en un rango de 50 mg hasta 2000 mg por infusión. La incidencia e intensidad de las reacciones adversas informadas en estas investigaciones no parecen ser dependientes de la dosis. Los pacientes que experimentan sobredosis deben interrumpir o reducir inmediatamente la infusión y ser cuidadosamente supervisados. Se debe considerar la necesidad de realizar hemogramas y un monitoreo regular del incremento en el riesgo de infecciones mientras los pacientes presentan depleción de células B. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez: 4962-6666/2247; Policlínico Dr. G. A. Posadas: 4654-6648; 4658-7777.

Presentación.

Vial de 50 ml con 1.000 mg/40 ml (25mg/ml):envase con 1.

Revisión.

Septiembre 2014. Aprobación: 30/09/2016. Disp. ANMAT N° 10.747 (NP+RI+EMA+ANMAT C004/13 y D4622+CDS:1.0C+2.0C.