TRIUROL

Antitrombótico. Antiplaquetario.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: clopidogrel 75,00mg, talco 20,00mg, glicolato de almidón sódico 8,00mg, Avicel PH 200 csp 350,00mg, talco 1,75mg, dióxido de titanio 2,50mg, hidroxipropilmetilcelulosa 15Cp 5,25mg, polietilenglicol 1,00mg.

Farmacología.

Mecanismo de acción:clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Se ha demostrado que una variedad de drogas que inhiben la función plaquetaria disminuyen los eventos mórbidos en personas con afección cardiovascular aterosclerótica establecida por ACV isquémico o ataques isquémicos transitorios, infarto de miocardio, o necesidad en la iniciación y/o evolución de estos eventos y que, al inhibirlas, se puede reducir la tasa de eventos.

Farmacodinamia.

El clopidogrel inhibe en forma selectiva la unión del difosfato de adenosina (ADP) a su receptor plaquetario y la subsiguiente activación -mediada por ADP- del complejo glicoproteico GPllb/llla, inhibiendo de ese modo la agregación plaquetaria. Es necesaria la biotransformación del clopidogrel para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, pero no se ha aislado un metabolito responsable de la actividad de la droga. El clopidogrel inhibe también la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, además de ADP, al bloquear la amplificación de la actividad de la fosfodiesterasa. El clopidogrel actúa modificando en forma irreversible el receptor plaquetario de ADP. En consecuencia las plaquetas expuestas a clopidogrel quedan afectadas, por lo que les resta de vida. Dos horas después de una dosis única oral de clopidogrel se puede observar una inhibición dosis-dependiente de la agregación plaquetaria. Las dosis repetidas de 75mg de clopidogrel por día inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP al primer día, y la inhibición alcanza un nivel estable entre el día 3 y el día 7. En condiciones estables, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75mg de clopidogrel por día estuvo entre el 40% y el 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangría gradualmente retornan a los valores basales una vez interrumpido el tratamiento, comúnmente en alrededor de 5 días.

Farmacocinética.

Después de dosis orales repetidas de 75mg de clopidogrel (base), las concentraciones en plasma del compuesto originario, que no tiene efecto inhibidor sobre las plaquetas, son muy bajas y por lo general están por debajo del límite de cuantificación (0,00025mg/l) pasadas más de 2 horas de la administración de la dosis. El clopidogrel es ampliamente metabolizado por el hígado. El principal metabolito circulante es el derivado ácido carboxílico, que tampoco tiene efectos sobre la agregación plaquetaria. Representa alrededor del 85% de los compuestos circulantes en el plasma relacionados con la droga. Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y aproximadamente el 46% en las heces en los 5 días posteriores a la administración. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante fue de 8 horas, tanto después de la administración única como repetida. La unión covalente a las plaquetas representó el 2% de la radiactividad con una vida media de 11 días. Efectos de los alimentos:la administración de clopidogrel con las comidas no modificó en forma significativa la biodisponibilidad de clopidogrel según se evaluó por la farmacocinética del principal metabolito circulante. Absorción y distribución:el clopidogrel es rápidamente absorbido después de la administración oral de dosis repetidas de 75mg de clopidogrel (base), con niveles pico en plasma (=3mg/l) del principal metabolito circulante obtenidos aproximadamente 1 hora después de la dosificación. La farmacocinética del principal metabolito circulante es lineal (concentraciones en plasma incrementadas en proporción a la dosis) dentro del rango de dosis de 50 a 150mg de clopidogrel. La absorción es como mínimo del 50% en base a la excreción urinaria de metabolitos relacionados con el clopidogrel. El clopidogrel y el principal metabolito circulante se unen en forma reversible in vitroa las proteínas del plasma humano (98% y 94% respectivamente). La unión es no saturable in vitrohasta una concentración de 100mg/ml. Metabolitos y eliminación:tanto in vitrocomo in vivo, el clopidogrel se hidroliza rápidamente en su derivado ácido carboxílico. En el plasma y en la orina también se observa el glucurónido del derivado ácido carboxílico. Pacientes especiales:pacientes geriátricos:las concentraciones en plasma del principal metabolito circulante son significativamente más elevadas en ancianos (≥75 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes, pero estos niveles más elevados en plasma no estuvieron asociados con diferencias en la agregación plaquetaria ni en el tiempo de sangría. No es necesario un ajuste de la dosificación para los ancianos. Pacientes con insuficiencia renal:después de dosis repetidas de 75mg de clopidogrel por día, los niveles en plasma del principal metabolito circulante fueron inferiores en pacientes con deterioro renal severo (clearance de creatinina de 5 a 15ml/min) en comparación con sujetos con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina de 30 a 60ml/min) o con personas sanas. Si bien la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inferior (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangría fue similar en voluntarios sanos que recibieron 75mg de clopidogrel por día. No es necesario un ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal. Sexo:no se observó una diferencia significativa en los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante entre hombres y mujeres. En un pequeño estudio que comparó hombres y mujeres, se observó menos inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la propagación del tiempo de sangría. En el gran estudio clínico controlado (clopidogrel vs. aspirina en pacientes con riesgo de eventos isquémicos; CAPRIE) la incidencia de eventos críticos, otros eventos clínicos adversos, y parámetros de laboratorio anormales, fue similar en hombres y mujeres. Raza:no se han estudiado las diferencias farmacocinéticas debidas a la raza. Estudios clínicos:la evidencia de la eficacia de clopidogrel deriva del ensayo CAPRIE (clopidogrel vs. aspirinas en pacientes con riesgo de eventos isquémicos). Este fue un estudio internacional de grupos paralelos, randomizado, doble ciego, que incluyó 19.185 pacientes, 304 centros, en el cual se comparó clopidogrel (75mg diarios) con aspirina (325mg diarios). Los pacientes randomizados tenían:1. historia reciente de infarto de miocardio (dentro de los 35 días previos). 2. Historia reciente de ACV isquémicos (dentro de los 6 meses previos) con una semana como mínimo de signos neurológicos residuales. 3. Afección arterial periférica objetivamente determinada. Los pacientes recibieron tratamiento randomizado durante un promedio de 1,6 años (máximo 3 años). El principal criterio de evaluación del ensayo fue el tiempo transcurrido hasta la primera aparición de un nuevo ataque isquémico (fatal o no), u otra muerte vascular. Las muertes no atribuibles con facilidad a causas no vasculares fueron todas clasificadas como vasculares.

Tal como se muestra en la tabla, clopidogrel estuvo asociado con una menor incidencia de eventos críticos de cualquier tipo. La reducción en el riesgo total (9,78% vs. 10,64%) fue de 8,7%, P=0,045. Se obtuvieron resultados similares cuando se incluyeron la mortalidad de cualquier causa y los ACV isquémicos por cualquier causa en lugar de la mortalidad vascular y los ACV isquémicos (reducción del riesgo 6,9%). En pacientes que sobrevivieron a un ACV isquémico o a un infarto de miocardio durante el estudio, la incidencia de eventos subsiguientes volvió a ser inferior en el grupo tratado con clopidogrel. Pese a que la significación estadística que favoreció a clopidogrel por sobre la aspirina fue marginal (P=0,045), y representa el resultado de un solo ensayo que no ha repetido, la droga comparativa, aspirina, es efectiva en sí misma (vs. placebo) para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes con infarto de miocardio o ACV isquémico reciente. De este modo, la diferencia entre clopidogrel y placebo, si bien no se midió en forma directa, es sustancial. El ensayo CAPRIE incluyó una población que se randomizó en base a 3 criterios para el ingreso. La eficacia de clopidogrel en relación con la aspirina fue heterogénea entre estos subgrupos randomizados (P=0,043). No resulta claro si esta diferencia es real o producto del azar. Pese a que el ensayo CAPRIE no estaba destinado a evaluar el beneficio relativo de clopidogrel por sobre la aspirina en los subgrupos individuales de pacientes, el beneficio pareció ser más pronunciado en pacientes incorporados debido a una arteriopatía periférica (en especial aquellos que también tenían una historia de infarto de miocardio) y más débil en pacientes con ACV isquémico. En pacientes que fueron incluidos en el ensayo en base únicamente a un infarto de miocardio reciente, clopidogrel fue numéricamente superior a la aspirina. En los metanálisis de estudio de aspirina vs. placebo en pacientes similares a los de CAPRIE, la aspirina se asoció con una incidencia reducida de eventos aterotrombóticos. Hubo una sugerencia de heterogeneidad en estos estudios también, con el efecto más pronunciado en pacientes con historia de infarto de miocardio, más débil en pacientes con historia de ACV isquémico, y no discernible en pacientes con historia de arteriopatía periférica. Con respecto a la comparación inferida de clopidogrel con placebo, no hay indicación de heterogeneidad.

Indicaciones.

Clopidogrel está indicado pare la reducción de eventos ateroscleróticos, infarto de miocardio; accidente cerebrovascular (ACV isquémico), y muerte vascular en pacientes con aterosclerosis documentada por ACV isquémico reciente, infarto de miocardio reciente, o arteriopatía periférica establecida.

Dosificación.

La dosis recomendada de Triurol es de 75mg une vez por día con las comidas o fuera de ellas. No es necesario ningún ajuste en la dosis para pacientes ancianos o pacientes con afección renal (ver Farmacología clínica, Poblaciones especiales).

Contraindicaciones.

El uso de Triurol está contraindicado en las siguientes condiciones: hipersensibilidad a la sustancia medicinal o a cualquier componente del producto; sangrado patológico activo, como úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

Reacciones adversas.

La seguridad de clopidogrel se evaluó en más de 11.300 pacientes, incluidos más de 7.000 pacientes tratados durante un año o más. La tolerancia total de clopidogrel fue similar a la aspirina, independientemente de la edad, sexo y raza, con una incidencia aproximadamente igual (13%) de pacientes en quienes se interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. A continuación se comentan los eventos adversos clínicamente importantes observados en CAPRIE. Hemorrágicos:en pacientes que recibieron clopidogrel en CAPRIE, se presentó hemorragia gastrointestinal en una proporción del 2,0% y requirieron hospitalización el 0,7%. En pacientes que recibían aspirina, los porcentajes correspondientes fueron 2,7% y 1,1% respectivamente. La incidencia de la hemorragia intracraneal fue del 0,4% para clopidogrel en comparación con el 0,5% de la aspirina. Neutropenia/agranulocitosis:la ticlopidina, una droga químicamente similar al clopidogrel, se asocia con un porcentaje del 0,8% de neutropenia severa (menos de 450 neutrófilos/ml). Se monitoreó en forma intensiva a los pacientes del CAPRIE (ver Ensayos clínicos) para detectar neutropenia. Se observó neutropenia severa en seis pacientes, cuatro tratados con clopidogrel y dos con aspirina. Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron aspirina tuvieron recuentos de neutrófilos igual a cero. Uno de los cuatro pacientes de clopidogrel estaba recibiendo quimioterapia citotóxica, y otro se recuperó y retomó el ensayo después de interrumpir sólo en forma temporaria el tratamiento con clopidogrel. Si bien el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece así ser muy bajo, se debe considerar esta posibilidad cuando un paciente que está recibiendo clopidogrel muestra fiebre u otro signo de infección. Gastrointestinal: en total, la incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación) en pacientes que estaban tomando clopidogrel fue de 27,1%, en comparación con el 29,8% en los que estaban tomando aspirina. La incidencia de úlceras pépticas, gástricas o duodenales fue de 0,7% para clopidogrel y de 1,2% para la aspirina. Se informaron casos de diarrea en 4,5% de los pacientes en el grupo con clopidogrel en comparación con el 3,4% en el grupo con aspirina. No obstante, estos casos raramente fueron severos (clopidogrel = 0,2% y aspirina 0,1%). La incidencia de pacientes en quienes se interrumpió el tratamiento debido a reacciones gastrointestinales adversas fue de 3,2% para clopidogrel y 4,0% para aspirina. Rash y otros trastornos cutáneos: la incidencia de trastornos en piel y apéndices en pacientes que recibían clopidogrel fue de 15,8% (0,7% serios); la proporción correspondiente en pacientes con aspirina fue de 13,1% (0,5% serios). La incidencia total de pacientes a los que se suspendió el tratamiento debido a reacciones adversas en piel y apéndices fue de 1,5% para clopidogrel y 0,8% para aspirina. A continuación se detallan los eventos adversos que se presentaron en ≥2,5% de los pacientes tratados con clopidogrel en el ensayo clínico controlado CAPRIE, independientemente de la relación con clopidogrel. La duración media fue de 20 meses con un máximo de 3 años.

Entre paréntesis se muestra la incidencia de la interrupción, independientemente de su relación con el tratamiento. A continuación se numerarán otras experiencias adversas de potencial importancia que se presentaron en 1 a 2,5% de los pacientes que recibieron clopidogrel en el ensayo clínico controlado CAPRIE, independientemente de la relación con clopidogrel. En general la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo tratado con aspirina. Trastornos del sistema nervioso autónomo:síncope, palpitaciones. Trastornos generales del organismo en su totalidad: astenia, hernia. Trastornos cardiovasculares: insuficiencia cardíaca. Trastornos del sistema nervioso central y periférico: calambres en las piernas, hipoestesia, neuralgia, parestesia, vértigo. Trastornos gastrointestinales:constipación, vómitos. Trastornos del ritmo y la frecuencia cardíaca:fibrilación auricular. Trastornos del hígado y del sistema biliar:incremento en las enzimas hepáticas. Trastornos metabólicos y nutricionales:gota, hiperuricemia, aumento de la urea. Trastornos del sistema musculoesquelético:artritis, artrosis. Trastornos plaquetarios, del sangrado y de coagulación:hemorragia GI, hematoma, disminución de las plaquetas. Trastornos psiquiátricos:ansiedad, insomnio. Trastornos de los glóbulos rojos:anemia. Trastornos del aparato respiratorio:neumonía, sinusitis. Trastornos de piel y apéndices:eccema, ulceraciones de piel. Trastornos de las vías urinarias:cistitis. Trastornos de la vista:cataratas, conjuntivitis. A continuación se enumeran otros potenciales eventos adversos serios que pueden ser de interés clínico pero que se informaron raras veces ( >1%) en pacientes que recibieron clopidogrel, independientemente de su relación con clopidogrel. En general la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo con aspirina. Organismo en su totalidad:reacciones alérgicas, necrosis isquémica. Trastornos cardiovasculares:edema generalizado. Trastornos gastrointestinales:úlcera gástrica perforada, gastritis hemorrágica, úlcera hemorrágica GI superior. Trastornos del hígado y del sistema biliar:hiperbilirrubinemia, hepatitis infecciosa, hígado graso. Trastornos plaquetarios, del sangrado y de coagulación:hemartrosis, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, hemorragia de heridas quirúrgicas, hemorragia ocular, hemorragia pulmonar, púrpura alérgica, trombocitopenia. Trastornos de los glóbulos rojos:anemia aplásica, anemia hipocrómica. Trastornos reproductivos en mujeres: menorragia. Trastornos del aparato respiratorio:hemotórax. Trastornos de piel y apéndices:erupción bullosa, rash eritematoso, rash maculopapular, urticaria. Trastornos de los glóbulos blancos y del sistema reticuloendotelial:agranulocitosis, granulocitopenia, leucemia, leucopenia, disminución de los neutrófilos. Experiencia post-marketing:la experiencia post-marketing confirma el perfil de seguridad definido durante el desarrollo clínico; se informaron reacciones de hipersensibilidad, que incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria) y/o prurito. Se han observado muy raros casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilactoideas. Como parte de la experiencia post-marketing, han sido informados muy raros casos (1/200.000 pacientes) de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).

Precauciones.

Generales:al igual que con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel se debe usar con cautela en pacientes que pueden correr riesgo de un incremento del sangrado por traumas, cirugías u otras condiciones patológicas. Si un paciente se debe someter a una cirugía programada y no es deseable un efecto antiplaquetario, es necesario que clopidogrel se interrumpa 7 días antes de la cirugía. Hemorragia GI:Clopidogrel Northia®prolonga el tiempo de sangría. En el CAPRIE, clopidogrel estuvo asociado con un porcentaje de hemorragia gastrointestinal del 2,0% vs. el 2,7% de la aspirina. Clopidogrel se debe usar con precaución en pacientes que tienen lesiones con propensión a sangrar (tales como úlceras). Las drogas que podrían inducir tales lesiones (como aspirina y otras drogas antiinflamatorias no esteroides (AINES) se deben utilizar con precaución en pacientes que estén tomando clopidogrel. Utilización en pacientes con disfunción hepática:es limitada la experiencia en pacientes con afecciones hepáticas severas, quienes pueden tener diátesis hemorrágica. Clopidogrel se debe utilizar con precauciones en esta población.

Advertencias.

No se han descrito.

Interacciones.

El estudio de las interacciones medicamentosas específicas mostró los siguientes resultados: aspirina:la aspirina no modificó la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP. La administración concomitante de 500mg de aspirina dos veces al día durante 1 día no aumentó en forma significativa la prolongación del tiempo de sangría inducida por clopidogrel. Clopidogrel potenció el efecto de la aspirina sobre la agregación plaquetaria. No se ha establecido la seguridad de la administración concomitante crónica de aspirina y clopidogrel. Heparina:en el estudio en voluntarios sanos clopidogrel no necesitó modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La coadministración de heparina no tuvo efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. No obstante se ha establecido la seguridad de esta combinación, y el uso concomitante de ambas drogas debe efectuarse con precaución. Drogas antiinflamatorias no esteroides (AINEs):en voluntarios sanos que recibían naproxeno la administración concomitante de clopidogrel se asoció con una mayor pérdida oculta de sangre gastrointestinal. Se deben coadministrar con precaución AINEs y clopidogrel. Warfarina:no se ha establecido la seguridad de la coadministración de clopidogrel con warfarina. En consecuencia, debe realizarse con precaución la administración concomitante de estos dos agentes (ver Precauciones Generales). Otros tratamientos concomitantes:no se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas cuando clopidogrel se coadministró con atenolol, nifedipina o, ambas, atenolol y nifedipina. La actividad farmacológica de clopidogrel tampoco estuvo influenciada en forma significativa por la coadministración de fenobarbital, cimetidina o estrógenos. La farmacocinética de digoxina o teofilina no fue modificada por la coadministración de clopidogrel. A altas concentraciones in vitroclopidogrel inhibe el P450 (2C9). De acuerdo a ello clopidogrel puede intervenir con el metabolismo de fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, warfarina, torasemida, fluvastatina, y muchos agentes antiinflamatorios no esteroides, pero no hay datos con los cuales predecir la magnitud de estas interacciones. Se debe tener precaución cuando alguna de estas drogas se coadministra con clopidogrel. Además de los estudios sobre interacciones específicas antes mencionados, los pacientes que ingresaron a CAPRIE recibieron una variedad de medicaciones concomitantes que incluyeron diuréticos, agentes betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas cálcicos, agentes que disminuyen el colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos y tratamiento hormonal de reemplazo sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. Interacciones entre droga/resultados de análisis de laboratorio:no se han descrito. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad:no hubo evidencias de tumorogenecidad cuando clopidogrel se administró durante 78 semanas a ratones y 104 semanas a ratas en dosis de hasta 77mg/kg por día, lo que dio exposiciones en plasma >25 veces que la obtenida en humanos a la dosis diaria recomendada de 75mg. El clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro(test de Ames, test de reparación de ADN en hepatocitos de ratas, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino, y análisis de metafase de cromosomas de linfocitos humanos) y una prueba in vitro(test de micronúcleos por vía oral en ratones). Se observó que el clopidogrel no tiene efectos sobre la fertilidad de ratas machos y hembras con dosis orales de hasta 400mg/kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos en mg/m2. Embarazo: efectos teratogénicos:embarazo categoría B. Los estudios sobre reproducción realizados en ratones y conejos con dosis de hasta 500 y 300mg/kg/día (respectivamente, 65 y 78 veces la dosis diaria recomendada en humanos en mg/m2), no evidenciaron disminución de la fertilidad ni fototoxicidad debida al clopidogrel. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en los humanos, clopidogrel se debe utilizar durante el embarazo sólo si es estrictamente necesario. Lactancia:los estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dado que muchas drogas se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias en lactantes, se debe tomar una decisión respecto a interrumpir la lactancia o interrumpir la droga, tomando en cuenta la importancia de la misma para la madre que amamanta. Uso pediátrico:no se ha establecido la seguridad y eficacia en la población pediátrica.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura hasta 30°C. Proteger de la luz y la humedad.

Sobredosificación.

En el gran estudio clínico controlado, se informó un caso de sobredosis intencional con clopidogrel. Una mujer de 34 años tomó una sola dosis de 1.050mg de clopidogrel (equivalente a 14 comprimidos estándares de 75mg), no hubo eventos adversos asociados. No se incluyó tratamiento especial y la paciente se recobró sin secuelas. No se informaron eventos adversos después de la administración oral única de 600mg (equivalente a 8 comprimidos estándares de 75mg) de clopidogrel en voluntarios sanos. El tiempo de sangría se prolongó por un factor de 1,7, similar al típicamente observado con la dosis terapéutica de 75mg de clopidogrel por día. Una única dosis oral de clopidogrel de 1.500 o 2.000mg/kg fue letal para ratones y ratas y la dosis letal para monos fue de 3.000mg/kg. Los síntomas de toxicidad aguda fueron vómitos (en monos), postración, dificultad respiratoria, y hemorragia gastrointestinal en todas las especies. Recomendaciones sobre tratamiento específico:desde el punto de vista biológico, en caso de ser necesaria una reversión rápida de los efectos farmacológicos de clopidogrel, puede ser adecuada la transfusión de plaquetas. Ante una eventual sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los siguientes Centros de Toxicología: Hospital Posadas-Toxicología (011)-4654-6648/4658-7777. Hospital de Pediatría Dr. Ricardo Gutiérrez (011)-4962-6666 / (011)-4962-2247.

Información al paciente.

Se debe advertir a los pacientes que puede llevar más tiempo del habitual detener una hemorragia cuando toman clopidogrel, y que deben informar a su médico sobre cualquier pérdida de sangre fuera de lo habitual. Los pacientes deben informar a sus médicos y dentistas que estén tomando clopidogrel antes de programar una cirugía y de tomar alguna nueva droga.

Presentación.

Triurol 75mg: envases con 30.