PRAXBIND

Antidotismo. Reversión rápida de los efectos anticoagulantes de dabigatrán.

Composición.

Cada vial de 50 ml contiene: Idarucizumab 2,5 g. Excipientes: Ácido acético glacial, Polisorbato 20, Acetato de sodio trihidratado, Sorbitol, Agua para inyectables c.s.p. 50 ml.

Farmacología.

Idarucizumab es un agente reversor específico sobre dabigatrán. Se trata de un fragmento de anticuerpo monoclonal humanizado (Fab) que se une al dabigatrán con una afinidad muy elevada, que es aproximadamente 300 veces más potente que la afinidad de unión del dabigatrán por la trombina. El complejo idarucizumab-dabigatrán se caracteriza por una velocidad de asociación rápida y una velocidad de disociación sumamente lenta, lo cual hace de éste un complejo muy estable. Idarucizumab se une en forma potente y específica al dabigatrán y a sus metabolitos y neutraliza su efecto anticoagulante. Ensayos clínicos: Se llevaron a cabo tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, de Fase I en 283 sujetos (224 tratados con idarucizumab) para evaluar la seguridad, la eficacia, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de idarucizumab, administrado solo o bien tras la administración de dabigatrán etexilato. La población que fue objeto de esta investigación estuvo conformada por sujetos sanos y sujetos con características poblacionales específicas en términos de edad, peso corporal, raza, sexo y deterioro de la función renal. En estos estudios, las dosis de idarucizumab utilizadas fueron de 20 mg a 8 g, y los tiempos de infusión fueron de entre 5 minutos y 1 hora. Los valores representativos para los parámetros de farmacocinética y farmacodinamia se establecieron sobre la base de los datos obtenidos de sujetos sanos de 45 a 64 años de edad que recibieron 5 g de idarucizumab (véanse las secciones "Farmacocinética" y "Farmacodinamia"). En este momento se está llevando a cabo un estudio prospectivo, de diseño abierto, no aleatorizado, no comparativo (RE-VERSE AD) para investigar el tratamiento de pacientes adultos que están recibiendo tratamiento con dabigatrán etexilato y requieren de procedimientos o cirugía de emergencia que implican la posibilidad de un sangrado excesivo o que presentan un cuadro de sangrado relacionado con dabigatrán que no pudo ser controlado o que implica un riesgo de muerte y que, a criterio del médico tratante, requiere de tratamiento con un agente reversor específico sobre dabigatrán. El propósito de este estudio es investigar el efecto de 5 g de idarucizumab en la reversión del efecto anticoagulante de dabigatrán. La reversión se determinará sobre la base de una evaluación de laboratorio mediante pruebas de parámetros tales como tiempo parcial de tromboplastina activada (activated Partial Thromboplastin Time, aPTT), tiempo de coagulación con Ecarina (Ecarin Clotting Time, ECT) o tiempo de trombina diluida (diluted Thrombin Time, dTT) y otras pruebas de coagulación. Los resultados preliminares de los casos individuales indican resultados en los marcadores de coagulación similares a los observados en los estudios con sujetos sanos (véase la sección "Farmacodinamia"), y sugieren que idarucizumab revierte el efecto anticoagulante de dabigatrán en las poblaciones de pacientes definidas. Se identificaron casos de reversión parcial con la evaluación de laboratorio antes mencionada. Farmacodinamia: La farmacodinamia de idarucizumab tras la administración de dabigatrán etexilato se investigó en sujetos sanos de entre 45 y 64 años de edad que recibieron una dosis de 5 g como una infusión intravenosa. La mediana de la exposición máxima (pico) a dabigatrán en los sujetos sanos investigados, se ubicó dentro del rango de la administración en dos tomas diarias de 150 mg de dabigatrán etexilato. Efecto de idarucizumab sobre la exposición al dabigatrán y su actividad anticoagulante: Inmediatamente después de la administración de idarucizumab, las concentraciones plasmáticas de dabigatrán libre (no ligado) se redujeron más de un 99 %, lo que se tradujo en niveles ausentes de actividad anticoagulante. Las concentraciones plasmáticas correspondientes de dabigatrán ligado a idarucizumab reflejan la neutralización del dabigatrán presente en el plasma, así como también del dabigatrán redistribuido desde la periferia.

Dabigatrán prolonga el tiempo de coagulación de marcadores de coagulación como el tiempo de trombina diluida (dTT), el tiempo de trombina (TT), el tiempo parcial de trombina activada (aPTT) y el tiempo de coagulación con Ecarina (ECT), que brindan una estimación aproximada de la intensidad de la anticoagulación. Un valor dentro del rango normal tras la administración de idarucizumab indica que el paciente ya no está anticoagulado. Un valor superior al rango normal puede reflejar una acción residual del dabigatrán u otras afecciones clínicas, como ser presencia de otros fármacos o coagulopatía asociada a transfusión. Estas pruebas se utilizaron para evaluar el efecto anticoagulante de dabigatrán. Inmediatamente después de la infusión de idarucizumab se observó una reversión completa y sostenida de la prolongación del tiempo de coagulación inducida por dabigatrán, que se mantuvo durante todo el período de observación, que fue de 24 horas como mínimo.




Parámetros de generación de trombina: Dabigatrán ejerce efectos pronunciados sobre los parámetros del potencial de trombina endógeno (endogenous thrombin potential, ETP). El tratamiento con idarucizumab normalizó tanto el cociente del tiempo de latencia de la trombina como el cociente del tiempo hasta la concentración máxima, que retornaron a los valores basales, según lo determinado entre las 0,5 y 12 horas después del final de la infusión de idarucizumab. Idarucizumab administrado solo no evidenció ningún efecto procoagulante, según lo determinado en función del ETP. Este sugiere que el idarucizumab no ejerce ningún efecto protrombótico. Readministración de dabigatrán etexilato: A las 24 horas de finalizada la infusión de idarucizumab, la readministración de dabigatrán etexilato presentó la actividad anticoagulante que es factible de esperar. Inmunogenicidad: Muestras de suero de 283 sujetos (224 tratados con idarucizumab) fueron analizadas para la detección de anticuerpos contra idarucizumab antes y después del tratamiento. Se detectaron anticuerpos preexistentes con reactividad cruzada al idarucizumab en aproximadamente el 13 % (36/283) de los sujetos. No se observó ninguna repercusión en la farmacocinética ni en el efecto de reversión del idarucizumab, y tampoco reacciones de hipersensibilidad, en dichos sujetos. Se observó la presencia de anticuerpos contra idarucizumab en titulaciones bajas en el 4 % (9/224) de los sujetos, lo que sugiere un bajo potencial inmunogénico de idarucizumab. En un subgrupo de 6 sujetos, idarucizumab se administró por segunda vez, dos meses después de la primera administración. No se detectaron anticuerpos contra idarucizumab en estos sujetos antes de la segunda administración. En uno de los sujetos, se detectaron anticuerpos contra idarucizumab luego de la segunda administración. Farmacodinamia preclínica:Se generó un modelo de traumatismo en cerdos, utilizando una lesión hepática inducida por golpe con un objeto contundente, tras la administración de dabigatrán orientada al logro de concentraciones supraterapéuticas aproximadamente 10 veces más altas que los niveles plasmáticos humanos. Idarucizumab revirtió eficaz y rápidamente el sangrado con riesgo de muerte dentro de los 15 minutos posteriores a la inyección. Todos los cerdos sobrevivieron con dosis de idarucizumab de aproximadamente 2,5 y 5 g. Sin idarucizumab, la mortalidad en el grupo con anticoagulación fue del 100 %. Las investigaciones preclínicas con idarucizumab no han indicado interacciones con: Expansores de volumen. Concentrados de factor de coagulación, tales como concentrados de complejo protrombínico (prothrombin complex concentrates, PCC; p. ej., factor 3 y factor 4), PCC activados (activated PCCs, aPCC) y factor VIIa recombinante. Otros anticoagulantes (p. ej., inhibidores de la trombina que no sean dabigatrán, inhibidores del factor Xa, lo que incluye heparina de bajo peso molecular, antagonistas de la vitamina K, heparina). Por lo tanto, idarucizumab no revertirá los efectos de otros anticoagulantes. Farmacocinética:La farmacocinética de idarucizumab se investigó en sujetos sanos de 45 a 64 años de edad que recibieron una dosis de 5 g en infusión intravenosa. Distribución: Idarucizumab evidenció una cinética de disposición bicompartimental. Tras la infusión intravenosa de una dosis de 5 g, la media geométrica del volumen de distribución en estado de equilibrio dinámico (volume at steady state, Vss) fue 8,9 L (coeficiente de variación geométrico, geometric coefficient of variation[gCV] 24,8 %). En la fase terminal, el volumen de distribución (Vz) fue 41,8 L (gCV 22,3 %). Biotransformación: Se han descripto varias vías que podrían contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas estas vías involucran la biodegradación del anticuerpo y su transformación en moléculas más pequeñas, es decir, aminoácidos o péptidos pequeños que luego se reabsorben y se incorporan al proceso general de síntesis de proteínas. Eliminación: Idarucizumab fue eliminado rápidamente, con una depuración total de 47,0 ml/min (gCV 18,4 %), una vida media inicial de 47 minutos (gCV 11,4 %) y una vida media terminal de 10,3 h (gCV 18,9 %). Tras la administración intravenosa de 5 g de idarucizumab, el 32,1 % (gCV 60,0 %) de la dosis se recuperó dentro de un período de recolección de 6 horas, y menos del 1 % se recuperó dentro de las 18 horas subsiguientes. Se cree que el resto de la dosis se elimina a través del catabolismo de las proteínas, principalmente por vía renal.

Toxicología.

Los datos preclínicos no revelaron ningún peligro especial para los seres humanos sobre la base de los estudios de toxicidad de dosis repetidas con una duración de hasta cuatro semanas en ratas y dos semanas en monos. Los estudios de farmacología de seguridad han demostrado la ausencia de efectos sobre el sistema respiratorio, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular. No se han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y carcinogénico de idarucizumab. Sobre la base de su mecanismo de acción y las características de las proteínas, no se anticipan efectos carcinogénicos o genotóxicos. No se han llevado a cabo estudios para evaluar los potenciales efectos de idarucizumab sobre la reproducción. No se ha identificado ningún efecto relacionado con el tratamiento en los tejidos del aparato reproductor de ninguno de los sexos durante los estudios de toxicidad de dosis repetidas intravenosas de hasta cuatro semanas en ratas y dos semanas en monos. Además, no se observó unión de idarucizumab a los tejidos del aparato reproductor humano en un estudio de reactividad cruzada tisular. Por ende, los resultados preclínicos no sugieren un riesgo para la fertilidad ni para el desarrollo embriofetal. No se observó irritación local del vaso sanguíneo tras la administración endovenosa de idarucizumab. La formulación de idarucizumab no produjo hemólisis de la sangre total humana in vitro.

Indicaciones.

PRAXBIND es un agente reversor específico de dabigatrán, cuyo uso está indicado en pacientes tratados con Pradaxa (dabigatrán etexilato) cuando se requiere una reversión rápida de los efectos anticoagulantes de dabigatrán: Para cirugías de emergencia/procedimientos de urgencia. En cuadros de sangrado no controlado o potencialmente fatal.

Dosificación.

La dosis recomendada de PRAXBIND es 5 g. Dos viales de 50 ml (2 x 2,5 g) conforman una dosis completa. La dosis completa de 5 g se administra por vía intravenosa, como dos infusiones consecutivas de 5 a 10 minutos de duración cada una, o como una inyección en bolo. Reanudación de la terapia antitrombótica: El tratamiento con Pradaxa puede reiniciarse 24 horas después de la administración de PRAXBIND, en tanto el paciente esté clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada. Tras la administración de PRAXBIND, puede iniciarse otra terapia antitrombótica (p. ej., heparina de bajo peso molecular) en cualquier momento, en tanto el paciente esté clínicamente estable y se haya logrado una hemostasia adecuada. La ausencia de una terapia antitrombótica expone al paciente al riesgo de trombosis de su afección o enfermedad de base. Uso en poblaciones especiales: Insuficiencia renal:No se requieren ajustes de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia renal no repercutió sobre el efecto de reversión de idarucizumab. En los estudios de Fase I, PRAXBIND se ha investigado en sujetos con un clearance de creatinina entre 44 y 213 ml/ min. No se han estudiado sujetos con una clearance de creatinina inferior a 44 ml/min en la Fase I. Dependiendo del grado de insuficiencia renal, se observó una reducción de la depuración total, en comparación con los sujetos sanos, que condujo a una mayor exposición al idarucizumab. Insuficiencia hepática: No es esperable que la insuficiencia hepática repercuta sobre la farmacocinética de idarucizumab. PRAXBIND no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Se sabe que los fragmentos del anticuerpo se eliminan principalmente por catabolismo proteolítico en el riñón. Pacientes geriátricos/sexo/raza: Sobre la base de lo determinado a partir de los análisis de farmacocinética poblacional, el sexo, la edad y la raza no tienen ninguna influencia clínicamente significativa sobre la farmacocinética de idarucizumab. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de PRAXBIND en la población pediátrica. Instrucciones de uso / Modo de empleo: Los productos para administración parenteral deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas y cambios de color antes de su administración. PRAXBIND no debe mezclarse con otros productos medicinales. Puede usarse una vía intravenosa preexistente para la administración de PRAXBIND. La vía debe enjuagarse con solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) antes de la infusión y al final de la misma. No debe administrarse ninguna otra infusión en paralelo a través del mismo acceso intravenoso. Antes del uso, el vial cerrado puede conservarse a temperatura ambiente (25°C) durante un lapso de hasta 48 horas, si se mantiene en su envase original para protegerlo de la luz, o bien durante un máximo de 6 horas si el producto está expuesto a la luz. Una vez que la solución se ha extraído del vial, la estabilidad química y física de idarucizumab durante el uso está asegurada para un lapso de 1 hora a temperatura ambiente. PRAXBIND es un producto para uso único, y no contiene conservantes. No se han observado incompatibilidades entre PRAXBIND y los sets para infusión de policloruro de vinilo, polietileno o poliuretano o las jeringas de polipropileno.

Contraindicaciones.

Ninguna.

Reacciones adversas.

La seguridad de PRAXBIND se ha evaluado en pacientes en un estudio de Fase III que actualmente se encuentra en curso, que tenían un sangrado no controlado o que requerían procedimientos o una cirugía de emergencia y estaban recibiendo tratamiento con Pradaxa. No se han identificado reacciones adversas.

Advertencias.

Idarucizumab se une específicamente al dabigatrán, y revierte su efecto anticoagulante. Carece de todo efecto de reversión sobre los demás anticoagulantes (véase la sección "Farmacodinamia"). El tratamiento con PRAXBIND puede usarse en conjunción con medidas de soporte estándares, las cuales deben considerarse en función de lo que sea médicamente apropiado. Hipersensibilidad:El riesgo del uso de PRAXBIND en pacientes con hipersensibilidad (p. ej., reacción anafilactoide) conocida al idarucizumab o a cualquiera de sus excipientes debe sopesarse con precaución frente al potencial beneficio de un tratamiento de emergencia con este producto. En el caso de producirse una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, debe suspenderse de inmediato la administración de PRAXBIND e iniciarse la terapia apropiada. Intolerancia hereditaria a la fructosa:La dosis recomendada de PRAXBIND contiene 4 g de sorbitol entre sus excipientes. En los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, la administración parenteral de sorbitol se ha asociado con cuadros reportados de hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, elevación del ácido úrico, insuficiencia hepática aguda con colapso de las funciones de excreción y síntesis, y muerte. Por lo tanto, en los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, el riesgo del tratamiento con PRAXBIND debe sopesarse frente al potencial beneficio de un tratamiento de emergencia con este producto.

Interacciones.

No se han llevado a cabo estudios formales de interacción entre PRAXBIND y otros productos medicinales. Sobre la base de sus propiedades farmacocinéticas y la alta especificidad de su unión al dabigatrán, se considera improbable que se produzcan interacciones clínicamente relevantes con otros productos medicinales. Las investigaciones preclínicas no han indicado ninguna interacción con los expansores de volumen, los concentrados de factor de coagulación y otros anticoagulantes fuera del dabigatrán (véase la sección "Farmacodinamia"). Fertilidad, embarazo y lactancia:Embarazo: No existen datos sobre el uso de PRAXBIND en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo, dada la naturaleza del producto medicinal y el uso clínico previsto. PRAXBIND puede usarse durante el embarazo en tanto el beneficio clínico previsto supere los riesgos potenciales. Lactancia: Se desconoce si PRAXBIND se excreta en la leche humana. Fertilidad: No existen datos sobre el efecto de PRAXBIND en la fertilidad.

Conservación.

Almacenar en heladera entre 2°C y 8°C No congelar. Conservar en su envase original para proteger de la luz.

Sobredosificación.

No existe experiencia clínica en torno a la sobredosis de PRAXBIND. La dosis más alta de PRAXBIND estudiada en sujetos sanos fue 8 g. No se ha identificado ningún indicio de problemas de seguridad en dicho grupo. Ante esta eventualidad concurrir al Hospital o comunicarse con los Centros de Toxicología: Htal. de Niños R. Gutiérrez tel. 011-4962-6666/2247, Htal. P. de Elizalde tel. 011-4300-2115, Htal. Fernández tel. 011-4801-5555 y Htal. A. Posadas tel. 011-4658-7777/4654-6648.

Presentación.

Envases con dos viales de 50mg/ml.