ERECTOL

Inhibidor de la 5 fosfodiesterasa. Vasodilatador.

Composición.

Cada comprimido masticable contiene: sildenafil base 50,00mg; lactosa monohidrato 50,00mg; almidón pregelatinizado 12,00mg; aspartame 3,00mg; ciclamato de sodio 4,50mg; P.V.P. K30 10,00mg; esencia de menta 5,00mg; debbiter 0,30mg; estearato de magnesio 3,60mg; manitol 161,6mg.

Farmacología.

ERECTOL®, tratamiento oral para la disfunción eréctil. El sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5) específica del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). El sildenafil se denomina químicamente 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1Hpirazolo[4,3-d]pirimidín-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. Acción farmacológica:el mecanismo fisiológico de la erección peneana implica la liberación de óxido nítrico (NO) en el cuerpo cavernoso durante la estimulación sexual. El NO activa entonces la enzima guanilatociclasa, lo que conduce a niveles aumentados de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP), produciendo la relajación del músculo liso en el cuerpo cavernoso, y así permite el ingreso de sangre. El sildenafil no posee efecto relajante directo sobre el cuerpo cavernoso humano aislado, sino que incrementa el efecto del óxido nítrico (NO) por inhibición de la fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE5), responsable de la degradación del cGMP en el cuerpo cavernoso. Cuando la estimulación sexual causa la liberación local de NO, la inhibición de la PDE5 por el sildenafil produce niveles aumentados de cGMP en el cuerpo cavernoso, lo que da lugar a la relajación del músculo liso y al ingreso de sangre en el cuerpo cavernoso. En las dosis recomendadas, el sildenafil no presenta efecto en ausencia de estimulación sexual. Los estudios in vitro han demostrado que el sildenafil es selectivo de la PDE5. Su efecto es más potente respecto de la PDE5 que de otras fosfodiesterasas conocidas ( >80 veces respecto de la PDE1, >1.000 veces respecto de la PDE2, la PDE3 y la PDE4). La selectividad, aproximadamente 4.000 veces mayor respecto de la PDE5 versus la PDE3, es importante puesto que esta PDE está involucrada en el control de la contractilidad cardíaca. El sildenafil sólo es alrededor de 10 veces más potente respecto de la PDE5 que respecto de la PDE6, una enzima hallada en la retina; se cree que esta menor selectividad es la base de anomalías relacionadas con la visión de los colores, que se observa con dosis o niveles plasmáticos más altos (ver Farmacodinamia). Farmacocinética y metabolismo: sildenafil es rápidamente absorbido a continuación de su administración por vía oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente 40%. En el rango de dosis recomendado, su farmacocinética es proporcional a la dosis. Se elimina predominantemente por metabolización hepática (sobre todo mediante citocromo P-450 3A4) y se convierte en un metabolito activo con propiedades similares a la droga madre, el sildenafil como el metabolito presenta vidas medias terminales de alrededor de 4 horas. Absorción y distribución:el sildenafil es absorbido rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas observadas se alcanzan en el término de 30 a 120 minutos (mediana: 60 minutos) de la administración oral en ayunas. Cuando el sildenafil se ingiere junto con una comida rica en grasas, el índice de absorción se reduce, con su retraso medio de Tmáxde 60 minutos y una reducción media de Cmáxdel 29%. El volumen de distribución media en estado estable (Vss) del sildenafil es de 105 litros, lo cual indica distribución en los tejidos. El sildenafil y su principal metabolito circulante N-desmetilado, se hallan unidos a proteínas plasmáticas en aproximadamente un 96%. La unión a proteínas es independiente de las concentraciones totales de la droga. De acuerdo con las mediciones de sildenafil en semen de voluntarios sanos 90 minutos después de su administración, puede aparecer en el semen de los pacientes menos del 0,001% de la dosis administrada. Metabolismo y excreción:el sildenafil es excretado predominantemente mediante las isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (vía principal) y CYP2C9 (vía accesorial). El principal metabolito circulante es resultado de la N-desmetilación del sildenafil, y es metabolizado a su vez. Este metabolito posee un perfil de selectividad por las PDE similar al del sildenafil y una potencia in vitro respecto de las PDE5 aproximadamente equivalente al 50% de la correspondiente a la droga madre. Las concentraciones plasmáticas de este metabolito son de alrededor del 40% de las observadas respecto del sildenafil, de modo que el metabolito es responsable de aproximadamente el 20% de los efectos farmacológicos del sildenafil. A continuación de la administración por vía oral o intravenosa, el sildenafil es excretado como metabolito predominantemente por vía fecal (aproximadamente un 80% de la dosis oral administrada) y, en menor medida, por la orina (aproximadamente un 13% de la dosis oral administrada). Empleando un enfoque farmacocinético poblacional se observaron valores similares de los parámetros farmacocinéticos en voluntarios normales y en la población de pacientes. Farmacocinética en poblaciones especiales: geriatría: los voluntarios gerontes sanos (65 años de edad o más) presentaron una duración reducida del sildenafil, siendo las concentraciones plasmáticas libres aproximadamente 40% mayores que las observadas en voluntarios sanos más jóvenes (18 a 45 años de edad). Insuficiencia renal: en voluntarios con deterioro renal leve (CLcr = 50-80ml/min) y moderado (CLcr = 30-49ml/min), la farmacocinética de una dosis oral única de sildenafil (50mg) no se modificó. En voluntarios con deterioro renal severo (CLcr 0 < 30ml/min), la depuración de sildenafil se redujo, siendo aproximadamente el doble de la AUC y la Cmáx. en comparación con voluntarios equiparados por edad sin deterioro renal. Insuficiencia hepática: en voluntarios con cirrosis hepática (Child-Pugh A y B) la depuración del sildenafil resultó reducida, dando lugar a aumentos de la AUC (84%) y la Cmáx(47%) en comparación con voluntarios equiparados por edad sin alteración hepática. Farmacodinamia:en ocho estudios cruzados a doble ciego controlados con placebo de pacientes con disfunción eréctil orgánica o psicógena, la estimulación sexual condujo a mejores erecciones después de la administración de sildenafil en comparación con el placebo, según se evaluó mediante pletismografía peneana. La mayor parte de los estudios evaluó la eficacia de sildenafil aproximadamente 60 minutos post-dosis. La respuesta eréctil, evaluada mediante pletismografía peneana, aumentó por lo general junto con el incremento de la dosis de sildenafil y la concentración en plasma. En un estudio se examinó el curso temporal del efecto, demostrándose una duración de éste de hasta 4 horas, pero con una respuesta disminuida comparada con la obtenida a las 2 horas. Dosis orales únicas de sildenafil de hasta 100mg no produjeron modificaciones clínicamente relevantes en los ECG de voluntarios normales de sexo masculino. Dosis orales únicas de sildenafil de 100mg produjeron un descenso promedio de la presión arterial de alrededor de 10mm Hg en los sujetos normales, un efecto similar al obtenido en pacientes con patología isquémica a los que se administraron 40mg de sildenafil por vía IV. Un efecto mayor, pero igualmente transitorio, sobre la presión sanguínea se registró en los pacientes que concomitantemente recibieron nitratos (ver Contraindicaciones). Estos efectos se relacionan posiblemente con la PDE5 del músculo liso vascular. Una extensa batería de pruebas funcionales visuales fue llevada a cabo con dosis de hasta dos veces la dosis máxima recomendada. Mediante el empleo del test de 100 matrices de Farbsworth-Munsell se detectó una alteración leve, transitoria y dosis-dependiente en la discriminación de los colores (azul-verde), con efectos máximos aproximadamente coincidentes con el momento de alcanzarse los niveles plasmáticos máximos. Este hallazgo se corresponde con la inhibición de la PDE6, implicada en la fototransducción en la retina. En estudios de ajuste de dosis flexibles de una duración de 4 a 26 semanas, el 3% de los pacientes que se encontraban recibiendo sildenafil informó alteraciones visuales, descriptas como alteración del matiz o sensibilidad a la luz, en comparación con la ausencia de tales hallazgos en los pacientes tratados con placebo. Estudios clínicos: en estudios clínicos se evaluó el sildenafil respecto de su efecto sobre la capacidad de los hombres con disfunción eréctil (DE) para involucrarse en la actividad sexual y, en muchos casos, específicamente sobre la capacidad de lograr y mantener una erección suficiente como para obtener una actividad sexual satisfactoria. El sildenafil fue evaluado, principalmente en dosis de 25mg, 50mg y 100mg en 21 estudios aleatorios a doble ciego controlados con placebo de una duración de hasta 6 meses, usando una variedad de diseños experimentales (dosis fija, ajuste de dosis, paralelo, cruzado). El sildenafil se administró a más de 3.000 pacientes de 19 a 87 años de edad con DE de variadas etiologías (orgánica, psicógena, mixta), con una duración media de 5 años. En los 21 estudios el sildenafil mostró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo. La efectividad del sildenafil fue evaluada en la mayor parte de los estudios mediante diversos instrumentos de examen. La principal medición utilizada en los estudios más importantes consistió en un cuestionario de la función sexual (Indice Internacional de la Función Eréctil-IIEF), administrado durante un período de incorporación de 4 semanas libres de tratamiento, en el momento basal, en las vistas de seguimiento y al final del tratamiento domiciliario a doble ciego controlado con placebo. Dos de las preguntas del IIEF sirvieron como puntos finales principales del estudio, se exigieron respuestas categóricas a preguntas acerca de 1) la capacidad de lograr erecciones suficientes para la relación sexual, y 2) el mantenimiento de las erecciones a continuación de la penetración. Ambas preguntas fueron contestadas por el paciente en la vista final, respecto de las últimas 4 semanas del estudio. Las posibles respuestas categóricas a estas preguntas eran 0) no se intentó la relación sexual, 1) nunca o casi nunca, 2) unas pocas veces, 3) a veces, 4) la mayor parte de las veces y 5) casi siempre o siempre. Como parte del IIEF también se recolectó información acerca de otros aspectos de la función sexual, incluyendo información respecto de la función eréctil, el orgasmo, el deseo, la satisfacción debida a la relación y la satisfacción sexual global. Asimismo, los pacientes consignaron los datos referidos a la función sexual en un registro diario. Por otra parte, se efectuó a los pacientes una pregunta acerca de la eficacia global y se administró un cuestionario opcional a la pareja. El efecto sobre uno de los principales puntos finales, el mantenimiento de las erecciones después de la penetración, se muestra en la Figura 1 de acuerdo con los resultados agrupados de 5 estudios de respuesta a dosis fijas de 1 mes de duración, mostrando las respuestas de acuerdo con la función basal. Se agruparon los resultados obtenidos con todas las dosis, pero los puntajes reflejaron una mayor mejoría con las dosis de 50 y 100mg que con la de 25mg. La Figura 1 indica que sin importar los niveles basales de funcionamiento, la función consecutiva de los pacientes tratados con sildenafil fue mejor que la observada en los pacientes tratados con placebo. Al mismo tiempo, la función bajo tratamiento fue mejor en los pacientes tratados que presentaban menor alteración en el momento basal.

En la Figura 2 se muestra la frecuencia de los pacientes que informan mejoría de las erecciones en su respuesta a una pregunta global, según 4 de los estudios de dosis fijas paralelos aleatorios a doble ciego controlados con placebo (1.797 pacientes), de una duración de 12 a 24 semanas. Estos pacientes presentaban en el momento basal una disfunción eréctil caracterizada por puntajes categoriales medios de 2 (unas pocas veces) respecto de las principales preguntas del IIEF. La disfunción eréctil se atribuyó a etiologías orgánicas (58%; por lo general no específicas, pero incluyendo diabetes y excluyendo traumatismo de médula espinal), psicógenas (17%) o mixtas (24%). El 63%, el 74% y el 82% de los pacientes a los que se administraron 25mg, 50mg y 100mg del sildenafil, respectivamente, informaron la mejoría de sus erecciones, en comparación con el 24% de los que recibieron placebo. En los estudios de ajuste de dosis (n = 644) (en los que la mayor parte de los pacientes recibió finalmente 100mg), los resultados fueron similares.

Los pacientes de los estudios presentaban diversos grados de DE. Un tercio a la mitad de los sujetos de estos estudios informaron relaciones sexuales exitosas por lo menos una vez durante un período de incorporación de 4 semanas libres de tratamiento. En muchos de los estudios con diseño tanto de dosis fijas como de ajuste de dosis los pacientes llevaron registros diarios. En dichos estudios que comprendieron alrededor de 1.600 pacientes, el análisis de los diarios de los pacientes no mostró que el sildenafil ejerciese algún efecto sobre los índices de intento de relación sexual (aproximadamente 2 por semana), pero sí hubo una clara mejoría de la función sexual, relacionada con el tratamiento. Los índices de éxito semanal por paciente promediaron 1,3 al recibir 50 a 100mg del sildenafil, versus 0,4 bajo placebo; de modo similar los índices de éxito grupal medio (total de éxito dividido por total de intentos) fueron de alrededor del 66% con el sildenafil versus aproximadamente el 20% con placebo. Durante 3 a 6 meses de tratamiento a doble ciego o en estudios de mayor duración (1 año), pocos pacientes abandonaron el tratamiento activo por cualquier razón, incluida la falta de efectividad. Al final del estudio a largo plazo, un 88% de los pacientes informó que el sildenafil mejoró sus erecciones. Los hombres con DE no tratada presentaron puntajes basales relativamente bajos respecto de todos los aspectos de la función sexual (nuevamente mediante el empleo de una escala de 5 puntos) medidos en el IIEF. El sildenafil mejoró los siguientes aspectos de la función sexual: frecuencia, firmeza y mantenimiento de las erecciones, frecuencia de los orgasmos, frecuencia y nivel de deseo, frecuencia satisfacción y placer con la relación sexual; y satisfacción global por la relación interpersonal. Un estudio aleatorio a doble ciego de dosis flexibles con placebo, incluyó sólo a pacientes con disfunción eréctil atribuida a complicaciones de la diabetes mellitus (n=268). Tal como en los otros estudios de ajuste de dosis, los pacientes recibieron al comienzo 50mg, permitiéndoseles aumentar la dosis hasta 100mg o disminuirla hasta 25mg de sildenafil; al final del estudio todos los pacientes, no obstante, se hallaban recibiendo 50mg o 100mg. Desde el punto de vista estadístico hubo mejorías altamente significativas respecto de las dos principales preguntas del IIEF (frecuencia de penetración exitosa durante la actividad sexual y mantenimiento de la erección después de la penetración) con el sildenafil en comparación con placebo. En cuanto a la pregunta referida a la mejoría global, el 57% de los pacientes que recibían el sildenafil informó mejores erecciones versus 10% bajo placebo. Los datos de los registros diarios indicaron que con el sildenafil fue exitoso el 48% de los intentos de relación sexual, respecto de 12% bajo placebo. Se efectuó un estudio cruzado aleatorio de dosis flexibles a doble ciego controlado con placebo (hasta 100mg) de pacientes con disfunción eréctil debida a traumatismo de médula espinal (n = 178). Los cambios en los puntajes de las dos preguntas de punto final (frecuencia de penetraciones exitosas durante la actividad sexual y mantenimiento de la erección después de la penetración), respecto de los valores basales, fueron altamente significativos desde el punto de vista estadístico a favor de sildenafil. Frente a la pregunta de la mejoría global, el 83% de los pacientes informó mejoría de las erecciones con el sildenafil, versus el 12% con placebo. Los datos de los registros diarios indicaron que con el sildenafil el 59% de los intentos de la relación sexual fue exitoso, en comparación con el 13% bajo placebo. En todos los estudios, el sildenafil mejoró las erecciones del 43% de los pacientes sometidos a prostatectomía, en comparación con el 15% de los que recibieron placebo. Los análisis subgrupales de las respuestas a la pregunta acerca de la mejoría global por parte de pacientes de etiología psicógena en 2 estudios de dosis fijas (n total=179) y 2 estudios de ajuste de dosis (n total=149) mostraron que el 84% de los pacientes que recibieron el sildenafil informó mejoría de las erecciones, en comparación con el 26% de aquellos a los que se administró placebo. Los cambios en los puntajes de las dos preguntas de punto final (frecuencia de penetraciones exitosas durante la actividad sexual y mantenimiento de la erección después de la penetración) respecto de los valores basales fueron altamente significativos desde el punto de vista estadístico a favor del sildenafil. En 2 estudios (n=178), los datos de los registros diarios mostraron índices de éxito en la relación sexual lograda por intento en el 70% de los casos bajo el sildenafil y el 29% bajo placebo. Una revisión de subgrupos poblacionales mostró eficacia independientemente de la severidad basal, la etiología, la raza y la edad. El sildenafil fue efectivo en un amplio rango de pacientes con DE, incluidos aquellos con historia de patología arterial coronaria, hipertensión, otras patologías cardíacas, patología vascular periférica, diabetes mellitus, depresión, bypass arterial coronario (BAC), prostatectomía radical, resección transuretral de próstata (RTUP) y traumatismo de médula espinal, así como en pacientes que recibían antidepresivos/antipsicóticos y antihipertensivos/diuréticos.

Indicaciones.

Disfunción eréctil masculina.

Dosificación.

En la mayor parte de los pacientes, la dosis recomendada es de 50mg según necesidad, aproximadamente 1 hora antes de la actividad sexual. Sin embargo, el sildenafil puede ser ingerido en cualquier momento entre 4 y 0,5 horas antes de ella. De acuerdo con su efectividad y tolerancia, la dosis puede ser aumentada hasta una dosis máxima recomendada de 100mg o reducida a 25mg. La frecuencia posológica máxima recomendada es de una vez por día. ERECTOL®comprimidos masticables 50mg deben ser masticados para permitir su disgregación, desintegración y solución en la saliva, la cual facilita su deglución y absorción. Los siguientes factores se asociaron con niveles plasmáticos aumentados de sildenafil: edad >65 años (incremento de 40% de la AUC), alteración hepática (por ejemplo cirrosis, 80%), deterioro renal severo (depuración de la creatinina < 30ml/min, 100%) y uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol, 200%). Puesto que los niveles plasmáticos más elevados pueden incrementar tanto la eficacia como la incidencia de los fenómenos adversos, debe considerarse en estos pacientes una dosis inicial de 25mg. Se demostró que el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que su administración a pacientes que emplean donantes de óxido nítrico o nitratos en cualquier forma está contraindicada.

Contraindicaciones.

El uso del sildenafil está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del comprimido. En correspondencia con sus conocidos efectos sobre la vía de óxido nítrico/cGMP (ver Farmacología clínica), se demostró que el sildenafil potencia los efectos hipotensores de los nitratos, por lo que está contraindicada su administración a pacientes que estén usando concomitantemente nitratos orgánicos en cualquier forma. No se ha establecido el intervalo de seguridad para la administración de nitratos en caso de necesidad luego de la ingesta de sildenafil. Se recomienda especial precaución en los siguientes casos: edad mayor de 65 años, insuficiencia hepática (por ejemplo, cirrosis), insuficiencia renal severa (clearance de creatinina < 30ml/minuto), tratamiento concomitante con medicamentos inhibidores potentes del citocromo P-450 3A4 (eritromicina, ketoconazol, itraconazol) pues el perfil farmacocinético y los niveles plasmáticos de sildenafil hallados en tales pacientes han sido 3 a 8 veces mayores que en los voluntarios sanos a las 24 horas de la administración de la dosis.

Reacciones adversas.

Durante los estudios clínicos llevados a cabo en todo el mundo, el sildenafil se administró a más de 3700 pacientes (de 19 a 87 años de edad). Más de 550 pacientes fueron tratados por más de 1 año. En los estudios clínicos controlados con placebo, el índice de interrupciones debidas a fenómenos adversos de sildenafil (2,5%) no fue significativamente diferente del correspondiente al placebo (2,3%). Los fenómenos adversos fueron por lo general transitorios y de naturaleza leve a moderada. En estudios clínicos con todos los diseños, los fenómenos adversos informados por los pacientes que recibían el sildenafil fueron generalmente similares. En los estudios de dosis fijas, la incidencia de algunos fenómenos adversos aumentó con la dosis. La naturaleza de los fenómenos adversos en los estudios de dosis flexibles, que reflejan más estrechamente el régimen de dosis recomendadas, fue similar a la hallada en los estudios de dosis fijas. Cuando el sildenafil se ingirió en la forma recomendada (según necesidad) se informaron los siguientes fenómenos adversos en estudios clínicos de dosis flexibles controlados con placebo.

Hubo otras reacciones adversas con una frecuencia >2%, pero de igual incidencia que con placebo: infección del tracto respiratorio, dolor de espalda, síndrome gripal y artralgia. En los estudios de dosis fijas, la dispepsia (17%) y la visión anormal (11%) fueron más frecuentes con 100mg que en dosis menores. En dosis mayores al rango posológico recomendado, los fenómenos adversos fueron similares a los antes detallados, pero por lo general se los informó con mayor frecuencia. Los eventos que se mencionan a continuación se presentaron en < 2% de los pacientes de estudios clínicos controlados: la relación causal con sildenafil es incierta. Los fenómenos informados incluyen aquellos con una relación verosímil con el uso de la droga; se omiten eventos menores e informes demasiado imprecisos como para ser significativos: cuerpo en general: edema facial, reacciones de fotosensibilidad, shock, astenia, dolores, escalofríos, caídas accidentales, dolores toráxicos, lesiones. Cardiovasculares:angina pectoris, bloqueo auriculoventricular, migrañas, síncope, taquicardia, palpitaciones, hipotensión postural, isquemia miocárdica, trombosis cerebral, paro cardíaco, falla cardíaca, electrocardiograma anormal, cardiomiopatía. Digestivos:vómitos, glositis, colitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, esofagitis, estomatitis, boca seca, test de función anormales, rectorragia, gingivitis. Hemáticas y linfáticas:anemia y leucopenia. Metabólicos y nutricionales:sed, edema, gota, diabetes inestable, hiperglucemia, edema periférico, hiperuricemia, reacciones hipoglucémicas, hipernatremia. Musculoesqueléticos:artritis, artrosis, mialgias, rotura de tendones, tenosinovitis, dolor óseo, miastenia, sinovitis. Nerviosos:ataxia, hipertonía, neuropatía, parestesia, temblor, vértigo, depresión, insomnio, somnolencia, pesadillas, reflejos disminuidos, hiperestesia. Respiratorios:asma, disnea, laringitis, faringitis, sinusitis, bronquitis, aumento de esputos, tos. Piel y anexos:urticaria, herpes simple, prurito, sudor, piel ulcerada, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa. Organos de los sentidos:midriasis, conjuntivitis, fotofobia, tinnitus, dolor ocular, sordera, dolor de oídos, hemorragias oculares, cataratas, ojos secos. Urogenital:cistitis, nocturia, aumento de la frecuencia urinaria, agrandamiento de mamas, incontinencia urinaria, eyaculación anormal, edema genital, anorgasmia.

Precauciones.

El médico deberá evaluar el estado cardiovascular del paciente antes de indicar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil. Los medicamentos para el tratamiento de la disfunción eréctil deberán usarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas o peneanas (angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes predispuestos al priapismo, anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia. La seguridad y la eficacia de la combinación de sildenafil con otros tratamientos de la disfunción eréctil no han sido fehacientemente comprobadas, por lo que no se recomienda el uso conjunto. Utilizar con precaución en pacientes con desórdenes de coagulación, úlcera péptica activa o pacientes con retinitis pigmentada. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad:el sildenafil no fue carcinogénico cuando se lo administró a ratas durante 24 meses en una dosis que produjo la exposición sistémica total (AUC) del sildenafil no ligado y su principal metabolito, iguales a 29 y 42 veces (ratas de sexos masculino y femenino, respectivamente) a las exposiciones observadas en hombres a los que se administró la dosis máxima recomendada en seres humanos (MRHD) de 100mg. El sildenafil no fue carcinogenético cuando se lo administró en ratones durante 18 a 21 meses en dosis de hasta dosis máxima tolerada (MTD) de 10mg/kg/día, aproximadamente igual a 0,6 veces la MRHD expresada en mg/m2. El sildenafil resultó negativo en estudios bacterianos y en células de ovario de hámster chino in vitro, destinados a la detección de mutagenicidad y en estudios en linfocitos humanos in vitro y en micronúcleos de ratón in vivo, destinados a la detección de elastogenicidad. No hubo alteración de la fertilidad en ratas a las que se administró sildenafil en dosis de hasta 60mg/kg/día durante 36 días en el caso de las hembras y 102 días en los machos, una dosis productora de un valor de la AUC de más de 25 veces la AUC humana masculina. No hubo efecto sobre la motilidad a la morfología espermática a continuación de dosis orales de 100mg de sildenafil administradas a voluntarios sanos. Embarazo, lactancia y uso pediátrico:el sildenafil no se encuentra indicado para su empleo en recién nacidos, niños o mujeres. Embarazo categoría B.No se observaron evidencias de teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas y conejos que recibieron hasta 200mg/kg/día durante la organogénesis. Estas dosis representan, respectivamente, alrededor de 20 y 40 veces la MRHD, expresada en mg/m2en un sujeto de 50kg. En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal de la rata, la dosis de ausencia de efectos adversos fue de 30mg/kg/día, administrada durante 36 días. En la rata preñada, la AUC fue con esta dosis igual a alrededor de 20 veces la AUC humana. No se dispone de estudios adecuados y bien controlados del sildenafil en mujeres embarazadas. Interacciones medicamentosas: estudios in vitro:el metabolismo de sildenafil es mediado sobre todo por los isoformas 3A4 (vía principal) y 2C9 (vía accesorial) del citocromo P-450 (CYP). En consecuencia los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la depuración del sildenafil. Estudios in vivo:la cimetidina (800mg), un inhibidor no específico del CYP, causó un incremento del 56% en las concentraciones plasmáticas de sildenafil cuando se la administró junto con sildenafil (50mg) a voluntarios sanos. Cuando se administró una dosis única de 100mg de sildenafil junto con eritromicina, un inhibidor específico del CYP 3A4 en estado estable (500mg dos veces por día durante 5 días), se observó un incremento del 182% en la exposición sistémica del sildenafil (AUC). Es esperable que los inhibidores más fuertes del CYP 3A4, como el ketoconazol, el itraconazol o el mibefradil, presenten efectos aún más importantes, los datos poblacionales de los pacientes de estudios clínicos indicaron una reducción de la depuración del sildenafil cuando se lo administró junto con inhibidores del CYP 3A4 (como ketoconazol, eritromicina o cimetidina). Puede esperarse que la administración concomitante de inductores del CYP 3A4, como la rifampicina, reduzcan los niveles de sildenafil en plasma. Las dosis aisladas de antiácidos (hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafil. Los datos farmacológicos de pacientes de estudios clínicos no mostraron efectos sobre la farmacocinética del sildenafil por parte de los inhibidores del CYP 2C9 (como la tolbutamida y la warfarina), los inhibidores del CYP 2D6 (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos), las tiazidas y los diuréticos relacionados con ellas, los inhibidores de la ECA, los bloqueantes de los canales de calcio. La AUC del metabolito activo, el N-desmetil- sildenafil, aumentó un 62% debido a los diuréticos del asa y ahorradores de potasio y un 102% debido a los beta-bloqueadores no específicos. No se espera que estos efectos sobre el metabolito tengan consecuencias clínicas. Efectos de sildenafil sobre otras drogas: estudios in vitro:el sildenafil es un inhibidor leve de las isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P-450 (IC50 >150mM). Dadas las concentraciones plasmáticas máximas del sildenafil de aproximadamente 1mm a continuación de la dosis recomendadas, es improbable que el sildenafil altere la depuración de los sustratos de dichas isoenzimas. Estudios in vivo:no se demostraron interacciones significativas con la tolbutamida (250mg) o la warfarina (40mg, ambas metabolizadas por el CYP 2C9. El sildenafil (50mg) no potenció el incremento del tiempo de sangría causado por la aspirina (150mg). El sildenafil (50mg) no potenció el efecto hipotensor del alcohol en voluntarios sanos con alcoholemias máximas medias de 0,08%. La reducción adicional media de la presión sanguínea en posición supina (sistólica 8mm Hg; diastólica 7mm Hg) fue de magnitud similar a la observada cuando se administró el sildenafil solo a voluntarios sanos (ver Farmacología). El análisis de la base de datos de seguridad no mostró diferencias en el perfil de efectos adversos en los pacientes que recibieron el sildenafil concomitantemente con medicación antihipertensiva o sin ella. Algunos datos de ensayos clínicos indican una reducción del clearance de sildenafil cuando se asocia con ketoconazol e itraconazol. Se ha informado un descenso adicional de la presión arterial en pacientes hipertensos tratados concomitantemente con amlodipina (5 o 10mg) y el sildenafil 100mg.

Advertencias.

Luego de la comercialización de drogas tales como sildenafil, tadalafil o vardenafil (inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5-PDE5) se ha observado, muy raramente, que pacientes que ingirieron estos medicamentos mostraron una disminución o pérdida de la visión causada por una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIA-NA). La mayoría de estos pacientes presentaban factores de riesgo tales como bajo índice excavación / disco (disco apretado, en el fondo de ojo), edad por encima de los 50 años, hipertensión arterial, enfermedad coronaria, hiperlipidemia y/o hábito de fumar. No se ha podido aún establecer una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y la NOIA-NA. El médico deberá informar a sus pacientes con factores de riesgo sobre la posibilidad de padecer NOIA-NA; y que, en caso de presentar una pérdida repentina de la visión de uno o ambos ojos mientras están tomando inhibidores PDE5 (incluyendo sildenafil, tadalafil o vardenafil, según corresponda), deben suspender la medicación y consultar a un médico especialista. Generales:con el fin de diagnosticar la disfunción eréctil, determinar las causas potenciales subyacentes e identificar el tratamiento apropiado deben obtenerse una historia clínica y un examen físico completo. Existe cierto grado de riesgo en asociación con la actividad sexual; en consecuencia, los médicos deberán tener en cuenta el estado cardiovascular de sus pacientes antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil. Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil deben ser utilizados con precaución en los pacientes con deformidades anatómicas peneanas (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedades de Peyronie) o en aquellos que presenten cuadros que puedan predisponer el priapismo (como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). La seguridad y la eficacia de la combinación de sildenafil con otros tratamientos de la disfunción eréctil no se han estudiado. Por consiguiente, no se recomienda el uso de tales combinaciones. El sildenafil carece de efecto sobre el tiempo de sangría cuando se lo ingiere solo o con aspirina. Los estudios in vitro con plaquetas humanas indican que el sildenafil potencia el efecto antiagregante de nitroprusiato de sodio (un donante de óxido nítrico). No se dispone de información de seguridad respecto de la administración de sildenafil a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa. Por consiguiente el sildenafil debe administrarse con precaución a estos pacientes. Una minoría de pacientes que padecen el cuadro hereditario retinitis pigmentaria presenta alteración genética de las fosfodiesterasas retinianas. No existe información de seguridad respecto de la administración de sildenafil a pacientes con dicha patología. Por consiguiente el sildenafil debe administrarse con precaución a estos pacientes. Riesgo de actividad sexual:el sildenafil no debe ser empleado en pacientes en los cuales no es recomendable la actividad sexual por presentar enfermedad cardiovascular subyacente. Efectos vasodilatadores: el sildenafil tiene efecto vasodilatador sistémico que produce disminución transitoria de la presión arterial. Este efecto, de escasas consecuencias en la mayoría de los pacientes en condiciones normales, puede afectar adversamente a pacientes con enfermedad cardiovascular, más aún si la vasodilatación provocada se combina con actividad sexual. Pacientes no estudiados en ensayos clínicos: no existen datos de ensayo clínicos controlados que indiquen la seguridad o eficacia del sildenafil en los siguientes grupos de pacientes, por lo que en caso de ser prescripto, debe serlo con extrema precaución: a.) Pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio, accidentes cerebrovascular o arritmia severa en los últimos 6 meses. b.) Pacientes con hipotensión (presión arterial < 90/50mm Hg o hipertensión arterial >170/100mm Hg) c.) Pacientes con historia de insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria causal de angina inestable. d.) Pacientes con retinitis pigmentosa (una pequeña proporción de estos pacientes presenta alteraciones genéticas de las fosfodiesterasas de la retina) y enfermedades oculares. Priapismo: raramente se han informado erecciones prolongadas de más de cuatro horas de duración y priapismo (erecciones dolorosas de más de seis horas de duración) con el uso de sildenafil. En caso de producirse una erección con duración mayor a 4 horas debe efectuarse una consulta médica inmediata. Si esta situación no es tratada inmediatamente puede sobrevenir daño tisular del pene y pérdida permanente de la potencia sexual.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura hasta 30°C; protegido de la humedad.

Sobredosificación.

En estudios de dosis únicas de hasta 800mg realizados en voluntarios sanos, los fenómenos adversos fueron similares a los observados con dosis menores, aun cuando se encontraron incidencias aumentadas. En caso de sobredosis deben adoptarse medidas estandarizadas de sostén según sea necesario. No se espera que la diálisis renal acelere la depuración ya que el sildenafil se halla fuertemente unido a proteínas plasmáticas y no es eliminado por orina. Ante la eventualidad de una sobredosis, consultar inmediatamente al médico o comunicarse a los siguientes centros de intoxicación: Hospital Posadas, Toxicología (011) 4658-7777 / (011) 4654-6648. Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez, (011) 4962-6666 / (011) 4962-2247.

Información al paciente.

Los médicos deben conversar con los pacientes acerca de la contraindicación de ERECTOL®cuando se reciben concomitantemente nitratos orgánicos. El uso de ERECTOL®no ofrece protección contra enfermedades de transmisión sexual. Debe tenerse en cuenta el asesoramiento a los pacientes acerca de las medidas de protección necesarias para cuidarse de las enfermedades de transmisión sexual, incluyendo el virus de inmunodeficiencia humana (HIV). Importante: ERECTOL®(sildenafil) es un producto que debe ser administrado bajo prescripción médica. La eficacia y seguridad de sildenafil están científicamente demostradas cuando se administra en las condiciones y con las indicaciones señaladas por su médico. ERECTOL®(sildenafil) no debe administrarse concomitantemente con nitritos/nitratos orgánicos por riesgo de hipotensión arterial severa. Contraindicaciones especiales: si Ud. está usando nitritos/nitratos orgánicos no debe tomar ERECTOL®. Del mismo modo cuando Ud. toma ERECTOL®no debe ser medicado con nitritos/nitratos orgánicos. Para su información, los nitritos/nitratos incluyen, entre otros, los siguientes principios activos en cualquiera de sus formas farmacéuticas (comprimidos sublinguales, comprimidos de acción prolongada, parches o discos transdérmicos): dinitrato de isosorbide: nitroglicerina: mononitrato de isosorbide: tetranitrato de eritrilo: nitrito de amilo: nitroprusiato de sodio. Precauciones: existe cierto grado de riesgo cardiovascular asociado con la actividad sexual; por lo tanto, deberá consultar a su médico sobre su estado cardiovascular, antes de iniciar el tratamiento para la disfunción eréctil. Uso apropiado: ERECTOL®debe ser tomado únicamente en la dosis indicada por su médico una hora antes de la relación sexual prevista y nunca más de una vez por día. Para mayor información consulte siempre a su médico.

Presentación.

Envases con 20 comprimidos masticables.