TAMIFLU

Antiviral inhibidor de la neuraminidasa. Tratamiento de la gripe o influenza.

Composición.

Cada cápsula dura contiene 98,5mg de fosfato de oseltamivir, equivalentes a 75mg de oseltamivir. Cada gramo de polvo para suspensión oral contiene 39,4mg de fosfato de oseltamivir, equivalentes a 30mg de oseltamivir. Cada ml de la suspensión reconstituida contiene 12mg de oseltamivir. Naturaleza y contenido del recipiente: el envase contiene un frasco de cristal ámbar de 100ml (con cierre de rosca de plástico de seguridad a prueba de niños) con 30g de polvo para la suspensión oral, un adaptador de plástico, un dispensador oral de plástico y un tapón medidor de plástico para la reconstitución. Después de la reconstitución con 52ml de agua, el volumen disponible de la suspensión oral permite la recomposición de un total de 10 dosis de 75mg de oseltamivir.

Propiedades.

Propiedades farmacodinámicas: grupo farmacoterapéutico:antiviral. Código ATC:J05AH02. Oseltamivir fosfato es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato) que actúa como inhibidor selectivo de las enzimas neuraminidasas del virus influenza, que son glucoproteínas que se encuentran en la superficie del virión. La actividad de la neuraminidasa viral es importante para la entrada del virus en la célula no infectada y para la liberación de las partículas virales recién formadas a partir de las células infectadas, así como para la diseminación posterior del virus infeccioso en el organismo. Oseltamivir carboxilato inhibe in vitrolas neuraminidasas del virus influenza A y B. Oseltamivir fosfato inhibe in vitrola infección y replicación del virus influenza. Oseltamivir administrado oralmente inhibe la replicación y la patogenicidad del virus influenza A y B in vivoen modelos animales de infección de gripe, con exposiciones a antivirales similares a las alcanzadas en seres humanos con 75mg, dos veces por día. La actividad antiviral de oseltamivir frente al virus influenza A y B se demostró con los ensayos de provocación experimental en voluntarios sanos. Los valores de CI50de oseltamivir para la neuraminidasa en las cepas de virus influenza A aisladas clínicamente estaban comprendidos entre 0,1nM a 1,3nM y en las de influenza B fue de 2,6nM. Se han observado en los ensayos publicados valores superiores de CI50para el virus influenza B, hasta una mediana de 8,5nM. Sensibilidad reducida de la neuraminidasa viral: en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha en la prevención de la gripe post-exposición (7 días), post-exposición en grupos familiares (10 días) y estacional (42 días) no hay evidencia de la aparición de resistencia al fármaco asociada con el uso de TAMIFLU®. El riesgo de aparición de cepas de virus influenza con susceptibilidad reducida o resistencia clara a oseltamivir ha sido estudiado en ensayos clínicos realizados por Roche. Todos aquellos pacientes que fueron portadores de cepas de virus resistentes a oseltamivir lo hicieron en forma transitoria y fueron capaces de eliminarlo en forma natural sin que se observara deterioro clínico.

La tasa de aparición de resistencias puede ser mayor en la población más joven y en pacientes inmunodeprimidos. Se ha observado que las cepas resistentes a oseltamivir aisladas de pacientes tratados con oseltamivir, así como las que fueron creadas en el laboratorio, presentan mutaciones en las neuraminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia parecen originar un subtipo de virus específico (incluyendo aquellas encontradas en variantes del H5N1). Las mutaciones ocurridas en forma espontánea en el virus influenza A/H1N1 y que se asocian con una menor susceptibilidad a oseltamivir in vitro, han sido detectadas en pacientes que, según la información notificada, no habían sido expuestos a oseltamivir. El grado de reducción de la susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de estos virus parece variar estacional y geográficamente. Tratamiento de la infección gripal:oseltamivir es únicamente efectivo frente a la enfermedad causada por el virus influenza. Por lo tanto, los análisis estadísticos se presentan solamente para sujetos infectados por el virus influenza. En la población por intención de tratar (ITT) agrupada de los ensayos de tratamiento, que incluyó sujetos tanto positivos como negativos para el virus influenza, la eficacia primaria se redujo en forma proporcional al número de individuos negativos para el virus influenza. Globalmente, en la población tratada, se confirmó la infección gripal en el 67% (rango de 46% a 74%) de los pacientes incorporados en los ensayos. De los pacientes ancianos, el 64% fueron positivos para el virus influenza y de los que tenían enfermedad respiratoria y/o cardíaca, el 62% fueron positivos para el virus influenza. En todos los ensayos de Fase III de tratamiento, los pacientes fueron seleccionados únicamente durante el período en el que el virus influenza se encontraba circulando en la población local. Adultos y adolescentes de 13 o más años de edad:los pacientes cumplían los requisitos si presentaban, dentro de las 36 horas del inicio de los síntomas, fiebre ≥37,8°C acompañada con por lo menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y por lo menos un síntoma sistémico (dolor muscular, escalofrío/sudor, malestar, cansancio o dolor de cabeza). En un análisis agrupado de todos los adultos y adolescentes positivos para el virus influenza (n = 2.413) que participaban en ensayos de tratamiento de la gripe, 75mg de oseltamivir dos veces por día durante 5 días redujeron la mediana de duración de la enfermedad gripal en aproximadamente un día, de 5,2 días (IC 95%: 4,9-5,5 días) en el grupo placebo a 4,2 días (IC 95%: 4,0-4,4 días; p ≤ 0,0001). La proporción de pacientes que desarrollaron complicaciones específicas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos, se redujo del 12,7% (135/1.063) en el grupo placebo al 8,6% (116/1.350) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0012). Tratamiento de la gripe en la población de alto riesgo:la mediana de la duración de la enfermedad de la gripe en ancianos (≥65 años) y en pacientes con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónicas que recibieron 75mg de oseltamivir dos veces por día durante 5 días, no se redujo significativamente. La duración total de la fiebre se redujo en un día en los grupos tratados con oseltamivir. En los ancianos positivos para el virus influenza, oseltamivir disminuyó en forma significativa la incidencia de complicaciones específicas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos, desde el 19% (52/268) en el grupo placebo al 12% (29/250) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0156). En los pacientes positivos para el virus influenza con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónicas, la incidencia combinada de las complicaciones del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos fue del 17% (22/133) en el grupo placebo y del 14% (16/188) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,5976). Tratamiento de la gripe en niños:en un ensayo de diferentes niños sanos (65% positivos para el virus influenza con edades de 1 a 12 años (edad media 5,3 años) que presentaban un episodio febril ( >37,8°C) además de tos o catarro, el 67% de los pacientes positivos para el virus influenza estaban infectados con virus influenza A y el 33% con influenza B. El tratamiento con oseltamivir, comenzado dentro de las 48 horas del inicio de los síntomas, redujo significativamente el tiempo libre de enfermedad (definido como la recuperación simultánea de la actividad y salud normal y el alivio de la fiebre, tos y catarro) en 1,5 días (IC 95%: 0,6-2,2 días; p = 0,0001) comparado con el placebo. En niños oseltamivir redujo la incidencia de otitis media aguda de 26,5% (53/200) en el grupo placebo a 16% (29/183) en el tratado con oseltamivir (p = 0,013). Se realizó un segundo estudio en 334 niños asmáticos de 6 a 12 años de edad, de los cuales el 53,6% fueron positivos para el virus influenza. En el grupo tratado con oseltamivir, la mediana de la duración promedio de la enfermedad no se redujo en forma significativa. En el día 6 (último día de tratamiento) el volumen respiratorio forzado en un segundo (FEV1) había aumentado en un 10,8% en el grupo tratado con oseltamivir, comparado con el 4,7% en el grupo placebo (p = 0,0148) en esta población. Tratamiento de la infección de gripe B:globalmente, el 15% de la población positiva para el virus influenza estaba infectada por el virus influenza B, oscilando entre el 1 a 33% en los ensayos individuales. La mediana de la duración de la enfermedad en los sujetos infectados con el virus influenza B no fue significativamente diferente entre los grupos de tratamiento en los ensayos individuales. Se agruparon los datos de 504 pacientes infectados con el virus influenza B de todos los ensayos para su análisis. Oseltamivir redujo el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas en 0,7 días (IC 95%: 0,1-1,6 días; p = 0,022) y la duración de la fiebre (≥37,8°C), tos y catarro en un día (IC 95%: 0,4 - 1,7 días; p < 0,001) en comparación con placebo. Prevención de la gripe:la eficacia de oseltamivir en la prevención de la infección gripal contraída naturalmente fue demostrada en un ensayo de prevención posexposición en familias, así como en dos ensayos de prevención estacional. Para todos estos estudios, la variable primaria de eficacia fue la incidencia de las infecciones gripales confirmadas por análisis de laboratorio. La virulencia de las epidemias de gripe no es previsible, varía dentro de una misma región y de una a otra estación: por lo tanto, varía también el número necesario de sujetos a tratar (NNT) para prevenir un caso de enfermedad gripal. Profilaxis posexposición: en un ensayo en contactos (12,6 vacunados contra la gripe) con un caso de gripe manifiesto, el tratamiento con oseltamivir 75mg una vez por día se inició dentro de los dos días del comienzo de los síntomas en el caso manifiesto y se continuó durante siete días. El diagnóstico de gripe se confirmó en 163 de los 377 casos manifiestos. Oseltamivir disminuyó significativamente la incidencia de la infección gripal clínica en las personas que se hallaban en contacto de casos confirmados, de 24/200 (12%) en el grupo placebo a 2/205 (1%) en el grupo oseltamivir, lo que representa una reducción del 92% (intervalo de confianza de 95%: 6-16; p ≤ 0,0001). El número necesario de sujetos para tratar (NNT) en las personas en contacto con casos reales de gripe era de 10 (intervalo de confianza de 95%: 9-12) frente a 16 (intervalo de confianza de 95%: 15-19) en el total de la población por intención de tratar (ITT), independientemente del estado de infección en el caso manifiesto. La eficacia de oseltamivir en la prevención de la infección gripal contraída naturalmente se ha demostrado en un estudio de profilaxis postexposición en familias, que abarcó adultos, adolescentes y niños de 1 a 12 años, que representaban tanto casos manifiestos como contactos familiares. La variable primaria de eficacia para este ensayo fue la incidencia de los casos de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en los hogares. La profilaxis con oseltamivir duró 10 días*. En el conjunto de la población la incidencia de los casos de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en hogares se redujo de un 20% (27/136) en el grupo que no recibió prevención a 7% (10/135) en el grupo con prevención, lo que corresponde a una disminución de 62,7% (intervalo de confianza de 95%: 26-0-81,2; p = 0,0042). En los casos manifiestos infectados por gripe en hogares, la incidencia de la infección experimentó una regresión, pasando del 26% (23/89) en el grupo que no recibió prevención a 11% (9/84) en el grupo que recibió prevención, lo que significa una reducción de 58,5% (intervalo de confianza de 95%: 15,6-79,6; p = 0,0114). Según un análisis de un subgrupo de niños cuyas edades estaban comprendidas entre 1 y 12 años, la incidencia de los casos de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio se redujo en forma significativa, pasando del 19% (21/111) en el grupo que no recibió prevención a 7% (7/104) en el grupo que recibió prevención, es decir una reducción del 64,4% (intervalo de confianza del 95%: 15,8-85,0; p = 0,0188). La incidencia de gripe clínica confirmada por análisis de laboratorio en niños que no estaban eliminando el virus en el momento de iniciar el ensayo se redujo de un 21% (15/70) en el grupo que no recibió prevención a un 4% (2/47) en el grupo que recibió prevención, es decir una reducción del 80,1% (intervalo de confianza de 95%: 22,0-94,9; p = 0,0206). El NNT para la población pediátrica total era de 9 (intervalo de confianza de 95%: 7-24) y de 8 (intervalo de confianza del 95%:6, límite superior no estimable) en la población por intención de tratar (ITT) global y en la de contactos pediátricos de casos manifiestos infectados (ITT-II), respectivamente. Profilaxis durante una epidemia de gripe en la población:en un análisis agrupado de otros dos estudios llevados a cabo en adultos sanos no vacunados, el oseltamivir administrado a razón de 75mg una vez por día durante 6 semanas redujo en forma significativa la incidencia de enfermedad gripal clínica, que pasaron de 25/519 (4,8%) en el grupo placebo a 6/520 (1,2%) en el grupo oseltamivir, es decir una reducción de 76% (intervalo de confianza del 95%: 1,6-5,7; p = 0,0006) durante un brote de gripe en la población. En este estudio, el NNT era de 28 (intervalo de confianza del 95%: 24-50). En un estudio realizado con personas ancianas que residían en geriátricos, de las cuales el 80% había sido vacunado en el transcurso de la estación considerada, oseltamivir administrado a razón de 75mg una vez por día durante 6 semanas redujo en forma significativa la incidencia de enfermedad gripal clínica de 12/277 (4,4%) en el grupo placebo a 1/276 (0,4%) en el grupo oseltamivir, es decir una reducción de 92% (intervalo de confianza de 95%: 1,5-6,6; p = 0,0015). En este estudio, el NNT era de 25 (intervalo de confianza de 95%: 23-62). No se han realizado ensayos específicos para evaluar una posible reducción del riesgo de complicaciones. Propiedades farmacocinéticas: absorción:después de la administración oral de fosfato de oseltamivir (profármaco), el oseltamivir se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se transforma rápidamente en su metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) principalmente por las esterasas hepáticas. Como mínimo, el 75% de una dosis oral llega a la circulación sistémica en forma del metabolito activo. La exposición al profármaco representa menos del 5% de la exposición al metabolito activo. Las concentraciones plasmáticas del profármaco y del metabolito activo son proporcionales a la dosis y no se alteran con la ingesta simultánea de alimentos. Distribución:el volumen promedio de distribución (Vss) del metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) en el ser humano es de 23 litros aproximadamente, un volumen equivalente al líquido extracelular corporal. Puesto que la actividad de la neuraminidasa es extracelular, oseltamivir carboxilato se distribuye a todos los lugares de diseminación del virus influenza. La unión de oseltamivir carboxilato con las proteínas plasmáticas humanas es mínima (3% aproximadamente). Metabolismo:el oseltamivir se transforma ampliamente en su metabolito activo (carboxilato de oseltamivir) por acción de las esterasas, principalmente en el hígado. Los estudios in vitrohan demostrado que ni el oseltamivir ni su metabolito activo son sustratos o inhibidores de las principales isoenzimas del sistema citocromo P-450. No se han identificado in vivoconjugados de fase 2 de ninguno de los compuestos. Eliminación:la fracción absorbida de oseltamivir se elimina principalmente (más del 90%) mediante su conversión en oseltamivir carboxilato, que ya no se metaboliza más, sino que se elimina en la orina. Las concentraciones plasmáticas máximas de oseltamivir carboxilato disminuyen con una vida media 6 a 10 horas en la mayoría de las personas El metabolito activo se elimina exclusivamente por excreción renal. El clearance renal (18,8 l/hora) es superior al índice de filtración glomerular (7,5 l/hora), lo que indica que además de la filtración glomerular tiene lugar secreción tubular. Con las heces se elimina menos del 20% de una dosis radiomarcada administrada por vía oral. Farmacocinética para poblaciones especiales: insuficiencia renal:la administración a pacientes con insuficiencia renal, de diverso grado, de 100mg de oseltamivir fosfato dos veces por día, durante cinco días, demostró que la exposición a oseltamivir carboxilato es inversamente proporcional al deterioro de la función renal. Insuficiencia hepática:de los estudios in vitrose concluye que en los pacientes con insuficiencia hepática, no cabe esperar un aumento significativo de la exposición al oseltamivir ni tampoco una disminución significativa de la exposición a su metabolito activo. Ancianos:la exposición al metabolito activo en el estado de equilibrio resultó un 25-35% mayor en los ancianos (edad: 65-78 años) que en adultos menores de 65 años tratados con dosis comparables de oseltamivir. Los valores de vida media de eliminación observados en los ancianos fueron similares a los registrados en los adultos jóvenes. Teniendo en cuenta la exposición y tolerabilidad de este medicamento, no es necesario ajustar la dosis para los pacientes ancianos, a menos que haya evidencia de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30ml/minuto). Niños:la farmacocinética de oseltamivir se ha investigado en estudios farmacocinéticas de dosis únicas en niños de 1 a 16 años. Se estudió la farmacocinética durante la administración reiterada en un pequeño grupo de niños que participaron de un ensayo de eficacia clínica. Los niños más jóvenes pacientes eliminaron tanto el profármaco como su metabolito activo más rápidamente que los adultos, dando como resultado una exposición menor para una misma dosis en mg/kg. Con dosis de 2mg/kg se alcanzan exposiciones a oseltamivir carboxilato comparables a las obtenidas en adultos que reciben una dosis única de 75mg (aproximadamente 1mg/kg). Los datos farmacocinéticos de oseltamivir en niños mayores de 12 años son similares a los obtenidos en adultos.

Indicaciones.

Tratamiento de la gripe: en pacientes de uno o más años de edad que presentan los síntomas característicos de la gripe, cuando el virus influenza está circulando en la población. Se ha demostrado la eficacia cuando el tratamiento se inicia en el período de dos días después de la aparición de los primeros síntomas. Esta indicación se basa en los ensayos clínicos de gripe adquirida naturalmente en los que la infección predominante fue por el virus influenza A. Prevención de la gripe: prevención posexposición en personas de uno o más años de edad tras el contacto con un caso de gripe diagnosticado clínicamente, cuando el virus influenza está circulando en la población. El uso apropiado de TAMIFLU®en la prevención de la gripe se determinará caso por caso en función de las circunstancias y la población que necesite protección. En situaciones excepcionales (por ejemplo, en caso de no coincidir las cepas del virus circulante y de la vacuna, y en situación de pandemia) se podría considerar una prevención estacional en personas de uno o más años de edad. TAMIFLU®no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El empleo de antivirales para el tratamiento y prevención de la gripe debe determinarse sobre la base de las recomendaciones oficiales. En la toma de decisiones relativas a la utilización de antivirales para el tratamiento y prevención, se deben tener en cuenta los datos disponibles acerca de las características de los virus circulantes y el impacto de la enfermedad en las diferentes áreas geográficas y poblaciones de pacientes.

Dosificación.

TAMIFLU®Cápsulas y TAMIFLU®Suspensión son formulaciones bioequivalentes. Las dosis de 75mg se pueden administrar en forma de:una cápsula de 75mg o una cápsula de 30mg y otra de 45mg o una dosis de 30mg y otra de 45mg de la suspensión. Los adultos, adolescentes o niños ( >40kg) que no puedan tragar las cápsulas pueden recibir las dosis apropiadas de TAMIFLU®Suspensión. Cuando la presentación comercializada de TAMIFLU®Suspensión oral no sea fácil de conseguir, los adultos, adolescentes o niños que no puedan tragar las cápsulas pueden recibir las dosis apropiadas de TAMIFLU®abriendo las cápsulas y vertiendo su contenido en una cantidad pequeña apropiada (como máximo una cucharadita de té) de alimento endulzado que puede ser jarabe de chocolate normal o sin azúcar, miel (sólo para niños de dos o más años), azúcar morena o común disuelta en agua, salsa de un postre, leche condensada, compota de manzana o yogurt, para enmascarar el sabor amargo. La mezcla se debe remover, debiéndose administrar todo el contenido al paciente. La mezcla se debe tomar inmediatamente después de su preparación. TAMIFLU®no está recomendado para uso en niños menores de un año de edad, debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. Tratamiento de la gripe: el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible, dentro de los dos primeros días desde que aparecen los síntomas de la gripe. Para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos:la dosis oral recomendada de oseltamivir es de 75mg, dos veces por día, durante 5 días. Para niños de 1 a 12 años de edad:Se recomienda la siguiente posología en función del peso:

Para el tratamiento y como alternativa a la dosis recomendada de TAMIFLU®Suspensión, los niños que pesen más de 40kg y puedan tragar las cápsulas, pueden recibir la dosificación de adultos de una cápsula de 75mg dos veces por día durante 5 días. Prevención de la gripe: prevención postexposición: para adolescentes (de 13 a 17 años de edad) y adultos:la dosis oral recomendada de TAMIFLU®para prevenir la gripe después de un contacto directo con una persona infectada es de 75mg de oseltamivir, una vez por día, durante 10 días. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible, dentro de los dos días posteriores a la exposición a un individuo infectado. Para niños de 1 a 12 años de edad:TAMIFLU®se encuentra disponible en forma de cápsulas de 30mg y de 45mg y suspensión oral. La posología recomendada para TAMIFLU®para la prevención post-exposición se detalla en Tabla 3.

Para la prevención, y como alternativa a la dosis recomendada de TAMIFLU®Suspensión, los niños que pesen más de 40kg y puedan tragar las cápsulas, pueden tomar una cápsula de 75mg una vez por día durante 10 días. Prevención durante una epidemia de gripe en la población: la dosis recomendada para la prevención de la gripe durante un brote en la población es de 75mg de oseltamivir una vez por día hasta 6 semanas. Poblaciones especiales: insuficiencia hepática:no es necesario ajustar la dosis ni para el tratamiento ni para la prevención en los pacientes con insuficiencia hepática. No se han realizado ensayos en niños con alteraciones hepáticas. Insuficiencia renal: tratamiento de la gripe:se recomienda ajustar la dosis en adultos con insuficiencia renal grave. La posología recomendada se detalla en Tabla 4.

Prevención de la gripe:se recomienda ajustar la dosis en adultos con insuficiencia renal grave como se detalla en Tabla 5.

Ancianos:no es necesario ajustar la dosis, a menos que exista evidencia de insuficiencia renal grave. Niños:no existen datos suficientes en niños con insuficiencia renal para poder establecer la dosis recomendada.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del producto.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de TAMIFLU®se basa en los datos obtenidos de los ensayos clínicos realizados en 2.107 adultos y 1.032 niños que recibieron TAMIFLU®para el tratamiento de la gripe y de 2.914 adultos y 99 niños que tomaban TAMIFLU®para prevenir la gripe. Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente en los adultos que participaron en los ensayos de tratamiento fueron vómitos y náuseas, mientras que para los ensayos de prevención fueron náuseas y dolor de cabeza. La mayoría de estas reacciones adversas se notificaron en una única ocasión bien el primer o segundo día de tratamiento y se resolvieron espontáneamente en 1-2 días. En niños, la reacción adversa notificada más frecuentemente fueron los vómitos. Las reacciones adversas incluidas en las Tablas 6 y 7 se han clasificado según las siguientes categorías:muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes ≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se incluyen en las tablas dentro de la categoría correspondiente según el análisis conjunto de los datos procedentes de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes: Tabla 6. Reacciones adversas más frecuentes (≥1% en el grupo de oseltamivir) notificadas durante los ensayos clínicos realizados con TAMIFLU®para el tratamiento y prevención de la gripe en adultos y adolescentes o mediante el sistema de vigilancia poscomercialización.

Tratamiento y prevención de la gripe en niños: en la Tabla 7 se incluyen las reacciones adversas notificadas más frecuentemente durante los ensayos clínicos en población pediátrica.

En general, el perfil de acontecimientos adversos en los niños que ya tenían asma bronquial fue cualitativamente similar al de los niños sanos. Datos adicionales procedentes de la vigilancia poscomercialización en relación con algunas reacciones adversas graves: trastornos del sistema inmunológico: frecuencia no conocida:reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides. Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso: frecuencia no conocida:la gripe puede estar asociada con una variedad de síntomas neurológicos y conductuales como alucinaciones, delirio y comportamiento anormal, teniendo en algunas ocasiones un desenlace mortal. Estos acontecimientos pueden aparecer en el escenario de una encefalitis o encefalopatía, pero pueden ocurrir sin enfermedad grave evidente. Ha habido notificaciones poscomercialización de casos de convulsiones y delirio (con síntomas como alteración en los niveles de conciencia, confusión, comportamiento anormal, trastornos delirantes, alucinaciones, agitación, ansiedad, pesadillas) en pacientes con gripe que estaban tomando TAMIFLU®, de los cuales muy pocos tuvieron un desenlace mortal. Estos acontecimientos fueron notificados principalmente en la población pediátrica y en adolescentes y a menudo comenzaron en forma repentina y tuvieron una resolución rápida. Se desconoce la contribución de TAMIFLU®a estos acontecimientos. Estos acontecimientos neuropsiquiátricos se han notificado en pacientes con gripe que no estaban tomando TAMIFLU®. Trastornos oculares: frecuencia no conocida:deterioro visual. Trastornos cardíacos: frecuencia no conocida: arritmia cardíaca. Trastornos gastrointestinales: frecuencia no conocida: hemorragia gastrointestinal y colitis hemorrágica. Trastornos hepatobiliares: frecuencia no conocida:trastornos del sistema hepatobiliar, incluyendo hepatitis y aumento de las enzimas hepáticas en pacientes con enfermedad pseudogripal. Estos casos incluyen desde insuficiencia hepática a hepatitis fulminante mortal. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuencia no conocida:trastornos graves de la piel, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y edema angioneurótico. Información adicional en poblaciones especiales:no hubo diferencias clínicamente relevantes en la seguridad entre ancianos que recibieron oseltamivir o placebo y adultos de hasta 65 años de edad. El perfil de acontecimientos adversos en adolescentes y en pacientes con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica fue cualitativamente similar al de los adultos jóvenes sanos.

Precauciones.

Oseltamivir es eficaz frente a la enfermedad causada por el virus influenza. No existe evidencia de la eficacia de oseltamivir en otras enfermedades causadas por agentes distintos del virus influenza. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de oseltamivir en el tratamiento y prevención de la gripe en niños de menos de 1 año de edad. No existe información disponible respecto de la seguridad y la eficacia del oseltamivir en pacientes con alguna afección médica suficientemente grave o inestable que se considere que están en riesgo inminente de requerir hospitalización. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del oseltamivir ni en el tratamiento ni en la prevención de la gripe en pacientes inmunocomprometidos. No se ha establecido la eficacia del oseltamivir en el tratamiento de pacientes con afección cardíaca crónica y/o enfermedad respiratoria. En esta población de pacientes no se comprobó ninguna diferencia en la incidencia de complicaciones entre los grupos de tratamiento activo y placebo. TAMIFLU®no es un sustituto de la vacuna de la gripe. El empleo de TAMIFLU®no debe afectar a la valoración de las personas sobre la vacunación anual de la gripe. La protección frente a la gripe sólo se mantiene mientras se esté administrando TAMIFLU®. Sólo debe administrarse TAMIFLU®como tratamiento y prevención de la gripe cuando datos epidemiológicos confiables indiquen que el virus influenza está circulando en la población. Insuficiencia renal grave:se recomienda ajustar las dosis de prevención y tratamiento en adultos con insuficiencia renal grave. No existen datos suficientes en niños con insuficiencia renal para poder establecer la dosis recomendada. Efectos sobre la aptitud para conducir vehículos y utilizar máquinas:TAMIFLU®no tiene influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Embarazo y lactancia: no existen datos suficientes sobre la utilización de oseltamivir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal. No debe utilizarse oseltamivir durante el embarazo, salvo que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto. En ratas lactantes, oseltamivir y el metabolito activo se excretan en la leche. Se desconoce si oseltamivir o el metabolito activo se excretan en la leche humana. Oseltamivir sólo debe administrarse durante la lactancia si el beneficio potencial para la madre lactante justifica el posible riesgo para el lactante.

Interacciones.

Las propiedades farmacocinéticas de oseltamivir, tales como la escasa unión a las proteínas y el metabolismo independiente de los sistemas del citocromo P-450 y de la glucuronidasa, sugieren que las interacciones clínicamente relevantes a través de estos mecanismos son poco probables. No se requieren ajustes de dosis en la administración concomitante con probenecid en pacientes con función renal normal. La administración simultánea de probenecid, un potente inhibidor de los transportadores aniónicos de la secreción tubular renal, aproximadamente duplica la exposición al metabolito activo de oseltamivir. Oseltamivir no presenta ninguna interacción cinética con amoxicilina, que se elimina a través de la misma vía, lo que sugiere que la interacción de oseltamivir con esta vía es limitada. Las interacciones medicamentosas clínicamente importantes basadas en una competición por la secreción tubular renal son poco probables, dado el margen de seguridad conocido de la mayoría de estas sustancias, las características de eliminación del metabolito activo (filtración glomerular y secreción tubular aniónica) y la capacidad excretora de estas vías. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba oseltamivir en sujetos que estén tomando fármacos con un estrecho margen terapéutico y que se eliminan conjuntamente (por ejemplo, clorpropamida, metotrexato, fenilbutazona). No se han observado interacciones farmacocinéticas entre oseltamivir o su principal metabolito cuando oseltamivir se administra junto con paracetamol, ácido acetilsalicílico, cimetidina o antiácidos (hidróxidos de aluminio o magnesio y carbonatos cálcicos).

Conservación.

Cápsulas:conservar a temperatura inferior a 25°C. Polvo para suspensión oral: conservar a temperatura inferior a 25°C. Suspensión reconstituida:plazo de conservación: 10 días a 2-8°C. Naturaleza y contenido del envase: el envase contiene un frasco de cristal ámbar de 100ml (con cierre de rosca de plástico de seguridad a prueba de niños) con 30g de polvo para la suspensión oral, un adaptador de plástico, un dispensador oral de plástico y un tapón medidor de plástico para la reconstitución. Después de la reconstitución con 52ml de agua, el volumen disponible de la suspensión oral permite la recomposición de un total de 10 dosis de 75mg de oseltamivir. Reconstitución de la suspensión oral lista para su uso: sacudir suavemente el frasco cerrado, varias veces, para dispersar el polvo. Medir 52ml de agua llenando el vaso graduado hasta el nivel indicado (vaso incluido en el estuche). Añadir los 52ml de agua potable dentro del frasco, volver a tapar el frasco y agitar bien el frasco cerrado durante 15 segundos. Retirar el tapón de seguridad y fijar el adaptador en el cuello del frasco. Volver a cerrar con firmeza el frasco con el tapón de seguridad. Ahora el adaptador se encuentra en su lugar, así como también el tapón de seguridad para niños. Se recomienda anotar la fecha de vencimiento de la suspensión lista para su uso en la etiqueta del frasco (conservación: 10 días a 2-8°C). La suspensión oral de TAMIFLU®tendrá un aspecto opaco y un color blanco a amarillento después de la reconstitución. Agitar bien el frasco antes de cada uso.

Sobredosificación.

No se dispone de ninguna experiencia en casos de sobredosis. No obstante, cabe anticipar que las manifestaciones de intoxicación aguda consistirán en náuseas, con o sin vómitos, y vértigos. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento en caso de sobredosis. No se conoce el antídoto específico. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez, Tel. 4962-6666/2247; Hospital Alejandro G. Posadas: Tel. 4658-7777 y 4654-6648.

Presentación.

Cápsulas duras de 75mg: envase con 10. Polvo para suspensión oral: envase con 30g.