ZITROMAX

ZITROMAX* (azitromicina) es un antibiótico del grupo de los azálidos.

Descripción.

ZITROMAX* es un azálido, subclase de los antibióticos macrólidos, para la administración oral. ZITROMAX* deriva de la eritromicina A por inserción de un átomo de nitrógeno en el anillo de lactona. ZITROMAX* como dihidrato, es un polvo cristalino blanco con una fórmula química de C38H72N2O12.2H2O y un peso molecular de 785,03.

Composición.

Cada 5ml de suspensión oral contienen: dihidrato de azitromicina (equivalente a 200mg de azitromicina base) 209,75mg, sacarosa 3.871,33mg, fosfato de sodio tribásico anhidro 17,50mg, hidroxipropil celulosa 6,75mg, goma xanthán 6,75mg, cereza artificial 15mg, crema de vainilla artificial 33,25mg, banana artificial 25mg. Cada tableta contiene: dihidrato de azitromicina (equivalente a 500mg de azitromicina base) 524,11mg, almidón pregelatinizado 54mg, fosfato dibásico de calcio anhidro 277,68mg, croscarmelosa sódica 18mg, estearato de magnesio/lauril sulfato de sodio 26,22mg, opadray blanco II 36mg.

Farmacología.

Acción farmacológica: el mecanismo de acción de ZITROMAX* es inhibir la síntesis proteica en las bacterias combinándose con la subunidad ribosómica 50s interfiriendo con la translocación de los péptidos. Se ha demostrado que azitromicina es activa contra la mayor parte de las cepas de los siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas como se describe en la sección Indicaciones. Microorganismos aeróbicos gram-positivos:Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes. Nota: azitromicina demuestra resistencia cruzada con cepas grampositivas resistentes a eritromicina. La mayoría de las cepas de Enterococcus faecalisy estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a azitromicina. Microorganismos aeróbicos gramnegativos:Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae. Otros microorganismos: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae. La producción de beta lactamasa no debería tener efecto sobre la actividad de azitromicina. Los siguientes datos in vitroestán disponibles, pero se desconoce su significado clínico. Azitromicina exhibe concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) in vitrode 0,5g/ml o menores contra la mayoría ( >90%) de las cepas de estreptococos y CIM de 2g/ml o menores contra la mayoría ( >90%) de las cepas de los microorganismos enumerados. Sin embargo, la seguridad y efectividad de azitromicina en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no ha sido establecida en estudios adecuados y bien controlados. Microorganismos aeróbicos grampositivos:estreptococos (Grupos C, F, G), estreptococos del grupo viridans. Microorganismos aeróbicos gram-negativos: Bordetella pertussis, Legionella pneumophila. Microorganismos anaeróbicos:especie Peptopstreptococcus, Prevotella bivia. Otros microorganismos: Ureaplasma urealyticum. Propiedades farmacocinéticas: absorción: luego de la administración oral en humanos, azitromicina es ampliamente distribuida en todo el cuerpo; la biodisponibilidad es aproximadamente 37%. Distribución: en estudios en animales, altas concentraciones de azitromicina han sido observadas en los fagocitos. En modelos experimentales, concentraciones más altas de azitromicina son liberadas durante la fagocitosis activa que de los fagocitos no estimulados. En modelos de animales, esto da como resultado la liberación de altas concentraciones de azitromicina en el sitio de infección. Los estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado niveles marcadamente más altos de azitromicina en el tejido que en el plasma (hasta 50 veces la concentración máxima observada en el plasma) indicando que la droga está fuertemente unida al tejido. Las concentraciones en los tejidos seleccionados, tales como el pulmón, las amígdalas y la próstata excedieron la CIM90en los probables patógenos después de una monodosis de 500mg. Luego de una administración oral de dosis diarias de 600mg de azitromicina, la concentración plasmática máxima media (Cmáx) fue 0,33mg/ml y 0,55mg/ml en el día 1° y el día 22° respectivamente. Las concentraciones máximas medias observadas en los leucocitos, el principal sitio de infecciones MAC (Mycobacterium avium intracellulare complex) diseminadas, fueron 252mg/ml (± 49%) y permaneció por encima de 146mg/ml (± 33%) durante 24 horas en un estado estable. Eliminación: la vida media de eliminación plasmática refleja de cerca la vida media de la depleción del tejido de 2 a 4 días. Aproximadamente 12% de una dosis administrada en forma intravenosa es excretada en la orina durante 3 días como droga madre, la mayor parte en las primeras 24 horas. La excreción biliar de azitromicina es la principal ruta de eliminación para la droga sin cambio luego de la administración oral. Muy altas concentraciones de drogas sin cambios han sido encontradas en la bilis humana, junto con 10 metabolitos, formados por N-O desmetilación, por hidroxilación de desosamina y anillos aglicona y por segmentación por la cladinosa conjugada. La comparación de ensayos HPLC y microbiológicos en tejidos sugirieron que los metabolitos no juegan ningún rol en la actividad microbiológica de azitromicina. Farmacocinética en grupos especiales de pacientes: geriátricos: en voluntarios mayores ( >65 años), fueron vistos valores AUC apenas más altos después de un régimen de 5 días que en voluntarios jóvenes ( < 40 años), pero éstos no son considerados clínicamente significativos y por lo tanto no se recomienda un ajuste en la dosis. Insuficiencia renal: luego de una monodosis oral de 1 gramo de azitromicina, la farmacocinética en individuos con insuficiencia renal leve a moderada (IFG10 - 80ml/min) no estuvo afectada. Las diferencias estadísticamente significativas en la AUC 0-120(8,8mg hr/ml vs. 11,7mg hr/ml), Cmáx(1mg/ml vs. 1,6mg/ml) y Clr (2,3ml/min/kg vs. 0,2ml/min/kg) fueron observadas entre el grupo con insuficiencia renal severa (IFG < 10ml/min) y el grupo con función renal normal. Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (Clase A) a moderada (Clase B), no hay evidencia de un cambio marcado en la farmacocinética de azitromicina comparadas con aquellos con función hepática normal. En estos pacientes, el clearance urinario de azitromicina parece aumentar, quizá para compensar el clearance hepático reducido. Información de seguridad preclínica: se ha observado fosfolipidosis (acumulación intracelular de fosfolípidos) en varios tejidos (por ejemplo, ojos, ganglio de la raíz dorsal, hígado, vesícula biliar, riñón, bazo, y/o páncreas) de ratones, ratas, y perros a los cuales les fue administrado múltiples dosis de azitromicina. Se ha observado fosfolipidosis en grado similar en tejidos de ratas y perros neonatales. El efecto ha demostrado ser reversible después del cese del tratamiento con azitromicina. La significancia del hallazgo es desconocida para animales y seres humanos.

Indicaciones.

ZITROMAX* (azitromicina) está indicado para el tratamiento de pacientes con infecciones leves a moderadas causadas por cepas susceptibles de los microorganismos y en las condiciones específicas enumeradas a continuación: adultos: exacerbaciones bacterianas agudas de enfermedad pulmonar obstructiva debida aHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, o Streptococcus pneumoniae. Neumonía adquirida en la comunidad debida a Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, o Streptococcus pneumoniaeen pacientes aptos para tratamiento oral ambulatorio. Faringitis/tonsilitis causada porStreptococcus pyogenescomo una alternativa a la terapia de primera línea en individuos que no pueden utilizar terapia de primera línea. Nota:penicilina por vía intramuscular es el medicamento de elección usual en el tratamiento de infecciones causadas por Streptococcus pyogenesy en la profilaxis de la fiebre reumática. ZITROMAX* es a menudo efectivo para la erradicación de cepas susceptibles deStreptococcus pyogenesde la nasofaringe. Ya que algunas cepas son resistentes a ZITROMAX*, se deberían llevar a cabo pruebas de susceptibilidad cuando los pacientes son tratados con ZITROMAX*. No se dispone de datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención subsecuente de la fiebre reumática. Infecciones no complicadas de piel y tejidos blandos debidas aStaphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, o Streptococcus agalactiae. Los abcesos generalmente requieren drenaje quirúrgico. Uretritis y cervicitis debidas a Chlamydia trachomatis o Neisseria gonorrhoeae. Enfermedad ulcerosa genital en hombres debida a Haemophilus ducreyi(chancroide). No se ha establecido la eficacia de azitromicina en el tratamiento de chancroide en mujeres debido al pequeño número de mujeres incluidas en los estudios clínicos. A la dosis indicada no se recomienda ZITROMAX* para tratar sífilis. Los agentes antimicrobianos utilizados en dosis altas por períodos cortos de tiempo para tratar uretritis no gonocóccica pueden enmascarar o retrasar los síntomas de sífilis en incubación. Se debería realizar una prueba serológica para sífilis y llevar a cabo cultivos apropiados para gonorrea en el momento del diagnóstico en todos los pacientes con uretritis o cervicitis trasmitidas sexualmente. Se deben iniciar tratamiento antimicrobiano apropiado y pruebas de seguimiento para estas enfermedades si se confirma la infección. Se deben llevar a cabo cultivos apropiados y pruebas de susceptibilidad antes del tratamiento para determinar el organismo causal y su susceptibilidad a azitromicina. El tratamiento con ZITROMAX* puede ser iniciado antes de conocerse los resultados de estas pruebas, una vez que estén disponibles los resultados, se debe ajustar el tratamiento antimicrobiano de acuerdo a éstos. Niños: otitis media aguda causada porHaemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, o Streptococcus pneumoniae. Neumonía adquirida en la comunidad debida a Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniaeen pacientes aptos para tratamiento oral ambulatorio. Faringitis/tonsilitis causada porStreptococcus pyogenescomo una alternativa a la terapia de primera línea en individuos que no pueden utilizar terapia de primera línea. Nota: penicilina por vía intramuscular es el medicamento de elección usual en el tratamiento de infecciones causadas por Streptococcus pyogenesy en la profilaxis de la fiebre reumática. ZITROMAX* es a menudo efectivo para la erradicación de cepas susceptibles deStreptococcus pyogenesde la nasofaringe. Ya que algunas cepas son resistentes a ZITROMAX*, se deberían llevar a cabo pruebas de susceptibilidad cuando los pacientes son tratados con ZITROMAX*. No se dispone de datos que establezcan la eficacia de azitromicina en la prevención subsecuente de la fiebre reumática. Se deben llevar a cabo cultivos apropiados y pruebas de susceptibilidad antes del tratamiento para determinar el organismo causal y su susceptibilidad a azitromicina. El tratamiento con ZITROMAX* puede ser iniciado antes de conocerse los resultados de estas pruebas, una vez que estén disponibles los resultados, se debe ajustar el tratamiento antimicrobiano de acuerdo con éstos.

Dosificación.

Posología: ZITROMAX* debe ser administrado en forma de una única dosis diaria. El esquema de dosificación de acuerdo con la infección se muestra más abajo. ZITROMAX* Tabletas y suspensión oral pueden ser administrados junto con las comidas o lejos de ellas. Adultos: la dosis recomendada de ZITROMAX* para el tratamiento de la enfermedad ulcerosa genital debida a Haemophilus ducreyi(chancroide), uretritis y cervicitis no gonocóccicas debidas a C. trachomatises: una dosis única de 1 gramo (1.000mg) de ZITROMAX*. La dosis recomendada de ZITROMAX* para el tratamiento de uretritis y cervicitis debidas a Neisseria gonorrhoeaees una única dosis de 2 gramos (2.000mg) de ZITROMAX*. Para todas las demás indicaciones, la dosis total de 1,5g debería ser administrada como 500mg diarios por tres días. Como una alternativa, la misma dosis total puede ser administrada durante cinco días, administrando 500mg el primer día y luego 250mg diarios desde el segundo al quinto día. Pacientes ancianos: se utiliza la misma dosificación que en pacientes adultos. Pacientes con deterioro renal: no es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (IFG 10 - 80ml/min). Se debe tener precaución cuando ZITROMAX* es administrado a pacientes con deterioro renal severo (IFG < 10ml/min) (ver Advertencias y Farmacocinética). Pacientes con alteración hepática: en pacientes con alteración hepática leve a moderada puede ser utilizado el mismo rango de dosis que en pacientes con función hepática normal (ver Advertencias). Niños: la dosis total máxima recomendada para cualquier tratamiento en niños es de 1500mg. En general, la dosis total en niños es de 30mg/kg. El tratamiento de la faringitis estreptocóccica pediátrica debe ser administrado en un régimen diferente (ver más abajo). La dosis total de 30mg/kg debe ser administrada como única dosis diaria de 10mg/kg durante 3 días o administrada durante 5 días con una dosis única de 10mg/kg el primer día y luego 5mg/kg los días 2 a 5. Como una alternativa a la dosificación antes mencionada, para el tratamiento de la otitis media aguda puede administrarse una dosis única de 30mg/kg. Para niños que pesan menos de 15kg, la dosis de ZITROMAX* Suspensión debe ser medida tan exactamente como fuera posible. Para niños que pesan más de 15kg la suspensión de ZITROMAX*, debe ser administrada de acuerdo con la siguiente guía:

ZITROMAX* Tabletas deben ser administradas solamente a niños que pesen más de 45kg. Se ha demostrado que azitromicina, administrada como una dosis única de 10mg/kg o 20mg/kg durante 3 días, es efectiva para la faringitis estreptocóccica pediátrica; sin embargo, no se debe exceder una dosis diaria de 500mg. En estudios clínicos en que se compararon los dos regímenes de dosis, se observó eficacia clínica similar pero mayor evidencia de erradicación bacteriológica con la dosis de 20mg/kg/día. Sin embargo, la penicilina es el antibiótico usual de elección en el tratamiento de la faringitis debida a Streptococcus pyogenes, incluyendo la profilaxis de la fiebre reumática. Modo de administración: polvo para suspensión oral: golpear ligeramente la botella para aflojar el polvo. Abrir la ampolla y agregar el agua contenida en ella (9ml) en el frasco de 600mg; abrir la ampolla y agregar el agua contenida en ella (12ml) en el frasco de 900mg; abrir la ampolla y agregar el agua contenida en ella (15ml) en el frasco de 1.200mg. Agitar bien. Agitar inmediatamente antes de utilizar. Administrar utilizando el dosificador graduado provisto. La suspensión preparada es estable por cinco días. Para niños que pesan menos de 15kg, ZITROMAX* Suspensión debe ser medido con la mejor precisión posible utilizando el dosificador provisto. Tabletas: las tabletas deben ser ingeridas enteras.

Contraindicaciones.

La utilización de este producto está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a azitromicina, eritromicina u otros antibióticos macrólidos, a antibióticos ketólidos o a cualquier componente de la formulación.

Reacciones adversas.

ZITROMAX* es bien tolerado con una baja incidencia de efectos colaterales. En ensayos clínicos, han sido informados los siguientes efectos adversos: trastornos sanguíneos y del sistema linfático:episodios transitorios de neutropenia leve, raramente han sido observados en ensayos clínicos, aunque una relación causal con azitromicina no ha sido establecida. Trastornos auditivos y del laberinto:deterioro auditivo (incluyendo pérdida auditiva, sordera y/o tinnitus) ha sido informado en algunos pacientes que recibieron azitromicina. Muchos de éstos han sido asociados con el uso prolongado de altas dosis en estudios de investigación. En aquellos casos en donde se contó con una investigación de seguimiento, la mayoría de estos eventos fueron reversibles. Trastornos gastrointestinales:náuseas, vómitos, diarrea, heces blandas, malestar abdominal (dolor/calambres) y flatulencias. Trastornos hepatobiliares:función hepática anormal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:reacciones alérgicas incluyendo rash y angioedema. En la experiencia poscomercialización, los siguientes efectos adversos han sido informados: infecciones e infestaciones:candidiasis y vaginitis. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:trombocitopenia. Trastornos del sistema inmune:anafilaxia (raramente fatal) (ver Advertencias). Trastornos de la nutrición y del metabolismo:anorexia. Desórdenes psiquiátricos:reacción agresiva, nerviosismo, agitación y ansiedad. Trastornos del sistema nervioso:mareos, convulsiones (como los vistos con otros macrólidos), dolor de cabeza, hiperactividad, hipoestesia, parestesia, somnolencia y síncope. Ha habido raros informes de trastornos y/o pérdida en el sabor/olfato. De todos modos, no ha sido establecida una relación causal. Trastornos auditivos y del laberinto:vértigo. Trastornos cardíacos:palpitaciones y arritmias incluyendo taquicardia ventricular (como las vistas con otros macrólidos) han sido informadas. Han habido raros informes de prolongación del QT y torsades de pointes. No ha sido establecida una relación causal entre azitromicina y estos efectos (ver Advertencias). Trastornos vasculares:hipotensión. Trastornos gastrointesinales:vómitos/diarrea (raramente tuvo como resultado deshidratación), dispepsia, constipación, colitis seudomembranosa, pancreatitis y raros casos de decoloración de la lengua. Trastornos hepatobiliares:hepatitis e ictericia colestásica han sido informadas, así como también raros casos de necrosis hepática e insuficiencia hepática, que rara vez produjeron la muerte. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:reacciones alérgicas incluyendo prurito, rash, fotosensibilidad, edema, urticaria y angioedema. Rara vez se han reportado serias reacciones cutáneas incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:artralgia. Trastornos renales y urinarios:nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Trastornos generales:se ha reportado astenia, aunque no ha sido establecida una relación causal; fatiga y malestar. Anormalidades de laboratorio: adultos:en los estudios clínicos se observaron anormalidades significativas (independiente de la relación con la droga): con una incidencia de 1-2%, creatina fosfoquinasa sérica elevada, potasio, ALT, GGT, y AST; con una incidencia de menos de 1%, leucopenia, neutropenia, recuento de plaquetas disminuido, fosfatasa alcalina sérica elevada, bilirrubina, BUN, creatinina, glucemia, LDH, y fosfato. Cuando se hizo un seguimiento, los cambios en las pruebas de laboratorio aparentaron ser reversibles. En estudios clínicos de dosis múltiples que comprendieron más de 3.000 pacientes, tres pacientes discontinuaron la terapia debido a anormalidades en las enzimas hepáticas relacionadas con el tratamiento y uno debido a una anormalidad en la función renal. Niños:en los estudios clínicos que involucraron más de 3.300 pacientes pediátricos, ningún paciente discontinuó el tratamiento debido a anormalidades de laboratorio relacionadas con el tratamiento.

Precauciones.

Así como sucede con eritromicina y otros macrólidos, se han informado raramente reacciones alérgicas graves incluyendo: angioedema y anafilaxia (raramente fatal). Alguna de estas reacciones con ZITROMAX* se presentaron con síntomas recurrentes y requirieron un período más prolongado de observación y tratamiento. En los pacientes con deterioro hepático leve (clase A) a moderado (clase B) no existe evidencia de un cambio marcado en la farmacodinamia sérica de azitromicina comparada con aquellos que tienen función hepática normal. En estos pacientes, la recuperación urinaria de azitromicina parece aumentar, quizá para compensar la depuración hepática reducida. Por lo tanto, no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas leves a moderadas. Dado que el hígado es la principal ruta de eliminación de azitromicina, el uso de ZITROMAX* debería ser llevado a cabo con precaución en pacientes con enfermedad hepática significativa. En pacientes recibiendo derivados de la ergotamina se ha descripto ergotismo precipitado por la coadministración de algunos antibióticos macrólidos. No hay datos respecto de la posibilidad de una interacción entre la ergotamina y azitromicina. Sin embargo, debido a la posibilidad teórica de ergotismo no deben coadministrarse la azitromicina y los derivados de la ergotamina. Como con cualquier otro antibiótico se recomienda la observación de signos de superinfección con microorganismos no susceptibles, incluidos hongos. En pacientes con insuficiencia renal severa (IFG < 10ml/min) se observó un aumento del 33% en la exposición sistémica de azitromicina. Se debe tener precaución en pacientes diabéticos:5ml de suspensión reconstituida contienen 3,87g de sacarosa. Debido al contenido de sacarosa (3,87g/5ml de suspensión reconstituida) este medicamento no debe ser usado en pacientes con intolerancia a la fructosa (intolerancia hereditaria a la fructosa), con malabsorción de glucosa-galactosa o con deficiencia de sacarosa-isomaltasa. En el tratamiento con otros macrólidos se ha observado que la repolarización cardíaca y el intervalo QT prolongados imparten un mayor riesgo de desarrollar arritmia cardíaca y torsades de pointes. Un efecto similar con azitromicina no puede ser descartado completamente en los pacientes con riesgo elevado de repolarización cardíaca prolongada (ver Reacciones adversas). La diarrea es un problema común causado por los antibióticos y que generalmente cede cuando se suspende el mismo. A menudo, al inicio del tratamiento antibiótico, los pacientes pueden tener heces acuosas y sanguinolentas (con o sin espasmos estomacales y fiebre) incluso hasta 2 meses o más después de haber tomado la última dosis de antibiótico. Si esto ocurre, el paciente debe consultar de inmediato a su médico.

Advertencias.

En el tratamiento de la neumonía, sólo se ha demostrado que ZITROMAX* es seguro y efectivo en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad de gravedad leve causada por Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniaeo Streptococcus pneumoniaeen pacientes aptos para tratamiento ambulatorio. Nota:ZITROMAX* no debería ser utilizado en pacientes con neumonía que no se consideran aptos para tratamiento oral ambulatorio debido a factores de enfermedad severos o de riesgo tales como los siguientes: pacientes con fibrosis quística, pacientes con enfermedades intrahospitalarias, pacientes con bacteriemia conocida o sospechada, pacientes que requieren hospitalización, pacientes ancianos o debilitados, o pacientes con problemas significativos de salud subyacentes que pueden comprometer su capacidad para responder a su enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Se han informado casos de diarrea asociada con Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluida la azitromicina, cuya severidad puede variar en el rango de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, llevando al crecimiento excesivo de C. difficile.El C. difficileproduce toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas hiperproductoras de toxinas deC. difficile, constituyen causas de aumento de la morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La posibilidad de DACD debe ser considerada en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Es necesaria una historia médica cuidadosa, ya que se ha reportado que la DACD puede presentarse luego de dos meses posteriores a la administración de los agentes antibacterianos. Si se sospecha, o se confirma DACD, tal vez sea necesario suspender el tratamiento antibiótico no dirigido a C. difficile. Se deberá instituir un manejo adecuado de líquidos y electrólitos, suplementación de proteínas, tratamiento antibiótico contra C. difficiley evaluación quirúrgica, según esté indicado clínicamente.

Interacciones.

Antiácidos:en un estudio farmacocinético que investigó los efectos de la administración simultánea de antiácidos con azitromicina, no se observó ningún efecto en la biodisponibilidad total aunque las concentraciones séricas máximas fueron reducidas en aproximadamente un 25%. En los pacientes que reciben tanto azitromicina como antiácidos, las drogas no deben tomarse simultáneamente. Cetirizina:en voluntarios sanos, la administración conjunta de un régimen de 5 días de azitromicina con cetirizina 20mg en estado estable no dio como resultado interacción farmacocinética y tampoco produjo cambios significativos en el intervalo QT. Didanosina (dideoxinosina):la administración conjunta de 1200mg/día de azitromicina con 400mg/día de didanosina en 6 individuos con HIV positivo no pareció afectar la farmacocinética en estado estable de didanosina al compararla con placebo. Digoxina:algunos de los antibióticos macrólidos han sido informados por afectar el metabolismo microbiano de digoxina en el intestino de algunos pacientes. En los pacientes que reciben azitromicina, un antibiótico de la familia de los azálidos, concomitantemente con digoxina, debe tenerse en cuenta la posibilidad de niveles aumentados de digoxina. Zidovudina:las monodosis de 1000mg y dosis múltiples de 1200mg o 600mg de azitromicina tuvieron poco efecto en la farmacocinética plasmática o excreción urinaria de zidovudina o su metabolito glucurónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, el metabolito clínicamente activo, en glóbulos sanguíneos mononucleares periféricos. El significado clínico de este descubrimiento no es claro, pero puede ser beneficioso para los pacientes. Azitromicina no interactúa en forma significativa con el sistema hepático citocromo P450. No se cree que interactúe en la farmacocinética medicamentosa como la vista con eritromicina y otros macrólidos. La inducción o inhibición hepática del citocromo P450 por medio del complejo citocromo - metabolito no ocurre con azitromicina. Cornezuelo de centeno:debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda el uso simultáneo de azitromicina con derivados del cornezuelo de centeno (ver Advertencias). Estudios farmacocinéticos han sido llevados a cabo entre azitromicina y las siguientes drogas conocidas por ser metabolizadas por el citocromo P450. Atorvastatina:la administración conjunta de atorvastatina (10mg diarios) y azitromicina (500mg diarios) no alteró las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (basada en un ensayo de inhibidores de la HMG CoA reductasa). Carbamazepina:en un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, ningún efecto significativo fue observado en los niveles plasmáticos de carbamazepina o sus metabolitos activos en pacientes que recibieron azitromicina concomitantemente. Cimetidina:en un estudio farmacocinético que investigó los efectos de una monodosis de cimetidina, administrada 2 horas antes de azitromicina, ninguna alteración de la farmacocinética de azitromicina fue observada. Anticoagulantes orales del tipo cumarínicos:en un estudio de interacción farmacocinética, azitromicina no alteró el efecto anticoagulante de una monodosis de 15mg de warfarina administrada a voluntarios sanos. Se han recibido reportes durante el período de poscomercialización, de la anticoagulación potenciada siguiente a la administración conjunta de azitromicina y anticoagulantes orales del tipo cumarínicos. Aunque no ha sido establecida una relación causal, se le debe dar consideración a la frecuencia del tiempo de monitoreo de protrombina cuando azitromicina sea usada en pacientes que reciban anticoagulantes orales del tipo cumarínicos. Ciclosporina:en un estudio farmacocinético con voluntarios sanos a los que se les administró una dosis oral de 500mg/día de azitromicina durante 3 días y luego se les administró una monodosis oral de 10mg/día de ciclosporina, la AUC0-5y Cmáxde ciclosporina resultantes demostraron ser significativamente elevadas. Consecuentemente, se debe tener cuidado antes de considerar la administración simultánea de estas drogas. Si la administración conjunta de estas drogas es necesaria, los niveles de ciclosporina deben ser monitoreados y la dosis, por consiguiente, debe ser ajustada. Efavirenz:la administración conjunta de una monodosis diaria de 600mg de azitromicina y 400mg de efavirenz durante 7 días no produjo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Fluconazol:la administración conjunta de una monodosis de 1.200mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una monodosis de 800mg de fluconazol. La exposición total y vida media de azitromicina permanecieron sin cambio con la administración conjunta de fluconazol, sin embargo, fue observada una disminución clínicamente no significativa en la Cmáx(18%) de azitromicina. Indinavir:la administración conjunta de una monodosis de 1.200mg de azitromicina no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética de indinavir administrado como 800mg tres veces al día durante 5 días. Metilprednisolona:en un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, azitromicina no tuvo efectos significativos en la farmacocinética de metilprednisolona. Midazolam:en voluntarios sanos, la administración conjunta de azitromicina 500mg/día durante 3 días no causó cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de una monodosis de 15mg de midazolam. Nelfinavir:la administración conjunta de azitromicina (1.200mg) y nelfinavir en condición estable (750mg tres veces al día) resultó en un incremento de las concentraciones de azitromicina. No fueron observados eventos adversos de significancia clínica y no es necesario un ajuste en la posología. Rifabutina:la administración conjunta de azitromicina y rifabutina no afectó las concentraciones séricas de cualquiera de las drogas. Se observó neutropenia en los individuos que recibieron tratamiento concomitante de azitromicina y rifabutina. Aunque la neutropenia ha sido asociada con el uso de rifabutina, no se ha establecido una relación causal para la combinación con azitromicina (ver Reacciones adversas). Sildenafil:en voluntarios masculinos sanos normales, no hubo evidencia de un efecto de la azitromicina (500mg diarios durante 3 días) sobre la AUC y Cmáxde sildenafil o su metabolito principal. Terfenadina:los estudios farmacocinéticos no reportaron evidencia de una interacción entre azitromicina y terfenadina. Se han reportado raros casos donde la posibilidad de dicha interacción no podría ser completamente excluida, sin embargo, no hubo evidencia específica de que dicha interacción hubiera ocurrido. Teofilina:no hay prueba de una interacción farmacocinética clínicamente significativa cuando azitromicina y teofilina son administradas en forma conjunta a voluntarios sanos. Triazolam:en 14 voluntarios sanos, la administración conjunta de 500mg de azitromicina el día 1 y 250mg el día 2 con 0,125mg de triazolam en el día 2, no tuvo efecto significativo sobre ninguna de las variables farmacocinéticas para triazolam comparado con triazolam y placebo. Trimetoprima/sulfametoxazol:la administración conjunta de trimetoprima/sulfametoxazol DS (160mg/800mg) durante 7 días con 1.200mg de azitromicina el día 7 no tuvo efecto significativo sobre las concentraciones máximas, la exposición total o la excreción urinaria de trimetoprima o sulfametoxazol. Las concentraciones séricas de azitromicina fueron similares a aquellas vistas en otros estudios. Uso durante el embarazo y la lactancia: han sido realizados estudios de reproducción en animales a dosis moderadamente tóxicas para la madre. En estos estudios no se encontraron evidencias de daño al feto debido a azitromicina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre pronostican las respuestas en seres humanos, la azitromicina deberá usarse durante el embarazo en casos en los que sea claramente necesario. No hay datos sobre la secreción en la leche materna. Dado que muchas drogas se excretan en la leche materna, la azitromicina no deberá ser utilizada en madres que amamantan, a menos que el médico tratante decida que el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el niño en gestación. Efectos en la capacidad de conducir y operar maquinarias: no existen evidencias que sugieran que ZITROMAX* pueda tener un efecto en la capacidad de conducir u operar maquinarias.

Conservación.

Todas las presentaciones de ZITROMAX* deben ser conservadas a temperaturas menores de 30°C. La suspensión oral (una vez reconstituida con agua) es estable por 5 días. Mantener fuera del alcance de los niños. No utilizar después de la fecha de vencimiento. Este medicamento debe ser utilizado bajo prescripción médica y no puede repetirse sin una nueva receta médica.

Sobredosificación.

Las reacciones adversas que se experimentaron con dosis mayores a las recomendadas fueron similares a las observadas a dosis normales. En el caso de sobredosis, se indican medidas generales sintomáticas y de apoyo cuando se requieran. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría R. Gutiérrez (011) 4962-6666/4962-2247. Hospital Posadas (011) 4658-7777 y (011)4654-6648.

Presentación.

ZITROMAX* 200mg/5ml (reconstituido): se presenta en frascos que contienen polvo para reconstituir 15ml de suspensión oral más un envase de polietileno con agua destilada; 22,5ml más un envase de polietileno con agua destilada y 30ml más un envase de polietileno con agua destilada. ZITROMAX* 500mg Tabletas: se presenta en envases que contienen 3 tabletas.

Revisión.

Marzo 2008.