LIPOSTOP

Hipocolesterolemiante.

Composición.

Cada comprimido recubierto de LIPOSTOP®10 mg contiene: Atorvastatin cálcico 10,85 mg (equivalente a 10 mg de Atorvastatin), celulosa microcristalina, lactosa de compresión directa, croscarmellosa sódica, ascorbato de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio, carbowax 6000. Cada comprimido recubierto de LIPOSTOP®20 mg contiene: Atorvastatin cálcico 21,70 mg (equivalente a 20 mg de Atorvastatin), celulosa microcristalina, lactosa de compresión directa, croscarmellosa sódica, ascorbato de sodio, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, talco, dióxido de titanio, carbowax 6000.

Farmacología.

Atorvastatin es un agente sintético que reduce los lípidos. Es un inhibidor competitivo y selectivo de la 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso temprano y velocidad-limitante de la biosíntesis del colesterol. Atorvastatin y sus metabolitos son farmacológicamente activos. El hígado es el principal sitio de acción y el principal sitio de síntesis del colesterol y clearance de LDL. La dosis se correlaciona mejor con la reducción del LDL-colesterol que con la concentración sistémica. La individualización de la dosis se debe basar en la respuesta terapéutica. Farmacocinética: Absorción:Atorvastatin se absorbe rápidamente después de su administración oral; la concentración plasmática máxima ocurre entre 1 a 2 horas. El grado de absorción es dosis-dependiente. La biodisponibilidad absoluta es del 12% y la actividad inhibitoria sistémica de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La disponibilidad sistémica baja es atribuída a un clearance en la mucosa gastrointestinal y/o a un metabolismo de primer paso hepático. Aunque la comida disminuye la velocidad y el grado de absorción en un 25% y 9%, respectivamente, cuando se mide la reducción del LDL-colesterol por medio de la Cmáxy el área bajo la curva de concentración plasmática (ABC), ésta es similar cuando se administra con o sin comida. Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin son menores (aproximadamente 30% para la Cmáxy ABC) después de la administración vespertina comparada con la administración matinal. Sin embargo, la reducción del LDL-colesterol es la misma sin ser afectada por el momento del día en que se administre la droga. Distribución:el volumen medio de distribución de Atorvastatin es de aproximadamente 361 litros. Se une en más de un 98% a las proteínas del plasma. La relación sangre/plasma es de aproximadamente 0.25, lo que indica una pobre penetración de la droga en los eritrocitos. Basados en observaciones en ratas, Atorvastatin parece ser excretado en la leche materna. Metabolismo:Atorvastatin es extensamente metabolizado a derivados orto- y para-hidroxilados y a varios productos de beta-oxidación. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa es atribuida a los metabolitos activos. Los estudios in vitrosugieren la importancia del citocromo P-450 3A4 en el metabolismo de Atorvastatin, consistente con el aumento de las concentraciones plasmáticas en humanos después de la administración conjunta con eritromicina. En animales, el ortohidroximetabolito es posteriormente glucuronizado. Eliminación:Atorvastatin y sus metabolitos son eliminados primariamente a la bilis después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, la droga no parece sufrir recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática es de 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la actividad de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de Atorvastatin se recupera en orina después de la administración oral. Farmacodinamia: Atorvastatin y sus metabolitos son farmacológicamente activos en el hombre. El primer lugar de acción es el hígado, principal lugar de síntesis del colesterol y clearance del LDL. La reducción de LDL-colesterol se correlaciona mejor con la dosis de la droga que con la concentración sistémica. La individualización de la dosis debe basarse en la respuesta terapéutica.

Indicaciones.

Atorvastatin está indicado como tratamiento adyuvante a la dieta para disminuir los niveles elevados del colesterol total, LDL-colesterol, apobetalipoproteínas, y triglicéridos en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y en la dislipemia mixta (tipos Fredrickson IIa IIb). Atorvastatin también está indicado en la reducción del colesterol total y del LDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como adyuvante a otros tratamientos hipocolesterolemiantes (por ejemplo: aféresis de LDL) o en caso de no disponer de estos tratamientos.

Dosificación.

Los pacientes deben comenzar una dieta estándar para disminuir el colesterol antes de recibir tratamiento con Atorvastatin y deberían continuarla durante el mismo. Hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no familiar) y dislipemia mixta (Fredrickson Tipos IIa y IIb):la dosis de comienzo recomendada es de 10 mg una vez al día. El rango de dosis es de 10 a 80 mg. Debe ser administrado en una sola toma diaria en cualquier momento del día, antes o después de las comidas. El tratamiento debe ser individualizado de acuerdo al objetivo terapéutico y a la respuesta. Luego de la iniciación y/o durante la titulación de Atorvastatin deben controlarse los niveles plasmáticos de lípidos cada 2 a 4 semanas y realizar el ajuste de dosis correspondiente. Puesto que el objetivo terapéutico es disminuir el LDL-colesterol se recomienda utilizar la concentración de LDL como dato base previo al inicio del tratamiento y como valor de control de respuesta terapéutica. Sólo en caso de no poder determinar los valores de LDL se puede tomar la concentración del colesterol total como valor de monitoreo de tratamiento. Hipercolesterolemia familiar homocigota: la dosis de Atorvastatin en estos pacientes es de 10 a 80 mg/día. Atorvastatin deberá utilizarse como terapia adjunta a otros tratamientos para disminuir la concentración plasmática de lípidos (por ej.: aféresis de LDL) o cuando éstos no pudieran utilizarse o no estuvieran disponibles. Tratamiento concomitante:Atorvastatin puede utilizarse en combinación con una resina captadora de ácidos biliares para lograr un efecto aditivo. La combinación de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa con fibratos deberá ser evitada. Dosificación en pacientes con insuficiencia renal:la enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción del LDL-colesterol de Atorvastatin; por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Contraindicaciones.

Atorvastatin está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquier componente de la fórmula, en aquellos con enfermedad hepática activa y niveles persistentemente elevados de transaminasas (hasta tres veces el límite normal) sin causa aparente. Embarazo; lactancia; mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo adecuado. Atorvastatin podría ser administrado en mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas posibilidades de quedar embarazadas y hayan sido informadas de los riesgos potenciales sobre el feto.

Reacciones adversas.

Atorvastatin es generalmente bien tolerado. Las reacciones adversas han sido leves y transitorias. En los ensayos clínicos controlados, menos del 2% de los pacientes discontinuaron el estudio debido a efectos adversos atribuibles a Atorvastatin. Los más frecuentes ( >1%) informados sobre pacientes que participaron en los estudios clínicos controlados fueron constipación, flatulencia, dispepsia, dolor abdominal. En la tabla siguiente se muestran los efectos adversos reportados en ≥ 2 % de los pacientes entre 2502 pacientes de estudios clínicos controlados con placebo, sin evaluación de la causa:

Los siguientes efectos adversos se informaron, sin evaluación de la causa, en < 2 % de los pacientes durante los estudios clínicos con Atorvastatin: Generales:edema facial, fiebre, rigidez cervical, malestar, reacción de fotosensibilidad, edema generalizado. Aparato digestivo:gastroenteritis, test anormales de funcionamiento hepático, colitis, vómitos, gastritis, boca seca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, ulceración de la boca, anorexia, aumento del apetito, estomatitis, dolor biliar, queilitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, melena, hemorragia gingival, úlcera gástrica, tenesmo, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestásica. Aparato respiratorio:neumonía, disnea, asma, epistaxis. Sistema nervioso:parestesias, somnolencia, amnesia, alteraciones del sueño, disminución de la líbido, hiperemocionalidad, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperkinesia. Aparato musculoesquelético:calambres musculares, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contracturas tendinosas, miositis. Piel y anexos:prurito, dermatitis de contacto, alopecia, piel seca, sudoración, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlceras de la piel. Aparato urogenital:aumento de la frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, litiasis renal, epididimitis, enfermedad fibroquística de la mama, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento de las mamas, menorragia, nefritis, incontinencia urinaria, eyaculación anormal. Sentidos especiales:ambliopía, tinnitus, sequedad de la conjuntiva, alteraciones de la refracción, ojo rojo, sordera, parosmia, pérdida del gusto, disgeusia. Aparato cardiovascular:palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmia. Alteraciones metabólicas y funcionales:hiperglicemia, aumento de la fosfocreatinquinasa, gota, aumento del peso corporal, hipoglicemia. Sangre y sistema linfático:equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequias.

Advertencias.

Generales:antes de comenzar el tratamiento con Atorvastatin, debe realizarse el intento de controlar la hipercolesterolemia con una dieta apropiada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, y tratar otros problemas médicos subyacentes. Atorvastatin puede causar la elevación de la fosfocreatinquinasa y de los niveles de transaminasas. Gerontes:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin son mayores (aproximadamente 40% para la Cmáxy 30% para la ABC) en sujetos añosos sanos (edad >65 años) que en adultos jóvenes. Los efectos lipídicos fueron comparables a aquéllos observados en poblaciones de pacientes más jóvenes, con dosis iguales de Atorvastatin. Niños:la seguridad y eficacia de Atorvastatin no ha sido establecida en esta población. Sexo:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin en mujeres difieren (aproximadamente 20% mayores para la Cmáxy 10% menores para ABC) en comparación a las observadas en los hombres. Sin embargo, no hay diferencias clínicas significativas en los efectos sobre los lípidos en hombres y mujeres. Insuficiencia renal:la insuficiencia renal no tiene influencia en las concentraciones plasmáticas de Atorvastatín, ni sobre los lípidos. De esta forma, el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal no es necesaria. Hemodiálisis:debido a que la droga tiene un alto grado de unión a las proteínas plasmáticas es de suponer que la hemodiálisis no incrementa el clearance de Atorvastatin. Insuficiencia hepática: las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin aumentan marcadamente (aproximadamente 16 veces para la Cmáxy 11 veces para la ABC) en pacientes con hepatopatía alcohólica crónica. Efectos hepáticos:al igual que otras drogas de la misma clase, el uso de Atorvastatin se ha asociado con anormalidades de la función hepática. Se informaron elevaciones moderadas de transaminasas séricas ( >3 veces el límite superior normal) después del tratamiento con Atorvastatin. Estos valores se mantuvieron persistentes en menos del 1% de los pacientes que recibieron Atorvastatin en estudios clínicos. Los incrementos, en general, no se asociaron con ictericia ni otros signos o síntomas. Cuando se disminuyó la dosis de Atorvastatin, o se interrumpió o discontinuó el tratamiento, los niveles de transaminasas volvieron a los valores de pretratamiento. Los tests de función hepática deben ser realizados antes del inicio del tratamiento y en forma periódica una vez comenzado el mismo. Los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiere un daño hepático deben realizar tests de función hepática. Los pacientes que desarrollen niveles aumentados de transaminasas deben ser monitoreados hasta que se vuelva a los valores normales. Se recomienda que cuando se observe un incremento persistente de tres veces el valor límite normal de GOT o GPT se reduzca la dosis o se interrumpa el tratamiento con Atorvastatin. Debe utilizarse con precaución en pacientes que ingieran grandes cantidades de alcohol y/o tengan antecedentes de enfermedad hepática. Efectos musculoesqueléticos:se informó sobre la aparición de mialgias en pacientes que recibieron Atorvastatin. Debe pensarse en miopatía (definida como dolor muscular o debilidad muscular junto con aumentos en la creatinfosfoquinasa) en pacientes con mialgias difusas, debilidad muscular y/o elevaciones marcadas de CPK. Los pacientes deben ser advertidos de informar cualquier dolor muscular sin causa aparente, debilidad muscular, particularmente si se acompañan de malestar general o fiebre. El tratamiento con Atorvastatin debe ser discontinuado si los niveles de CPK elevados persisten o si se sospecha o diagnostica miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados de ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antifúngicos imidazólicos. Los médicos que piensen utilizar un tratamiento combinado con Atorvastatin y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifúngicos imidazólicos, o dosis reductoras de lípidos de niacina, deben evaluar los beneficios-riesgos y deben monitorear cuidadosamente a los pacientes en búsqueda de signos o síntomas de miopatías. Debe considerarse realizar determinaciones de CPK en forma periódica en tales situaciones, aunque no existe seguridad de que tal monitoreo prevenga la aparición de miopatía severa. El tratamiento debe interrumpirse o suspenderse temporariamente en cualquier paciente con un cuadro agudo que sugiera miopatía o que tenga un factor predisponente para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo: infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, alteraciones severas metabólicas, endócrinas o de electrolitos y crisis convulsivas no controladas). Interacciones medicamentosas: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase es mayor con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, antifúngicos imidazólicos o niacina. Antiácidos:la administración conjunta de Atorvastatin con suspensiones orales de antiácidos que contienen hidróxido de magnesio y aluminio, disminuye las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin en aproximadamente un 35%, sin embargo, la reducción del LDL- colesterol no se vio alterada. Antipirina:el Atorvastatin no afecta la farmacocinética de la antipirina, por lo tanto, no son esperables las interacciones con otras drogas que se metabolizan a través de las mismas isoenzimas del citocromo. Colestiramina:las concentraciones plasmáticas de Atorvastatin son más bajas (aproximadamente 25%) cuando se administra juntamente con colestiramina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos son mayores que cuando se administra cada droga por separado. Digoxina: la administración conjunta de dosis múltiples de Atorvastatin y digoxina aumenta las concentraciones plasmáticas de estado estable de digoxina un 20%, por lo tanto, los pacientes en tratamiento con digoxina deberán ser monitoreados. Eritromicina:en individuos sanos la administración concomitante de eritromicina (500 mg cada 6 horas), inhibidor conocido del citocromo P450 3A4, se asoció con concentraciones plasmáticas de Atorvastatin más elevadas. Anticonceptivos orales:la administración conjunta de anticonceptivos que contienen noretindrona y etinilestradiol aumentaron los valores de ABC para estas 2 hormonas en aproximadamente 30% y 20%, respectivamente. Estos incrementos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para una mujer que esté recibiendo Atorvastatin. Otros tratamientos concomitantes:en los estudios de interacción medicamentosa de Atorvastatin con warfarina y cimetidina no se observaron interacciones clínicamente significativas. En los estudios clínicos, Atorvastatin fue utilizado juntamente con agentes anti-hipertensivos y tratamiento de reemplazo estrogénico sin evidencias clínicas de interacciones adversas significativas. Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad:Atorvastatin no fue carcinogénico en ratas. La dosis máxima utilizada fue 63 veces mayor que la dosis más alta para humanos (80 mg/día) en base a la relación mg/kg de peso corporal y 8 a 16 veces mayor que los valores de ABC(0-24). En un estudio de 2 años en ratones, la incidencia de adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras fue mayor cuando se usó la dosis máxima, que fue 250 veces más alta que la dosis más alta recomendada en hombres en una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica fue 6 a 11 veces más alta basada en la ABC (0-24). Todas las demás drogas químicamente similares de esta clase indujeron tumores tanto en ratones como en ratas en dosis 12 a 125 veces mayores que la más alta dosis clínicamente recomendada, en una base de mg/kg de peso corporal. Atorvastatin no demostró potencial mutagénico o clastogénico en 4 tests in vitro con y sin activación metabólica ni en un ensayo in vivo. El resultado fue negativo para el test de Ames con Salmonella typhimuriumy Escherichia coli, y en el test HGPRT in vitroa continuación del test de mutación en células de pulmón de hámsters chinos. Atorvastatin no produjo incrementos significativos en aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitrocon células de pulmón de hámsters chinos y dio negativo en el test in vivode micronúcleos en ratones. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni la reproducción en ratas macho a las que se les administraron dosis de Atorvastatin de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son 100 a 140 veces la dosis máxima recomendada sobre la base de mg/kg de peso corporal. Atorvastatin no causó efectos adversos sobre el esperma o parámetros espermáticos, o sobre la histopatología de órganos reproductores en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante 2 años. Uso en embarazo y lactancia: Atorvastatin está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Atorvastatin podría ser administrado en mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas posibilidades de quedar embarazadas y hayan sido informadas de los riesgos potenciales para el feto. No se conoce si esta droga se excreta en la leche materna en humanos. A causa del potencial de reacciones adversas en niños en período de alimentación con leche materna, las mujeres que reciban Atorvastatin no deben amamantar. Uso en pediatría: La experiencia de uso de Atorvastatin en una población pediátrica está limitada a dosis de hasta 80 mg/día durante un año en 8 pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. No se informaron de anormalidades clínicas ni bioquímicas en estos pacientes.

Conservación.

Conservar en su envase original a una temperatura inferior a los 30°C.

Sobredosificación.

No se conoce un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de una sobredosis el paciente deberá ser tratado en forma sintomática y deberán instituirse medidas de soporte. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas, no se sugiere utilizar hemodiálisis para facilitar el clearance de Atorvastatin. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de toxicología: Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Tel: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital Nacional Prof. Dr. A. Posadas, Tel: (011) 4658-7777 / 4654-6648 y 0800-333-0160.

Presentación.

LIPOSTOP®10 mg: envases con 30 comprimidos. LIPOSTOP®20 mg: envases con 30 comprimidos.