DACPLAT

Agente antineoplásico, código ATC: L01XA03.

Composición.

Cada frasco ampolla de DACPLAT 50 mg contiene: Oxaliplatino 50 mg. Lactosa monohidratada 450 mg. Cada frasco ampolla de DACPLAT 100 mg contiene: Oxaliplatino 100 mg. Lactosa monohidratada 900 mg.

Farmacología.

Descripción: Oxaliplatino Inyectable, USP es un agente antineoplásico con la fórmula molecular C8H14N2O4Pt y el nombre químico es cis-[(1 R,2 R)-1,2-ciclohexanodiamina-N,N] [oxalato(2-)-O,O] platino. Oxaliplatino es un complejo orgánico de platino en el que el átomo de platino forma complejos con 1,2- diaminociclohexano (DACH) y un ligando oxalato como grupo saliente.

El peso molecular es 397,3. Oxaliplatino es levemente soluble en agua a 6 mg/ml, muy levemente soluble en metanol, y prácticamente insoluble en etanol y acetona. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: En soluciones fisiológicas, oxaliplatino sufre una conversión no enzimática dando lugar a sus derivados activos mediante el desplazamiento de su ligando oxalato que es lábil. Se forman varias especies reactivas transitorias, que incluyen monoacuo y diacuo DACH platino, los que se unen covalentemente con macromoléculas. Se forman enlaces cruzados Pt-ADN inter- e intracatenarios. Los entrecruzamientos se forman entre las posiciones N7 de dos guaninas adyacentes (GG), guanina- adeninas adyacentes y guaninas separadas por un nucleótido intermedio (GNG). La formación de estos puentes inhibe tanto la replicación como la transcripción del ADN. La citotoxicidad no es específica del ciclo celular. Los estudios in vivo demostraron actividad antitumoral de oxaliplatino contra el carcinoma de colon. En combinación con 5-fluorouracilo, oxaliplatino exhibe mayor actividad antiproliferativa in vitro e in vivo que cualquiera de estos compuestos solos en varios modelos de tumor [HT29 (colon), GR (mamario) y L1210 (leucemia)]. Propiedades farmacocinéticas: Los derivados reactivos de oxaliplatino se encuentran presentes como una fracción del platino sin unión en el plasma ultrafiltrado. Luego de la administración de oxaliplatino, el descenso de los niveles de platino ultrafiltrable se caracteriza por ser trifásico, con dos fases de distribución relativamente cortas (t1/2a: 0,43 horas y t1/2b: 16,8 horas) y una fase de eliminación terminal larga (t1/2c: 391 horas). Los parámetros farmacocinéticos obtenidos luego de una infusión intravenosa simple de 2 horas de Oxaliplatino Inyectable a una dosis de 85 mg/m2expresada como platino ultrafiltrable fueron Cmáx: 0,814 mcg/ml y volumen de distribución: 440 litros. La variabilidad interpaciente e intrapaciente en la exposición de platino ultrafiltrable (AUC0-48h) evaluada a lo largo de 3 ciclos fue moderada a baja (23% y 6% respectivamente). No se ha establecido una relación farmacodinámica entre los niveles ultrafiltrables de platino y la seguridad y efectividad clínica. Distribución: Al final de una infusión de 2 horas de oxaliplatino inyectable, aproximadamente el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica. El 85% restante es rápidamente distribuido en los tejidos o eliminado en la orina. En los pacientes, la unión a proteínas plasmáticas del platino es irreversible y es mayor al 90%. Las principales proteínas a las que se une son la albúmina y las gamma globulinas. El platino también se une irreversiblemente y se acumula (aproximadamente 2 veces) en eritrocitos, donde parece no tener actividad relevante. No se observó acumulación de platino en el ultrafiltrado plasmático después de dosis de 85 mg/m2cada dos semanas. Metabolismo: Oxaliplatino sufre una rápida y extensa biotransformación no enzimática. No hay evidencia de un metabolismo mediado por el citocromo P450 in vitro. Se han observado en plasma hasta 17 derivados que contienen platino en el ultrafiltrado plasmático de los pacientes, incluidas especies citotóxicas (monocloro DACH platino, dicloro DACH platino y monoacuo y diacuo DACH platino) y un número de especies no citotóxicas, conjugadas. Eliminación: La excreción renal es la principal vía de eliminación del platino. Cinco días después de una infusión única de dos horas de duración de oxaliplatino inyectable, alrededor del 54% del platino eliminado fue por vía urinaria y el 2% fue por vía fecal. El platino fue depurado del plasma a una tasa de 10-17 l/h que fue similar o excedió la tasa de filtración glomerular humana promedio (TFG: 7,5 l/h). No hubo un efecto significativo del sexo sobre la depuración del platino ultrafiltrable. La depuración renal del platino ultrafiltrable está correlacionada significativamente con TFG. Farmacocinética en poblaciones especiales: Pediátrica:(ver Uso en Poblaciones Específicas):Insuficiencia renal:Se llevó a cabo un estudio con 38 pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado y diversos grados de insuficiencia renal. Los pacientes de los grupos con función renal normal [depuración de creatinina (CrCl) >80 ml/min, N = 11], insuficiencia leve [depuración de creatinina (CrCl) = 50-80 ml/min, N = 13] e insuficiencia moderada [depuración de creatinina (CrCl) = 30-49 ml/min, N = 10] se trataron con dosis de 85 mg/m2de Oxaliplatino Inyectable y aquellos del grupo con insuficiencia severa (CrCl < 30 ml/min, N = 4) se trataron con dosis de 65 mg/m2de Oxaliplatino Inyectable. El AUC medio del platino sin unión fue 40%, 95% y 342% mayor en los grupos con insuficiencia leve, moderada y severa, respectivamente, que en el grupo con función renal normal. La Cmáxmedia del platino sin unión pareció ser similar entre los grupos con función renal normal e insuficiencia leve y moderada, pero fue 38% mayor en el grupo con insuficiencia severa que en el grupo con función renal normal. Se debe tener cuidado con los pacientes con insuficiencia renal (ver Uso en Poblaciones Específicas). La dosis inicial de Oxaliplatino Inyectable debe ser reducida en pacientes con insuficiencia renal severa (ver Dosificación). Interacciones medicamentosas: No se ha observado interacción farmacocinética entre 85 mg/m2de Oxaliplatino Inyectable y 5- fluorouracilo en infusión en pacientes tratados cada 2 semanas. Se observaron aumentos de las concentraciones plasmáticas de 5-fluorouracilo en aproximadamente un 20% con dosis de 130 mg/m2 de Oxaliplatino Inyectable administrado cada 3 semanas. In vitro, el platino no fue desplazado de las proteínas plasmáticas por los siguientes fármacos: eritromicina, salicilato, valproato de sodio, granisetrón y paclitaxel. In vitro, oxaliplatino no es metabolizado por el sistema enzimático del citocromo P450 y tampoco lo inhibe por lo que no se espera que se presente una interacción farmacocinética con fármacos que se metabolizan por este sistema. Dado que las especies que contienen platino se eliminan principalmente por vía renal, la depuración de estos productos puede disminuir por la administración concomitante de compuestos potencialmente nefrotóxicos, aunque esto no se ha estudiado específicamente. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales con el fin de determinar el potencial carcinogénico del oxaliplatino. Oxaliplatino no resultó ser mutagénico en bacterias (test de Ames) pero sí lo fue en células de mamífero in vitro (células de linfoma de ratón L5178Y). Tanto in vitro (aberración cromosómicas en linfocitos humanos) como in vivo (micronúcleos de médula ósea de ratón) oxaliplatino resultó clastogénico. En un estudio de fertilidad, oxaliplatino fue administrado a ratas macho en dosis de 0, 0,5, 1 y 2 mg/kg/día por 5 días cada 21 días por un total de tres ciclos antes del apareamiento con ratas hembras que recibieron dos ciclos de oxaliplatino con el mismo régimen (dosis y días). El número de embarazos no se vio afectado por la dosis de 2 mg/kg/día (1/7 de la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal) pero sí se observó un incremento en la mortalidad (aumento de resorciones tempranas, muerte fetal, disminución del número de nacimientos de crías vivas) y retraso del crecimiento (disminución del peso fetal). Con dosis de oxaliplatino de 0,75 mg/kg/día administrada en perros por 5 días cada 28 días por tres ciclos se observó daño testicular caracterizado por degeneración, hipoplasia y atrofia. No se identificó un nivel que no tuviera efecto. Esta dosis diaria es aproximadamente 1/6 de la dosis recomendada en humanos en base al área de superficie corporal.

Indicaciones.

Oxaliplatino Inyectable, es un fármaco a base de platino que, en combinación con una infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina, está indicado para: Tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III en pacientes que han sido sometidos a resección completa del tumor primario. Tratamiento de cáncer colorrectal avanzado. Advertencia: Reacciones anafilácticas: Se han informado reacciones anafilácticas a Oxaliplatino Inyectable que pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración del Oxaliplatino Inyectable. Para aliviar los síntomas anafilácticos se han empleado fármacos como epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos.

Dosificación.

Oxaliplatino inyectable debe administrarse bajo la supervisión de un médico calificado y con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El abordaje adecuado del tratamiento y de las complicaciones sólo es posible cuando se encuentran disponibles instalaciones adecuadas para el diagnóstico y tratamiento. Posología: Adminsitrar Oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina cada 2 semanas. En caso de un estadio avanzado de la enfermedad, el tratamiento se recomienda hasta la progresión de la enfermedad o hasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Para uso en tratamiento adyuvante, la duración recomendada del tratamiento es de 6 meses en total (12 ciclos). Día 1 - Administrar infusión intravenosa de Oxaliplatino Inyectable 85 mg/m2 en 250-500 ml de dextrosa inyectable al 5% USP e infusión intravenosa de leucovorina 200 mg/m2 en dextrosa inyectable al 5% USP de manera simultánea durante 120 minutos pero mantenidos en bolsas separadas usando una línea Y, seguido de 5-fluorouracilo 400 mg/m2 en bolo intravenoso durante 2 a 4 minutos y luego 5-fluorouracilo 600 mg/m2por infusión intravenosa en 500 ml de dextrosa inyectable al 5% USP (recomendado) como una infusión continua de 22 horas. Día 2 - Administrar infusión intravenosa de leucovorina 200 mg/m2 durante 120 minutos, seguido por bolo IV de 5-fluorouracilo 400 mg/m2administrado durante 2 a 4 minutos y luego 5-fluorouracilo 600 mg/m2 por infusión intravenosa en 500 ml de dextrosa inyectable al 5% USP (recomendado) como una infusión continua de 22 horas.

La administración de Oxaliplatino Inyectable no requiere hidratación previa. Se recomienda la premedicación con antieméticos incluyendo antagonistas 5-HT3con o sin dexametasona. Ver los respectivos prospectos para mayor información sobre 5-fluorouracilo y leucovorina. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis: Antes de los ciclos subsiguientes, los pacientes deberán ser evaluados en cuanto a signos de toxicidad clínica así como también se recomienda realizar pruebas de laboratorio (ver Advertencias). La prolongación del tiempo de infusión de Oxaliplatino Inyectable de 2 a 6 horas puede mitigar la aparición de toxicidades agudas. No es necesario modificar los tiempos de infusión del 5- fluorouracilo y la leucovorina. Tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon en estadio III: La neuropatía y otras toxicidades se evaluaron utilizando la escala del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EEUU, de acuerdo a los criterios de toxicidad común (CTC) versión 1 (ver Advertencias). Se debe considerar una reducción de la dosis de oxaliplatino inyectable a 75 mg/m2 en aquellos pacientes que experimenten de manera persistente eventos neurosensoriales de Grado 2 que no se resuelven. En el caso de los pacientes con eventos neurosensoriales de grado 3 persistentes, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento. El régimen de infusión de 5-fluorouracilo y leucovorina no necesita modificarse. En pacientes que se recuperaron de eventos gastrointestinales de grado 3/4 (a pesar el tratamiento profiláctico) o neutropenia de grado 4 o trombocitopenia de grado 3/4, se recomienda una reducción de la dosis de Oxaliplatino Inyectable a 75 mg/m2así como también una reducción de la infusión de 5-fluorouracilo a 300 mg/m2en bolo y 500 mg/m2 en infusión de 22 horas. La siguiente dosis deberá postergarse hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75 x 109/l. Modificaciones de la dosis en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados previamente o sin tratar: Los casos de neuropatía se evaluaron utilizando una escala de neurotoxicidad específica del estudio (ver Advertencias). Otras toxicidades fueron clasificadas de acuerdo a los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, versión 2.0. La reducción de la dosis de oxaliplatino inyectable a 65 mg/m2deberá considerarse en los pacientes que experimenten de manera persistente eventos neurosensoriales de grado 2 que no se resuelven. Para pacientes que experimenten eventos neurosensoriales de grado 3 persistentes, se recomienda la discontinuación del tratamiento. El régimen de 5-fluorouracilo/leucovorina no necesita modificarse. En pacientes que se recuperaron de eventos gastrointestinales grado 3/4 (a pesar del tratamiento profiláctico) o neutropenia grado 4 o trombocitopenia grado 3/4, se recomienda una reducción de la dosis de oxaliplatino inyectable a 65 mg/m2así como también una reducción del 20% de 5-fluorouracilo (300 mg/m2en bolo y 500 mg/m2en infusión de 22 horas). La siguiente dosis deberá postergarse hasta que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5 x 109/l y las plaquetas ≥75 x 109/l. Modificaciones de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal: En el caso de pacientes con función renal normal o insuficiencia renal de leve a moderada, la dosis recomendada de oxaliplatino inyectable es de 85 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis inicial recomendada de oxaliplatino inyectable es de 65 mg/m2. (Ver Uso en Poblaciones Específicas y Farmacología Clínica).Preparación de la solución para infusión: No congelar y proteger de la luz la solución concentrada. La dilución final nunca debe realizarse con una solución de cloruro de sodio u otras soluciones que contengan cloruros. La solución debe diluirse posteriormente en una solución de infusión de 250-500 ml de Dextrosa Inyectable al 5% USP. Después de la dilución con 250-500 ml de Dextrosa Inyectable al 5% USP, la vida útil es de 6 horas a temperatura ambiente (20-25°C) o hasta 24 horas bajo refrigeración (2-8°C). Después de la dilución final no se requiere protegerla de la luz. Oxaliplatino Inyectable es incompatible en una solución con medicamentos o medios alcalinos (tales como soluciones básicas de 5-fluorouracilo) y no deben mezclarse o administrarse de manera simultánea a través de la misma vía de infusión. La vía de infusión debe limpiarse con Dextrosa Inyectable al 5% USP antes de administrar cualquier medicamento concomitante. Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar materia particulada y decoloración antes de la administración y deben ser descartados si están presentes. Las agujas o sets de administración intravenosa que contengan partes de aluminio que puedan entrar en contacto con Oxaliplatino Inyectable no deben usarse para la preparación o mezcla del fármaco. Se ha informado que el aluminio causa degradación de los componentes de platino.

Contraindicaciones.

Oxaliplatino no debe administrarse a pacientes con antecedentes de alergia conocida a Oxaliplatino Inyectable u otros compuestos de platino (ver Advertencias).

Reacciones adversas.

Experiencia en estudios clínicos: Pueden ocurrir reacciones adversas serias que incluyen anafilaxia y reacciones alérgicas, neuropatías, toxicidades pulmonares y hepatotoxicidades (ver Advertencias). Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de estudios clínicos de otros fármacos y quizás no reflejen las tasas observadas en la práctica. Más de 1100 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III y más de 4000 pacientes con cáncer colorrectal avanzado participaron en los estudios clínicos con Oxaliplatino Inyectable. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en pacientes con cáncer de colon en estadio II o III que recibieron terapia adyuvante fueron: neuropatía sensitiva periférica, neutropenia, trombocitopenia, anemia, náuseas, aumento en los niveles de transaminasas y fosfatasa alcalina, diarrea, vómitos, fatiga y estomatitis. Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia tanto en pacientes que recibieron tratamiento previo como en los que no, fueron: neuropatía sensitiva periférica, fatiga, neutropenia, náuseas, vómitos y diarrea (ver Advertencias). Tratamiento adyuvante de oxaliplatino inyectable en combinación con infusión de 5- fluorouracilo/leucovorina en pacientes con cáncer de colon: En un estudio clínico donde se administró Oxaliplatino Inyectable en combinación con infusión de 5- fluorouracilo/leucovorina a 1108 pacientes con cáncer de colon en estadio II o III que tuvieron una resección completa del tumor primario, la incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 fue del 70% para el grupo que recibió el tratamiento combinado en comparación con el 31% para el grupo que recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Las reacciones adversas informadas en este estudio se muestran en la tabla de abajo. El 15% de los pacientes que recibieron oxaliplatino inyectable e infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Tanto 5-fluorouracilo/leucovorina como oxaliplatino inyectable se asocian a reacciones adversas gastrointestinales o hematológicas. Cuando oxaliplatino inyectable se administra en combinación con una infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina, la incidencia de estos eventos se ve aumentada. Dentro de los 28 días del último tratamiento, la incidencia de muerte sin importar la causa, fue del 0,5% (n=6) para el grupo que recibió oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina como para el grupo que recibió 5-fluorouracilo/leucovorina solo. Dentro de los 60 días de haber iniciado el tratamiento, la incidencia de muerte fue del 0,3% (n = 3) para el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable como para el que recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina, respectivamente. En el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable, 3 muertes se debieron a sepsis/sepsis neutropénica, 2 por hemorragia cerebral y 1 por neumonía eosinofílica. En el grupo que recibió 5-fluorouracilo/leucovorina, una muerte se debió a suicidio, 2 al síndrome de Stevens-Johnson (1 paciente además presentó sepsis), 1 a causa desconocida, 1 a infarto cerebral por anoxia y otro a una posible ruptura de la aorta abdominal. La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en el estudio clínico donde se evaluó el tratamiento adyuvante para el cáncer de colon. Estas se informan por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió oxaliplatino inyectable e infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥ 5% y para eventos de grado 3 o 4 según el NCI con incidencias ≥ 1%.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas informadas en el estudio clínico donde se evaluó el tratamiento adyuvante para el cáncer de colon. Estas se informan por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió oxaliplatino inyectable e infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥5% pero con incidencias < 1% de eventos de grado 3/4 según el NCI.

Aunque los eventos específicos pueden variar, la frecuencia general de reacciones adversas fue similar tanto para las mujeres como para los hombres y en pacientes de < 65 y ≥65 años. No obstante, los siguientes eventos grado de 3/4 fueron más frecuentes en las mujeres: diarrea, fatiga, granulocitopenia, náuseas y vómitos. En los pacientes ≥65 años, la incidencia de diarrea y granulocitopenia de grado 3/4 fue mayor que en los pacientes más jóvenes. La insuficiencia de tamaño de los subgrupos no permitió realizar un análisis de la seguridad de acuerdo a la raza. Las siguientes reacciones adversas se informaron en ≥2% y < 5% de los pacientes del grupo que recibió tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable e infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina (enumerados en orden decreciente de frecuencia): dolor, leucopenia, pérdida de peso, tos. La cantidad de pacientes que desarrolló enfermedades malignas secundarias fue similar: 62 en el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable y 68 en el grupo que recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Un análisis exploratorio mostró que la cantidad de muertes debido a enfermedades malignas secundarias fue de 1,96% en el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable y 0,98% en el grupo que recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. Además, la cantidad de muertes por eventos cardiovasculares fue del 1,4% en el grupo que recibió tratamiento combinado con Oxaliplatino Inyectable en comparación con el 0,7% en el grupo que recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina. No se conoce el significado clínico de estas observaciones. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado sin tratamiento previo: Se realizó un estudio aleatorizado con 259 pacientes con cáncer colorrectal avanzado sin tratamiento previo a los cuales se les administró oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina. El perfil de reacciones adversas observado en este estudio fue similar al observado en otros estudios. Dichas reacciones adversas se muestran en la tabla siguiente. Tanto 5-fluorouracilo como oxaliplatino inyectable se asocian con reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando oxaliplatino inyectable es administrado en combinación con 5-fluorouracilo, la incidencia de dichos eventos adversos aumenta. Dentro de los 30 días de tratamiento en pacientes con cáncer colorrectal avanzado sin tratamiento previo, la incidencia de muerte sin importar la causa fue del 3% en el caso del tratamiento combinado de Oxaliplatino Inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina, del 5% con irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 3% con Oxaliplatino Inyectable más irinotecan. Dentro de los 60 días de iniciado el tratamiento, la incidencia de muerte fue del 2,3% cuando se administró Oxaliplatino Inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina, del 5,1% con irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 3,1% con Oxaliplatino Inyectable más irinotecan. La siguiente tabla indica las reacciones adversas informadas en el estudio realizado con pacientes con cáncer colorrectal avanzado sin tratamiento previo. Las mismas se informan por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió tratamiento combinado con Oxaliplatino Inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥5% y para eventos de grado 3/4 con incidencias ≥1%.

La siguiente tabla indica las reacciones adversas informadas en el estudio realizado en pacientes con cáncer colorrectal avanzado sin tratamiento previo. Estas se informan por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥5% pero con incidencias < 1% de eventos de grado 3/4 según el NCI.

Las reacciones adversas fueron similares tanto en hombres como en mujeres y en pacientes de < 65 y ≥65 años pero los pacientes de edad avanzada resultaron ser más susceptibles a la diarrea, deshidratación, hipocalemia, leucopenia, fatiga y síncope. Las siguientes reacciones adversas posiblemente relacionadas al tratamiento y potencialmente importantes fueron informadas en ≥2% y < 5% de los pacientes tratados con oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina (en orden de mayor a menor frecuencia): metabólicas, neumonitis, infección del catéter, vértigo, tiempo de protrombina, sangrado rectal, disuria, cambios en las uñas, dolor de pecho, dolor rectal, síncope, hipertensión, hipoxia, infecciones, dolor óseo, cambios en la pigmentación y urticaria. Pacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados previamente: Se realizó un estudio aleatorizado, donde participaron 450 pacientes con cáncer colorrectal refractario o recidivante de los cuales aproximadamente 150 pacientes recibieron oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina. El perfil de reacciones adversas en este estudio fue similar al observado en otros; y se indican en la siguiente tabla. El 13% de los pacientes del grupo que recibió el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina y el 18% de los pacientes del grupo que recibió solamente 5-fluorouracilo/leucovorina en el estudio de pacientes que recibieron tratamiento previo, debieron discontinuar el tratamiento debido a efectos adversos relacionados con reacciones adversas gastrointestinales, hematológicas o neuropatías. Tanto 5-fluorouracilo como oxaliplatino inyectable se encuentran asociados a reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas. Cuando son administrados en combinación, la incidencia de estos eventos aumenta. Dentro de los 30 días de tratamiento, la incidencia de muerte sin importar la causa fue del 5% para el grupo que recibió oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina, del 8% para los que recibieron oxaliplatino inyectable solo y del 7% para los que recibieron 5-fluorouracilo/leucovorina. De las 7 muertes informadas dentro de los 30 días de finalizado el tratamiento combinado de Oxaliplatino Inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina 3 podrían haber estado relacionados al tratamiento asociados con sangrado gastrointestinal y deshidratación. La siguiente tabla indica las reacciones adversas informadas en el estudio de pacientes que recibieron tratamiento previo por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió el tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥5% y para los eventos de grado 3/4 con incidencias ≥1%. Esta tabla no incluye anormalidades hematológicas ni bioquímicas; las mismas se incluyen por separado más abajo.

La siguiente tabla indica las reacciones adversas informadas en el estudio de pacientes que recibieron tratamiento previo por sistema y órgano y en orden decreciente de frecuencia en el grupo que recibió el tratamiento combinado con Oxaliplatino Inyectable y 5- fluorouracilo/leucovorina para eventos con incidencias generales ≥5% pero con incidencias < 1% de eventos de grado 3/4 según el NCI.

Las reacciones adversas fueron similares tanto en hombres como en mujeres y en pacientes de < 65 y ≥65 años pero los pacientes de edad avanzada resultaron ser más susceptibles a la deshidratación, la diarrea, la hipocalemia y la fatiga. Las siguientes reacciones adversas probablemente relacionadas con el tratamiento y potencialmente importantes se informaron en ≥2% y < 5% de los pacientes del grupo que recibió el tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina (enumerados en orden decreciente de frecuencia): ansiedad, mialgia, erupción cutánea eritematosa, aumento de la sudoración, conjuntivitis, disminución de peso, sequedad bucal, hemorragia rectal, depresión, ataxia, ascitis, hemorroides, debilidad muscular, nerviosismo, taquicardia, frecuencia anormal de la micción, piel seca, prurito, hemoptisis, púrpura, hemorragia vaginal, melena, somnolencia, neumonía, proctitis, contracciones musculares involuntarias, obstrucción intestinal, gingivitis, tenesmo, sofocos, distensión abdominal, incontinencia urinaria. Cambios hematológicos: Las siguientes tablas enumeran los cambios hematológicos informados en ≥ 5% de los pacientes, basados en los valores de laboratorio y la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU, a excepción de aquellos eventos informados en pacientes con tratamiento adyuvante y anemia en los que no recibieron tratamiento previo para el cáncer colorrectal avanzado, respectivamente, los cuales se basan en el reporte de los eventos adversos y la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU únicamente.

Trombocitopenia y hemorragia: Se informó frecuentemente trombocitopenia con el uso de oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión. La frecuencia de todos los eventos hemorrágicos en los pacientes tratados previamente y los que recibieron tratamiento adyuvante fue mayor en el grupo que recibió el tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable, comparado con el grupo que recibió 5- fluorouracilo/leucovorina en infusión. Estos eventos incluyeron hemorragia gastrointestinal, hematuria y epistaxis. En el estudio adyuvante, dos pacientes fallecieron por hemorragias intracerebrales. La incidencia de trombocitopenia de grado 3/4 fue del 2% en los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante por cáncer de colon. En los pacientes tratados por cáncer colorrectal avanzado, la incidencia de trombocitopenia de grado 3/4 fue del 3-5%, y la incidencia de estos eventos fue mayor en el grupo que recibió el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina en comparación con los grupos de irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina o el grupo control de 5-fluorouracilo/leucovorina solo. Se informó hemorragia gastrointestinal de grado 3/4 en el 0,2% de los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina. En los pacientes que no recibieron tratamiento previo, la incidencia de epistaxis fue del 10% en el grupo de oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina y 2% y 1%, respectivamente, en los grupos que recibieron irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina o irinotecan más oxaliplatino inyectable. Neutropenia: Se observó frecuentemente neutropenia en el régimen combinado de oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina, con eventos de grado 3 y 4 informados en el 29% y 12% de los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante por cáncer de colon, respectivamente. En el estudio que incluyó el tratamiento adyuvante, 3 pacientes fallecieron por cuadros de sepsis/sepsis neutropénica. Los eventos de grado 3 y 4 se informaron en el 35% y 18% de los pacientes que no recibieron tratamiento previo por cáncer colorrectal avanzado, respectivamente. Los eventos de grado 3 y 4 se informaron en el 27% y 17% de los pacientes que recibieron tratamiento previo, respectivamente. En pacientes que recibieron tratamiento adyuvante, la incidencia de neutropenia febril (0,7%) o infección documentada con neutropenia concomitante de grado 3/4 (1,1%) fue del 1,8% en el grupo que recibió oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia de neutropenia febril en pacientes que no recibieron tratamiento previo por cáncer colorrectal avanzado fue del 15% (3% de los ciclos) en el grupo de irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 4% (menos del 1% de los ciclos) en el grupo que recibió el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina. Además, dentro de esta misma población, la infección con neutropenia de grado 3 o 4 fue del 12% en la combinación de irinotecán más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 8% en la combinación de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia de neutropenia febril en pacientes que recibieron tratamiento previo fue del 1% en el grupo de 5-fluorouracilo/leucovorina y del 6% (menos de 1% de los ciclos) en el grupo que recibió el tratamiento combinado de Oxaliplatino Inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina. Gastrointestinal: Para aquellos pacientes que recibieron tratamiento adyuvante para cáncer de colon, la incidencia de náuseas y vómitos grado 3/4 fue mayor en los que recibieron el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina que en aquellos que recibieron 5-fluorouracilo/leucovorina solamente. Para aquellos pacientes no tratados previamente por cáncer colorrectal avanzado, la incidencia de vómitos y diarrea grado 3/4 fue menor en los que recibieron el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina que en aquellos que recibieron irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina (ver tabla). En pacientes previamente tratados y que recibieron la combinación de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina, la incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis/estomatitis de grado 3 y 4 aumentó, en comparación con los grupos control que recibieron 5-fluorouracilo/leucovorina (ver tabla). La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales en los pacientes que no recibieron tratamiento previo y los que sí recibieron tratamiento previo parece ser similar en todos los ciclos. Se recomienda una premedicación con antieméticos, que incluyen bloqueantes del 5-HT3. Los casos de diarrea y mucositis pueden aumentar al agregar oxaliplatino inyectable a 5-fluorouracilo/leucovorina y deben controlarse con cuidado con un soporte adecuado. Debido a que la los síntomas neurológicos agudos pueden exacerbarse con las bajas temperaturas, deberá evitarse la administración de hielo (profilaxis de la mucositis) durante la infusión de oxaliplatino inyectable. Dermatológico: Con la administración de oxaliplatino inyectable, la incidencia de alopecia no se vio aumentada en comparación con la administración de 5-fluorouracilo/leucovorina solo. No se han informado casos de alopecia completa. La incidencia de trastornos de piel de grado 3/4 fue del 2% en los grupos que recibieron oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión y 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión solo para los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante por cáncer de colon. La incidencia del síndrome de mano-pie en pacientes que no recibieron tratamiento previo para casos de cáncer colorrectal avanzado fue del 2% en el grupo que recibió irinotecan más 5-fluorouracilo/leucovorina y del 7% para los que recibieron oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina. La incidencia del síndrome mano-pie en pacientes que recibieron tratamiento previo fue del 13% para el grupo que recibió 5-fluorouracilo/leucovorina solo y del 11% para el grupo que recibió oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina. Reacciones en el sitio de la inyección: Se han informado casos de extravasación, que en algunos casos incluyó necrosis. También se informaron reacciones en el sitio de inyección, incluyendo enrojecimiento, inflamación y dolor. Anticoagulación y hemorragia: Durante el estudio y la etapa posterior a la comercialización se informaron casos de prolongación del tiempo de protrombina y del RIN en ocasiones asociados a hemorragias en pacientes que recibieron oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina mientras recibían anticoagulantes. Se necesitará realizar un control más exhaustivo en aquellos pacientes que reciban oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina y requieran anticoagulantes orales. Renal: Se detectó un aumento en los valores de creatinina sérica en aproximadamente el 5-10% de los pacientes de todos los grupos. La incidencia de los aumentos de creatinina sérica de grado 3/4 en el grupo que recibió Oxaliplatino Inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina fue del 1% en los pacientes que habían recibido tratamiento previo. No se informaron valores de la creatinina sérica en el estudio que incluyó pacientes en tratamiento adyuvante. Hepático: El tratamiento combinado con Oxaliplatino Inyectable parece relacionarse con casos de hepatotoxicidad (definida como la elevación de enzimas hepáticas) (ver Advertencias). Las siguientes tablas enumeran los cambios clínicos químicos asociados con toxicidad hepática y que se observaron en ≥5% de los pacientes, en base a las reacciones adversas informadas y según los criterios de toxicidad común del Instituto Nacional del Cáncer de EE.UU. (NCI CTC) para pacientes que recibieron tratamiento adyuvante y pacientes que no recibieron tratamiento previo para los casos de cáncer colorrectal avanzado, y a valores de laboratorio y clasificación NCI CTC para pacientes que recibieron tratamiento previo.

Tromboembolismo: La incidencia de eventos tromboembólicos en pacientes con cáncer de colon que recibieron tratamiento adyuvante fue del 6% (1,8% de grado 3/4) en el grupo que recibió 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión y del 6% (1,2% de grado 3/4) en el grupo que recibió el tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable más 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión. La incidencia fue del 6% y 9% para los pacientes no tratados previamente para cáncer colorrectal avanzado y aquellos previamente tratados en el grupo de combinación oxaliplatino inyectable + 5-fluorouracilo/leucovorina, respectivamente. Experiencia posterior a la comercialización: Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de oxaliplatino inyectable. Dado que estas reacciones son informadas de manera voluntaria por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establece una relación causal a la exposición al fármaco. Cuerpo en su totalidad:angioedema, shock anafiláctico. Trastornos del sistema nervioso central y periférico:pérdida de los reflejos tendinosos profundos, disartria, signo de Lhermitte, parálisis de los nervios craneales, fasciculaciones, convulsión, Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR, también conocido como PRES, por sus siglas en inglés). Trastornos del sistema hepático y gastrointestinal:diarrea/vómitos severos que derivan en hipocalemia, colitis (que incluye diarreapor Clostridium difficile), acidosis metabólica; íleo, obstrucción intestinal, pancreatitis, enfermedad veno-oclusiva de hígado también conocida como síndrome de obstrucción sinusoidal y fibrosis perisinusoidal, los que raramente pueden progresar. Trastornos de la audición y del sistema vestibular:sordera. Trastornos de las plaquetas,hemorragias y coagulación:trombocitopenia inmunoalérgica, prolongación del tiempo de protrombina y del RIN en pacientes en tratamiento anticoagulante. Trastornos de los hematíes:síndrome urémico hemolítico, anemia hemolítica inmuno-alérgica. Trastornos renales:necrosis tubular aguda, nefritis intersticial aguda e insuficiencia renal aguda. Trastornos del sistema respiratorio:fibrosis pulmonar y otras enfermedades pulmonares intersticiales (a veces fatales). Trastornos visuales:disminución de la agudeza visual, trastornos del campo visual, neuritis óptica y pérdida transitoria de la visión (reversible luego de la discontinuación del tratamiento).

Advertencias.

Reacciones alérgicas: Se han informado reacciones anafilácticas a Oxaliplatino Inyectable que pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración del Oxaliplatino Inyectable. Para aliviar los síntomas anafilácticos se han empleado fármacos como epinefrina, corticosteroides y antihistamínicos. Se han observado reacciones de hipersensibilidad de grado 3/4 al oxaliplatino inyectable, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides en el 2-3% de los pacientes con cáncer de colon. Estas reacciones alérgicas, que pueden ser fatales, pueden ocurrir a los pocos minutos de la administración y en cualquier ciclo, y fueron similares en naturaleza y gravedad a aquellas informadas con otros compuestos que contienen platino. Las reacciones incluyeron erupción cutánea, urticaria, eritema, prurito, e infrecuentemente broncoespasmo e hipotensión. Los síntomas asociados con hipersensibilidad informados en pacientes tratados previamente fueron urticaria, prurito, enrojecimiento facial, diarrea asociada a la infusión de oxaliplatino, falta de aire, boncoespasmo, diaforesis, dolor de pecho, hipotensión, desorientación y síncope. Estas reacciones suelen controlarse con tratamiento estándar de epinefrina, corticoesteroides y antihistamínicos, y requieren la discontinuación del tratamiento. En estos pacientes está contraindicada la reexposición (ver Contraindicaciones). Se han informado muertes relacionadas con los compuestos de platino debido a anafilaxis. Toxicidad neurológica: Neuropatía: Oxaliplatino Inyectable se asocia con dos tipos de neuropatías: 1. Una neuropatía sensitiva aguda, reversible, principalmente periférica, de rápido inicio dentro de las primeras horas hasta uno o dos días de dosificación que se resuelve dentro de los 14 días y que con frecuencia se repite con dosis posteriores. Los síntomas pueden presentarse o exacerbarse ante la exposición a temperaturas bajas u objetos fríos que generalmente se presentan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia en manos, pies, área perioral o garganta. También se ha observado espasmos de mandíbula, sensación anormal en la lengua, disartria, dolor ocular y sensación de presión en el pecho. El patrón reversible y agudo de neuropatía sensitiva se observó en alrededor del 56% de los pacientes del estudio que recibieron oxaliplatino inyectable con 5-fluorouracilo/leucovorina. En cualquier ciclo individual se observó neurotoxicidad aguda en aproximadamente el 30% de los pacientes. En pacientes que recibieron tratamiento adyuvante, la mediana de inicio de la neuropatía sensitiva periférica de grado 3 fue 9 ciclos; en aquellos pacientes previamente tratados, el número promedio de ciclos administrados fue 6 para la combinación de Oxaliplatino Inyectable con 5-fluorouracilo/leucovorina. Se observó un síndrome agudo de disestesia faringolaringea (grado 3/4) tanto en el 1-2% de los pacientes sin tratamiento para cáncer colorrectal avanzado como en los previamente tratados, que se caracterizó por sensaciones subjetivas de disfagia o disnea, sin laringoespasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancias). El hielo empleado para la profilaxis de la mucositis debe evitarse durante la infusión de Oxaliplatino Inyectable debido a que la baja temperatura puede exacerbar los síntomas de la neuropatía aguda. 2. Neuropatía sensitiva persistente ( >14 días) principalmente periférica que se caracteriza generalmente por parestesias, disestesias, hipoestesias pero también puede incluir déficits en la propiocepción que pueden interferir con las actividades diarias (por ejemplo, escribir, abotonar, deglutir y dificultad para caminar debido a un deterioro de la propiocepción). Este tipo de neuropatía se observó en el 48% de los pacientes del estudio que recibieron oxaliplatino inyectable en combinación con 5-fluorouracilo/leucovorina. La neuropatía persistente puede ocurrir sin ningún evento neuropático agudo previo. La mayoría de los pacientes (80%) que desarrollaron una neuropatía persistente de grado 3 progresaron desde eventos de grado 1 o 2 previos. Los síntomas pueden mejorar en algunos pacientes tras la discontinuación del tratamiento con oxaliplatino inyectable. En el estudio con tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon, la neuropatía se clasificó utilizando un módulo preenumerado derivado de la sección neurosensitiva de los Criterios De Toxicidad Común (CTC) del Instituto Nacional de Cáncer, versión 1, como sigue a continuación:

La neuropatía sensitiva periférica se informó en pacientes con tratamiento adyuvante tratados con la combinación de oxaliplatino inyectable con una frecuencia de 92% (todos los grados) y 13% (grado 3). En el día 28 de seguimiento después del último ciclo de tratamiento, el 60% de todos los pacientes tuvieron algún grado (grado 1 = 40%, grado 2 = 16%, grado 3 = 5%) de neuropatía sensitiva periférica que disminuyó al 39% a los 6 meses de seguimiento (grado 1 = 31%, grado 2 = 7%, grado 3 = 1%) y al 21% a los 18 meses de seguimiento (grado 1 = 17%, grado 2 = 3%, grado 3 = 1%). En los estudios de cáncer colorrectal avanzado, la neuropatía se clasificó usando una escala de neurotoxicidad específica para el estudio que fue diferente de la escala NCI CTC, versión 2.0 (ver a continuación).

En general, se reportó neuropatía en pacientes sin tratamiento previo para cáncer colorrectal avanzado en un 82% (todos los grados) y 19% (grado 3/4), y en los pacientes con tratamiento previo en 74% (todos los grados) y un 7% (grado 3/4) de los eventos. La información respecto de la reversibilidad de la neuropatía no se pudo obtener de los ensayos para pacientes que no habían recibido tratamiento previo por cáncer colorrectal. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible: Se ha observado Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR, también conocido como PRES, por su sigla en inglés, Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible) en estudios clínicos ( < 0,1%) y en la experiencia posterior a la comercialización. Los signos y síntomas de SLPR pueden ser cefalea, estado mental alterado, convulsiones, visión anormal desde opacidad hasta ceguera, con o sin hipertensión asociada (ver Reacciones Adversas). El diagnóstico de SLPR requiere confirmación mediante estudios por imágenes cerebrales. Toxicidad pulmonar: Oxaliplatino Inyectable se ha asociado con fibrosis pulmonar ( < 1% de los pacientes del estudio) que puede llegar a ser fatal. La incidencia combinada de tos y disnea fue de 7,4% (cualquier grado) y < 1% (grado 3) con ningún evento de grado 4 con la administración de oxaliplatino inyectable en combinación con la infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina en comparación con el 4,5% (cualquier grado) sin eventos de grado 3 y el 0,1% de eventos grado 4 que se observaron en el grupo que sólo recibió infusión de 5-fluorouracilo/leucovorina en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon. En este estudio, un paciente murió por neumonía eosinofílica en el grupo que recibió la combinación de oxaliplatino inyectable. La incidencia combinada de tos, disnea e hipoxia fue de 43% (en cualquier grado) y 7% (grado 3 y 4) en el grupo que recibió oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina en comparación con el 32% (cualquier grado) y 5% (grado 3 y 4) en el grupo que recibió irinotecan y 5- fluorouracilo/leucovorina de duración desconocida en pacientes con cáncer colorrectal sin tratamiento previo. En el caso de que se produzcan síntomas respiratorios inexplicables como tos no productiva, disnea, rales o infiltrados pulmonares radiológicos se deberá discontinuar el tratamiento con oxaliplatino inyectable hasta que las investigaciones posteriores descarten enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar. Hepatotoxicidad: La hepatotoxicidad se evidenció en un estudio de tratamiento adyuvante por el aumento de las transaminasas (57% frente a 34%) y fosfatasa alcalina (42% frente a 20%), habiéndose observado con mayor frecuencia en el grupo que recibió tratamiento combinado con oxaliplatino inyectable que en el grupo control. La incidencia de aumento de bilirrubina fue similar en ambos grupos. En las biopsias hepáticas se observaron los siguientes cambios: peliosis, hiperplasia nodular regenerativa o alteraciones sinusoidales, fibrosis perisinusoidal y lesiones veno-oclusivas. Deberán tenerse en cuenta los trastornos en la circulación hepática y si fuera apropiado, se deben investigar en caso de resultados anormales en las pruebas de función hepática o hipertensión portal que no puedan ser explicados por metástasis hepáticas (ver Experiencia de Estudios Clínicos). Uso en embarazo: Embarazo Categoría D. Oxaliplatino inyectable puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No están disponibles estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres que se encuentren en edad fértil deberán ser advertidas sobre la importancia de evitar quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Oxaliplatino Inyectable (ver Uso en poblaciones específicas). Pruebas de laboratorio recomendadas: Se recomienda un control estándar del recuento de glóbulos blancos con análisis diferencial, hemoglobina, recuento de plaquetas y químicas sanguíneas (incluyendo ALT, AST, bilirrubina y creatinina) antes de cada ciclo de oxaliplatino inyectable (ver Dosificación). Durante su estudio y en la etapa de vigilancia posterior a la comercialización se han informado casos de prolongación del tiempo de protrombina e RIN asociado en ocasiones a hemorragia en pacientes que recibieron oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina mientras eran tratados con anticoagulantes. Deberá monitorearse de cerca aquellos pacientes que reciban oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina y requieran la administración de anticoagulantes orales.

Interacciones.

No se realizaron estudios específicos de interacción medicamentosa basados en el citocromo P-450. No se observó interacción farmacocinética entre 85 mg/m2de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina en pacientes tratados cada 2 semanas. Se observaron aumentos de las concentraciones plasmáticas del 5-fluorouracilo en aproximadamente un 20% con dosis de 130 mg/m2de oxaliplatino inyectable administrado cada 3 semanas. Dado que las especies que contienen platino se eliminan principalmente por vía renal, la depuración de estos productos puede disminuir por la administración concomitante de compuestos potencialmente nefrotóxicos, aunque esto no se ha estudiado específicamente (ver Farmacología Clínica). Uso en poblaciones específicas:Embarazo: Categoría D. Basado en la interacción directa con el ADN, Oxaliplatino Inyectable puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. No hay estudios adecuados ni bien controlados de oxaliplatino inyectable en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas demostraron efectos adversos en la fertilidad y en el desarrollo embriofetal a dosis maternas por debajo de la dosis recomendada en humanos basadas en el área de superficie corporal. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente quedara embarazada durante el tratamiento, deberá ser advertida sobre el riesgo potencial que implica para el feto. Las mujeres en edad fértil deberán ser advertidas sobre la importancia de evitar quedar embarazadas y usar un método anticonceptivo eficaz mientras se encuentren en tratamiento con oxaliplatino inyectable. Se administró oxaliplatino a ratas preñadas en menos de la décima parte la dosis humana recomendada, en base al área de la superficie corporal durante los días 1-5 de gestación (período de preimplantación), 6-10 o 11-16 de gestación (período de organogénesis). El oxaliplatino causó un incremento en la mortalidad (aumento de las resorciones tempranas) cuando se lo administró en los días 6-10 y 11-16 afectando también el crecimiento fetal (disminución del peso fetal, osificación demorada) cuando se lo administró en los días 6-10. La administración de oxaliplatino en ratas machos y hembras previa al apareamiento resultó en una pérdida post-implante de un 97% en animales que recibieron aproximadamente una séptima parte de la dosis humana recomendada, en base al área de la superficie corporal. Lactancia: No se sabe si oxaliplatino inyectable o sus derivados se excretan en la leche materna. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche materna y al riesgo potencial de reacciones adversas serias que implica para el lactante, deberá decidirse si interrumpir la lactancia o discontinuar el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Uso pediátrico: No se ha establecido la efectividad del oxaliplatino en niños. El oxaliplatino fue evaluado en dos estudios de Fase I y dos estudios de Fase II en 235 pacientes de edades que varían de los 7 meses a los 22 años con tumores sólidos (ver más abajo) sin que se observe actividad significativa. En un estudio de Fase I y II, el oxaliplatino fue administrado a 43 pacientes con tumores sólidos malignos refractarios o recidivantes, principalmente neuroblastoma y osteosarcoma, vía infusión intravenosa durante 2 horas en los días 1, 8 y 15 cada 4 semanas (1 ciclo) por un máximo de 6 ciclos. En el estudio de Fase I, 28 pacientes pediátricos recibieron oxaliplatino en 6 dosis distintas que fueron de 40 mg/m2a 110 mg/m2. La toxicidad limitante de la dosis (TLD) fue neuropatía sensitiva con la dosis de 110 mg/m2. En la parte de Fase II del estudio, 15 pacientes recibieron oxaliplatino en dosis de 90 mg/m2por vía intravenosa. Las principales reacciones adversas observadas a esta dosis fueron parestesia (60%, grado 3/4: 7%), fiebre (40%, grado 3/4: 7%) y trombocitopenia (40%, grado 3/4: 27%). No se observó ninguna respuesta. En un segundo estudio de Fase I, 26 pacientes pediátricos recibieron oxaliplatino por infusión intravenosa durante 2 horas en el día 1 cada 3 semanas (1 ciclo) en cinco niveles de dosis que fueron de los 100 mg/m2a los 160 mg/m2por un máximo de 6 ciclos. En una cohorte por separado, se administró oxaliplatino 85 mg/m2en el día 1 cada 2 semanas por un máximo de 9 dosis. Los pacientes tenían tumores sólidos metastásicos o no resecables principalmente neuroblastoma y ganglioneuroblastoma. No se observó ninguna respuesta. La TLD fue neuropatía sensitiva con la dosis de 160 mg/m2. En base a estos estudios, el oxaliplatino se administró en los estudios posteriores de Fase II en dosis de 130 mg/m2por infusión intravenosa durante 2 horas al día 1 cada 3 semanas (1 ciclo). También se encontró tolerable la dosis de 85 mg/m2en el día 1 cada 2 semanas. En un estudio Fase II, 43 pacientes pediátricos con tumores del SNC embrionales recurrentes o refractarios recibieron oxaliplatino en dosis de 130 mg/m2cada 3 semanas por un máximo de 12 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En los pacientes que pesaron menos de 10 kg, la dosis empleada fue de 4,3 mg/kg. Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia fueron leucopenia (67%, grado 3/4: 12%), anemia (65%, grado 3/4: 5%), trombocitopenia (65%, grado 3/4: 26%), vómitos (65%, grado 3/4: 7%), neutropenia (58%, grado 3/4: 16%) y neuropatía sensitiva (40%, grado 3/4: 5%). Se observó una respuesta parcial. En un segundo estudio de Fase II, 123 pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes, incluyendo neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma de Ewing o PNET periférico, ependimoma, rabdomiosarcoma, hepatoblastoma, astrocitoma de alto grado, glioma del tronco encefálico, astrocitoma de bajo grado, tumores de las células terminales malignos y otros tumores de interés, recibieron oxaliplatino en dosis de 130 mg/m2cada 3 semanas por un máximo de 12 meses o 17 ciclos. En los pacientes menores a 12 meses de edad, la dosis empleada de oxaliplatino fue de 4,3 mg/kg. Las reacciones adversas más frecuentes observadas fueron neuropatía sensitiva (52%, grado 3/4: 12%), trombocitopenia (37%, grado 3/4: 17%), anemia (37%, grado 3/4: 9%), vómitos (26%, grado 3/4: 4%), incremento de la ALT (24%, grado 3/4: 6%), incremento de la AST (24%, grado 3/4: 2%) y náuseas (23%, grado 3/4: 3%). Se observaron dos respuestas parciales. Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos del platino ultrafiltrable en 105 pacientes pediátricos durante el primer ciclo. La depuración promedio en pacientes pediátricos que se estimó por análisis farmacocinético de la población fue de 4,7 l/hora. La variabilidad interpaciente de la depuración del platino en los pacientes con cáncer pediátrico fue del 41%. Los parámetros farmacocinéticos promedio de platino en ultrafiltrado fueron: Cmáxde 0,75 ± 0,24 mcg/ml, AUC0-48de 7,52 ± 5,07 mcg•h/ml y AUCinf de 8,83 ± 1,57 mcg•h/ml a 85 mg/m2de oxaliplatino y Cmáxde 1,10 ± 0,43 mcg/ml, AUC0-48 de 9,74 ± 2,52 mcg•h/ml y AUCinf de 17,3 ± 5,34 mcg•h/ml a 130 mg/m2de oxaliplatino. Uso geriátrico: No se observó un efecto significativo de la edad sobre la depuración el platino ultrafiltrable. En el estudio clínico aleatorizado donde se evaluó el tratamiento adyuvante del cáncer de colon, los 723 pacientes tratados con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina en infusión tenían < 65 años y 400 pacientes tenían ≥65 años. Un análisis descriptivo de subgrupo demostró que la mejoría en la sobrevida libre de enfermedad para el grupo que recibió tratamiento combinado de oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina en comparación con el grupo que recibió 5-fluorouracilo/leucovorina solo en infusión se mantuvo más allá del sexo. El efecto del Oxaliplatino inyectable en pacientes ≥ 65 años no fue concluyente. El análisis por raza no fue posible dado el insuficiente tamaño de los subgrupos. Se observó un aumento de la granulocitopenia de grado 3-4 en los pacientes ≥65 años de edad todos con terapia combinada con oxaliplatino inyectable en comparación con los pacientes menores de 65 años (45% frente al 39%). En un estudio aleatorizado donde participaron pacientes sin tratamiento previo para el cáncer colorrectal avanzado, 160 pacientes tratados con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina tenían < 65 años y 99 pacientes tenían ≥65 años de edad. Se observó la misma mejoría en la eficacia en tasa de respuesta, tiempo a la progresión del tumor y supervivencia global en el grupo de ≥65 años de edad en comparación con los demás pacientes que participaron del estudio. En un estudio aleatorizado donde participaron pacientes tratados previamente para el cáncer colorrectal avanzado, 95 pacientes tratados con oxaliplatino inyectable y 5-fluorouracilo/leucovorina tenían < 65 años y 55 pacientes tenían ≥65 años. Las tasas de reacciones adversas globales, incluyendo eventos grado 3 y 4, fueron similares entre y dentro de los diferentes grupos etarios de todos los estudios. La incidencia de diarrea, deshidratación, hipocalemia, leucopenia, fatiga y síncope fue mayor para los pacientes ≥65 años. No se requirió ningún ajuste en la dosis inicial en los pacientes ≥65 años. Pacientes con insuficiencia renal: La exposición (AUC) de platino no unido en ultrafiltrado de plasma tiende a aumentar en los pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacocinética). Se debe tener cuidado y realizar un control cuidadoso cuando se administra Oxaliplatino Inyectable a pacientes con insuficiencia renal. La dosis inicial de Oxaliplatino Inyectable no necesita reducirse en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina = 50-80 ml/min) o moderada (depuración de creatinina = 30-49 ml/min). Sin embargo, se debe reducir la dosis inicial de Oxaliplatino Inyectable en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina < 30 ml/min) (ver Dosificación).

Conservación.

Conservar a temperatura inferior a los 25°C. No congelar. Proteger de la luz.

Sobredosificación.

No existe un antídoto conocido para oxaliplatino inyectable. Además de trombocitopenia, las complicaciones anticipadas de una sobredosis de oxaliplatino inyectable incluyen reacción de hipersensibilidad, mielosupresión, náuseas, vómitos, diarrea y neurotoxicidad. Se han informado varios casos de sobredosis con Oxaliplatino Inyectable. Las reacciones adversas observadas fueron trombocitopenia de grado 4 ( < 25.000/mm3) sin hemorragia, anemia, neuropatía sensitiva tal como parestesia, diestesia, laringoespasmo y espasmos de músculos faciales, trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos, estomatitis, flatulencias, distención abdominal y obstrucción intestinal de grado 4, deshidratación de grado 4, disnea, sibilancias, dolor torácico, insuficiencia respiratoria, bradicardia severa y muerte. Ante la sospecha de sobredosis se debe controlar a los pacientes y se les debe administrar el correspondiente tratamiento de apoyo. La dosis máxima administrada de oxaliplatino en una infusión única fue de 825 mg. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría R. Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

DACPLAT 50 mg. Envase con 1 frasco-ampolla. DACPLAT 100 mg. Envase con 1 frasco-ampolla.

Revisión.

26-Feb-2013.