TEZACAR

Modulador de CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística).

Composición.

Cada comprimido recubierto amarillo de Tezacaftor/Ivacaftor contiene: Ivacaftor 150 mg, Tezacaftor 100 mg. Excipientes: Lauril sulfato de sodio, Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Hidroxipropilmetilcelulosa E15, Croscaramelosa sódica, Silica coloidal anhidra, Celulosa microcristalina PH 102, Estearato de magnesio vegetal, Aquarius Prime BAT 2180061), Óxido de hierro amarillo, Opadry FX Silver 62W285472) c.s. 1) Compuesto por: Dióxido de Titanio, Triacetina, Hidroxipropilmetilcelulosa. 2) Compuesto por: Pigmento perlado con base de mica, Maltodextrina, Carboximetilcelulosa sódica, Lecitina, Dextrosa monohidrato. Cada comprimido recubierto celeste de Ivacaftor contiene: Ivacaftor 150 mg. Excipientes: Laurilsufato de sodio, Hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato, Croscaramelosa sódica, Celulosa microcristalina PH101, Polivinilpirrolidona Celulosa microcristalina PH102, Estearato de magnesio vegetal, Opadry II 85F28751 white1), Indigotina laca alumínica, Opadry FX Silver 62W285472)c.s. 1) Compuesto por: Alcohol polivinílico, Dióxido de Titanio, Polietilenglicol, Talco. 2) Compuesto por: Carboximetilcelulosa Sódica, Maltodextrina, Dextrosa Monohidrato, Pigmento perlado con base de mica, Lecitina.

Farmacología.

Clasificación terapéutica: Código ATC: R07AX31. Mecanismo de acción: El tezacaftor facilita el procesamiento y la transmigración celular de las formas normales y mutantes seleccionadas del gen CFTR (incluyendo F508del-CFTR) para lograr aumentar la cantidad de proteína CFTR madura en la superficie celular. El ivacaftor es un potenciador de CFTR que facilita el aumento del transporte de cloruro facilitando la apertura del canal de la proteína CFTR en la superficie celular. Para que funcione el ivacaftor tiene que estar presente la proteína CFTR en la superficie celular. El ivacaftor puede potenciar a la proteína CFTR suministrada a la superficie celular por el tezacaftor, llevando a un aumento del transporte de cloruro mayor que con cualquiera de los dos agentes en forma individual. El efecto combinado de tezacaftor e ivacaftor produce un aumento en la cantidad y función de CFTR en la superficie celular, dando por resultado un aumento en el transporte de cloruro. Ensayo de transporte de cloruro de CFTR en células tiroideas de ratas de Fisher (Fisher rat thyroid, FRT) que expresan la mutación de CFTR: La respuesta a tezacaftor/ivacaftor en relación al transporte de cloruros de la proteína CFTR mutada fue determinada en estudios de electrofisiología con cámara Ussing usando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones individuales de CFTR. El ensayo de FRT fue realizado en mutaciones que presentaron respuesta a la administración de ivacaftor y en la mutación F508del. Tezacaftor/ivacaftor aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones de CFTRque dan por resultado que la proteína CFTR llegue a la superficie celular. Se determinó que el umbral de respuesta mínima era un aumento neto de al menos 10% del valor normal no tratado con respecto al valor inicial. La incubación de tezacaftor/ivacaftor dio por resultado un transporte de cloruro similar o aumentado comparado con ivacaftor sólo. Los datos in vitropueden no predecir exactamente el beneficio clínico de la combinación tezacaftor/ivacaftor con respecto a ivacaftor sólo para mutaciones individuales. Además, la magnitud del cambio neto con respecto al valor inicial en el transporte de cloruro mediado por CFTR no está correlacionado con la magnitud de la respuesta clínica para mutaciones individuales. Un paciente tiene que tener dos copias de la mutación F508delpara que se le indique tezacaftor/ivacaftor (ver Tabla 1). Las mutaciones de empalme no pueden ser estudiadas en el ensayo de FRT. La Tabla 1 incluye las mutaciones de CFTRque presentaron respuesta en base a (1) una respuesta clínica de VEF1 y/o (2) datos in vitroen estirpe celular tiroidea de ratas Fisher (Fisher rat thyroid, FRT), que indican que tezacaftor/ivacaftor aumenta el transporte de cloruro en al menos 10% del valor normal no tratado con respecto al valor inicial. No se espera que las mutaciones del gen CFTRque no presentan respuesta a ivacaftor en forma individual presenten respuesta a tezacaftor/ivacaftor, excepto los homocigotas F508del.Efectos sobre el cloruro en el sudor: En el ensayo con pacientes a partir de 12 años homocigotas para la mutación F508del, la diferencia de tratamiento entre tezacaftor/ ivacaftor y placebo en la media del cambio absoluto con respecto el valor inicial del cloruro en el sudor hasta la Semana 24 fue de -10,1 mmoles/L (CI del 95%: -11,4, -8,8). En el ensayo con pacientes a partir de los 12 años heterocigotas para la mutación F508dely una segunda mutación que se predijo que presentaría respuesta a tezacaftor/ivacaftor, la diferencia del tratamiento en la media del cambio absoluto desde el valor inicial del cloruro en el sudor hasta la Semana 8 fue de -9,5 mmoles/L (CI del 95%: -11,7, -7,3) entre tezacaftor/ivacaftor y el placebo y de -4,5 mmoles/l (CI del 95%: -6,7, -2,3) entre ivacaftor y el placebo. En el ensayo con pacientes de 6 a menos de 12 años de edad una reducción del cloruro en el sudor fue observada desde el valor inicial hasta la semana 4 y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24 semanas. La media del cambio absoluto desde el valor inicial del cloruro en el sudor fue -14.5 mmol/l (CI del 95%: -17.4, -11.6) en la semana 24. Electrofisiología cardiaca: A una dosis 3 veces mayor que la dosis máxima recomendada aprobada, el tezacaftor no prolonga el intervalo QT en un grado clínicamente relevante. En un estudio separado de ivacaftor que evalúa dosis hasta 3 veces mayores que la dosis máxima recomendada aprobada, ivacaftor no prolonga el intervalo QT en un grado clínicamente relevante. Propiedades farmacocinéticas de relevancia clínica La farmacocinética de tezacaftor e ivacaftor es similar entre voluntarios adultos sanos y pacientes con FQ. Después de la administración de una dosis una vez por día de tezacaftor y dos veces por día de ivacaftor en pacientes con FQ, las concentraciones plasmáticas de tezacaftor e ivacaftor alcanzan un equilibrio estacionario dentro de los 8 días y dentro de los 3 a 5 días, respectivamente, después de comenzar el tratamiento. En el equilibrio estacionario, la relación de acumulación es de aproximadamente 1,5 para tezacaftor y 2,2 para ivacaftor. Las exposiciones de tezacaftor (administrado sólo o en combinación con ivacaftor) aumentan de una manera aproximadamente proporcional a la dosis con el aumento de la dosis de 10 mg a 300 mg una vez por día. Los parámetros farmacocinéticos claves para tezacaftor e ivacaftor en equilibrio estacionario se muestran en la Tabla 2.Absorción: Después de una sola dosis en sujetos sanos en estado postprandial, el tezacaftor fue absorbido con una mediana (rango) de tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de aproximadamente 4,0 horas (2 a 6 horas). La mediana (rango) de la tmáxde ivacaftor fue de aproximadamente 6,0 horas (3 a 10 horas) en el estado postprandial. Cuando se administró una sola dosis de tezacaftor/ivacaftor con alimentos de contenido graso, la exposición de tezacaftor era similar y la exposición de ivacaftor era aproximadamente 3 veces mayor que cuando se tomó en ayunas. Distribución: El tezacaftor se une aproximadamente 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El ivacaftor se une aproximadamente 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la glicoproteína ácida alfa 1 y a la albúmina. Después de la administración oral de tezacaftor 100 mg una vez por día/ivacaftor 150 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en el estado postprandial, la media (±DS) para el volumen aparente de distribución de tezacaftor e ivacaftor fue de 271 (157) l y 206 (82,9) l, respectivamente. Tezacaftor e ivacaftor no se dividen preferentemente en los glóbulos rojos humanos. Metabolismo: El tezacaftor es metabolizado ampliamente en los humanos. Los datos in vitrosugieren que el tezacaftor es metabolizado principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. Después de una administración oral de una sola dosis de 100 mg de 14C-tezacaftor a hombres sanos, M1, M2 y M5 eran los 3 metabolitos circulantes principales de tezacaftor en humanos. M1 presenta una potencia similar a la de tezacaftor y es considerado farmacológicamente activo. M2 es mucho menos farmacológicamente activo que el tezacaftor o M1, y M5 no se considera farmacológicamente activo. Otro metabolito circulante menor, M3, es formado por glucuronidación directa de tezacaftor. El ivacaftor también es metabolizado ampliamente en los humanos. Los datos in vitroe in vivoindican que el ivacaftor es metabolizado principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. M1 y M6 son los dos principales metabolitos de ivacaftor en los humanos. M1 tiene aproximadamente un sexto de la potencia de ivacaftor y es considerado farmacológicamente activo. M6 no se considera farmacológicamente activo. Eliminación: Después de la administración oral de tezacaftor 100 mg una vez por día/ivacaftor 150 mg cada 12 horas en pacientes con FQ en el estado postprandial, la media (±DS) para los valores de aclaramiento aparentes de tezacaftor e ivacaftor eran de 1,31 (0,41) y 15,7 (6,38) l/h, respectivamente. Después de la administración en estado estacionario de tezacaftor en combinación con ivacaftor en pacientes con FQ, la vida media efectiva de tezacaftor e ivacaftor era de aproximadamente 15,0 (3,44) y 13,7 (6,06) horas, respectivamente. Excreción: Después de la administración oral de 14C-tezacaftor, la mayor parte de la dosis (72%) fue excretada en las heces (inalterada o en forma de metabolito M2) y aproximadamente 14% fue recuperada en la orina (principalmente en forma de metabolito M2), dando por resultado una recuperación total media del 86% hasta 21 días después de la dosis. Menos de 1% de la dosis administrada fue excretada en la orina como tezacaftor inalterado, mostrando que la excreción renal no es la principal vía de eliminación de tezacaftor en los humanos. Después de la administración oral de ivacaftor sólo, la mayor parte de ivacaftor (87,8%) es eliminada en las heces después de la conversión metabólica. Hubo una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en orina (sólo 6,6% de la radioactividad total fue recuperada en la orina), y hubo una excreción urinaria insignificante de ivacaftor como fármaco inalterado. Poblaciones especiales: En función de los análisis de PK poblacional, los parámetros de exposición PK de tezacaftor/ivacaftor en niños y adolescentes (de 6 a menos de 18 años de edad) son similares al rango de ABCs observado en adultos cuando se administra en combinación. Población pediátrica: Pacientes pediátricos de 6 años de edad y con un peso mayor o igual a 30 kg a menos de 12 años de edad:

Pacientes pediátricos de 12 a menos de 18 años de edad:Después de la administración oral de los comprimidos de tezacaftor 100 mg una vez por día/ ivacaftor 150 mg cada 12 horas, la media (±DS) de las ABCss fue de 97,1 (35,8) mcg·h/ml y 11,4 (5,50) mcg·h/ ml, respectivamente para tezacaftor e ivacaftor, similar a la ABCss media en pacientes adultos a los que se les administraron comprimidos de tezacaftor 100 mg una vez por día/ivacaftor 150 mg cada 12 horas. Pacientes con insuficiencia renal Tezacaftor/ivacaftor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (aclaramiento de creatinina ≤30 mL/min) ni en pacientes con enfermedad renal terminal. En un estudio farmacocinético en humanos con tezacaftor solo, hubo una eliminación mínima de tezacaftor y sus metabolitos en la orina (sólo 13,7% de la radioactividad total fue recuperada en la orina con 0,79% como fármaco inalterado). En un estudio farmacocinético en humanos con ivacaftor sólo, hubo una eliminación mínima de ivacaftor y sus metabolitos en la orina (sólo 6,6% de la radioactividad total fue recuperada en la orina). En un análisis farmacocinético poblacional, los datos de 665 pacientes que recibían tezacaftor o tezacaftor en combinación con ivacaftor en ensayos clínicos de Fase 2/3 indicaron que una insuficiencia renal leve (N=147; TFGe (tasa de filtración glomerular estimada) de 60 a menos de 90 mL/min/1,73 m2) y moderada (N=7; TFGe 30 a menos de 60 mL/min/1,73 m2) no afectó el aclaramiento de tezacaftor considerablemente (ver Posología y Administración, Uso en Poblaciones Especiales). Pacientes con insuficiencia hepática: Después de múltiples dosis de tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, los pacientes con deterioro moderado de la función hepática (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron un aumento de aproximadamente 36% en la ABC y un aumento de 10% en la Cmáx para tezacaftor, y un aumento de 1,5 veces en la ABC de ivacaftor en comparación con sujetos sanos demográficamente correspondientes. En un estudio realizado por separado, los pacientes con deterioro moderado de la función hepática (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron una Cmáxde ivacaftor similar pero un aumento aproximadamente de 2,0 veces en la ABC0-∞de ivacaftor en comparación con sujetos sanos demográficamente correspondientes. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A, puntuación 5 a 6) o severa (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) que recibían tezacaftor/ivacaftor. La magnitud del aumento en la exposición en los pacientes con insuficiencia hepática severa es desconocida, pero se espera que sea mayor que la observada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver Posología y Administración, Uso en Poblaciones Especiales). Pacientes de sexo masculino y femenino: Los parámetros farmacocinéticos de tezacaftor e ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

Indicaciones.

TEZACAR® es una combinación de tezacaftor e ivacaftor, indicado para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) a partir de los de 6 años de edad y con un peso mayor o igual a 30 kg que son homocigotas para la mutación F508delo que presentan al menos una mutación en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) que presenta respuesta al tratamiento con tezacaftor/ivacaftor en base a los datos in vitroy/o la evidencia clínica (ver Propiedades farmacológicas). En caso de desconocerse el genotipo de un paciente, debe efectuarse un análisis de mutaciones del gen de la FQ para detectar la presencia de una mutación en el CFTRy, posteriormente, debe verificarse el resultado con una secuenciación bidireccional según lo recomienden las instrucciones de uso correspondientes al análisis de mutaciones.

Dosificación.

Posología: Información de dosificación en adultos, adolescentes y niños a partir de los 6 años de edad y con un peso igual o mayor de 30 kg. La dosis recomendada es un comprimido (tezacaftor 100 mg/ivacaftor 150 mg) tomado por la mañana y un comprimido (ivacaftor 150 mg) tomado por la noche, separados por aproximadamente 12 horas. TEZACAR®es para uso oral. Dosis omitidasSi pasaron 6 horas o menos desde la dosis de la mañana o de la noche que se olvidó tomar, el paciente debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible y continuar con el régimen original. Si pasaron más de 6 horas desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. La siguiente dosis del régimen puede tomarse al horario usual. No debe tomarse más de una dosis al mismo tiempo. Posología en poblaciones especiales Ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática Para el ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática, consulte la Tabla 4. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero se espera que la exposición de tezacaftor e ivacaftor sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, TEZACAR®debe usarse con precaución con una dosis ajustada después de evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento en estos pacientes (ver Posología y administración, Uso en Poblaciones Especiales, Propiedades Farmacológicas).Ajuste de la dosis para pacientes que toman fármacos que son inhibidores de la CYP3A: El régimen de dosificación de TEZACAR® debería ser ajustado cuando es coadministrado con inhibidores moderados y potentes de la CYP3A. Cuando se coadministra con inhibidores moderados de la CYP3A (por ejemplo, fluconazol, eritromicina), el régimen de dosificación debería ser ajustado como se indica en la Tabla 5 (ver Interacciones con otros Fármacos, Propiedades Farmacológicas). Cuando se coadministra con inhibidores potentes de la CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina), el régimen de dosificación debería ser ajustado como en la Tabla 5 (ver Interacciones con otros Fármacos, Propiedades Farmacológicas).Deberían evitarse alimentos o bebidas que contengan pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con TEZACAR® (ver Interacciones con otros Fármacos). Modo de administración TEZACAR® es para uso oral. Indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros. TEZACAR® debería tomarse con alimentos con contenido graso, tales como los alimentos recomendados en las guías nutricionales estándar para la enfermedad. Ejemplos de alimentos que contienen grasa son aquellos preparados con manteca o aceites o aquellos que contienen huevos, quesos, nueces, leche entera, o carnes.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a algunos de los principios activos o algunos de los excipientes.

Reacciones adversas.

La siguiente reacción adversa se comenta con mayores detalles en otras secciones del prospecto: Elevaciones de las transaminasas (ver Advertencias y Precauciones). Experiencia en ensayos clínicos: Como los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser comparados directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. El perfil de seguridad general de tezacaftor/ivacaftor se basa en datos de 1001 pacientes en tres ensayos Fase 3, doble ciego, controlados con placebo: 2 ensayos de grupos paralelos de 12 y 24 semanas de duración y un ensayo de diseño cruzado de 8 semanas de duración. Los pacientes elegibles también podían participar en un estudio de extensión abierta que evaluó seguridad (hasta 96 semanas de tratamiento con tezacaftor/ivacaftor). En los tres ensayos Fase 3 controlados con placebo, un total de 496 pacientes con FQ de 12 años y mayores recibieron al menos una dosis de tezacaftor/ ivacaftor. La proporción de pacientes que discontinuaron el fármaco en estudio prematuramente debido a eventos adversos fue de 1,6% para los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y 2,0% para los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas serias, ya sea que los investigadores las consideraron relacionadas con el fármaco como las que no, que ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor comparados con el placebo incluyeron síndrome de obstrucción intestinal distal en 3 (0,6%) pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor versus 0 en pacientes tratados con placebo. No hubo muertes en los ensayos controlados con placebo, y se produjo una muerte en el estudio de extensión abierto debido a insuficiencia respiratoria e infección por influenza en un paciente que había discontinuado tezacaftor/ ivacaftor siete semanas antes. El perfil de seguridad de tezacaftor/ivacaftor era en general similar en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo análisis por edad, sexo, el ppVEF1inicial, y regiones geográficas. La Tabla 8 presenta reacciones adversas que se produjeron en ≥3% de los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor. Estas reacciones también se produjeron a una tasa mayor que en los pacientes tratados con placebo en los ensayos Fase 3 de grupos paralelos, controlados con placebo de 12 y 24 semanas.Los datos de seguridad de los siguientes estudios son similares a los observados en los estudios que permitieron elaborar la tabla de frecuencia: un ensayo cruzado de 8 semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en 244 pacientes con FQ de 12 años de edad y mayores que eran heterocigotas para la mutación F508dely una segunda mutación que se predijo que respondería a tezacaftor/ivacaftor; un estudio de 24 semanas, abierto, en 70 pacientes con FQ de 6 años a menos de 12 años de edad que eran o bien homocigotas para la mutación F508delo heterocigotas para la mutación F508dely una segunda mutación que se predijo que respondería a tezacaftor/ivacaftor. Anomalías de laboratorio Elevaciones de las transaminasas:Durante los ensayos Fase 3 controlados con placebo en pacientes de 12 años de edad y mayores, la incidencia de valores máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 o >3 veces el límite superior del rango normal (LSN) era similar entre los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y los pacientes tratados con placebo; 0,2%, 1,0% y 3,4% en pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor y 0,4%, 1,0% y 3,4% en pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2%) tratado con tezacaftor/ivacaftor y 2 pacientes (0,4%) tratados con placebo discontinuaron en forma permanente el tratamiento por transaminasas elevadas. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ ivacaftor experimentó una elevación de transaminasas >3 veces el LSN asociada con bilirrubina total elevada >2 veces el LSN. Durante un estudio de Fase 3 de 24 semanas, abierto, en pacientes de 6 años a menos de 12 años de edad, la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST) >8, >5 y >3 x LSN fue de 1,4%, 4,3% y 10,0%, respectivamente. Ningún paciente tratado con tezacaftor/ivacaftor experimentó una elevación de transaminasas >3 x LSN asociada con bilirrubina total elevada >2 x LSN o discontinuó el tratamiento con tezacaftor/ivacaftor debido a elevaciones de las transaminasas. Notificación de sospecha de reacciones adversas Es importante notificar la sospecha de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia al siguiente link: http://sistemas.anmat.gov.ar/aplicaciones_ net/fvg_eventos_adversos_nuevo/index.htlm y/o al Departamento de Farmacovigilancia de GADOR S.A. vía email a [email protected] o telefónicamente al 0800-220-2273(CARE).

Advertencias.

Elevaciones de las transaminasas (AST/ALT): Se han observado aumento de transaminasas en pacientes con FQ tratados con tezacaftor/ivacaftor, así como también con monoterapia con ivacaftor. Se recomienda realizar evaluaciones de las transaminasas (ALT y AST) en todos los pacientes antes de comenzar con la administración de TEZACAR®, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y luego anualmente. Para los pacientes con antecedentes de elevaciones de las transaminasas debería considerarse un monitoreo más frecuente. En el caso de elevaciones significativas de las transaminasas, por ejemplo, pacientes con valores de ALT o AST >5 del límite superior del rango normal (LSN), o valores de ALT o AST >3 del LSN con valores de bilirrubina >2 del LSN, la administración debe ser interrumpida y deberían seguirse estrechamente con pruebas de laboratorio hasta que se resuelvan las anomalías. Después de la resolución de las elevaciones de las transaminasas deben considerarse los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento (ver Reacciones adversas). Cataratas: Se han informado casos de opacidades del cristalino no congénitas en pacientes pediátricos tratados con tezacaftor/ivacaftor, así como también con monoterapia con ivacaftor. Aunque se encontraban presentes otros factores de riesgo en algunos casos (tal como uso de corticosteroides, exposición a radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible al tratamiento con tezacaftor/ivacaftor. Se recomienda realizar exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento en pacientes pediátricos al iniciar el tratamiento con TEZACAR® (ver Uso en Poblaciones Especiales). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Probabilidad de que otros fármacos afecten a tezacaftor/ ivacaftor Inductores de la CYP3A Tezacaftor e ivacaftor son sustratos de la CYP3A (ivacaftor es un sustrato sensible de la CYP3A). El uso concomitante de inductores de la CYP3A puede dar por resultado exposiciones reducidas y por lo tanto una eficacia de TEZACAR® reducida. La coadministración de ivacaftor con rifampina, un potente inductor de la CYP3A, disminuyó significativamente la exposición de ivacaftor (área bajo la curva [ABC]) un 89%. Se puede esperar también que las exposiciones de tezacaftor disminuyan significativamente durante la coadministración con inductores potentes de la CYP3A. Por lo tanto, no se recomienda la coadministración de TEZACAR® con inductores potentes de la CYP3A (ver Advertencias y Precauciones, Propiedades Farmacológicas). Ejemplos de inductores potentes de la CYP3A incluyen: rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Inhibidores de la CYP3A La coadministración con itraconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, aumentó la exposición de tezacaftor (ABC) 4,0 veces e ivacaftor 15,6 veces. Cuando se coadministra con inhibidores potentes de la CYP3A, el régimen de dosificación de TEZACAR® debería ser ajustado (ver Posología y Administración, Propiedades Farmacológicas). Ejemplos de inhibidores potentes de la CYP3A incluyen: ketoconazol,itraconazol, posaconazol y voriconazol; telitromicina y claritromicina. La coadministración de fluconazol aumentó la exposición a ivacaftor (ABC) 3,0 veces. La simulación sugirió que la coadministración con fluconazol, un inhibidor moderado de la CYP3A, puede aumentar la exposición a tezacaftor (ABC) aproximadamente 2,0 veces. Cuando se coadministra con inhibidores moderados de la CYP3A, el régimen de dosificación de TEZACAR® debería ajustarse (ver Posología y Administración, Propiedades Farmacológicas). Ejemplos de inhibidores moderados de la CYP3A incluyen: Fluconazol, Eritromicina. La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con jugo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben moderadamente la CYP3A, puede aumentar la exposición de tezacaftor e ivacaftor; por lo tanto, deben evitarse los alimentos o las bebidas que contienen pomelo o naranjas amargas durante el tratamiento con TEZACAR® (ver Posología y Administración, Propiedades Farmacológicas). Ciprofloxacina: La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con ciprofloxacina no tuvo un efecto significativo sobre la exposición de tezacaftor o ivacaftor. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de la dosis durante la administración concomitante de TEZACAR® con ciprofloxacina (ver Propiedades Farmacológicas). Probabilidad de que tezacaftor/ivacaftor afecte a otros fármacos: Sustratos de la CYP3A: La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con midazolam (oral), un sustrato sensible a la CYP3A, no afectó la exposición de midazolam. No se requiere un ajuste de la dosis de los sustratos de CYP3A cuando se coadministra con TEZACAR® (ver Propiedades Farmacológicas). Digoxina y otros sustratos de P-gp: La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un sustrato sensible a P-gp, aumentó la exposición de digoxina 1,3 veces consistente con una inhibición débil de P-gp por ivacaftor. La administración de tezacaftor/ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica de productos medicinales que son sustratos sensibles de P-gp, que pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. Cuando se usa TEZACAR® en forma concomitante con digoxina u otros sustratos de P-gp con un índice terapéutico estrecho, tales como ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus, se debe tener precaución y realizar un monitoreo apropiado (ver Propiedades Farmacológicas). Anticonceptivos hormonales: Se ha estudiado tezacaftor/ivacaftor con un anticonceptivo oral de etinilestradiol/noretindrona y se halló que no tenía un efecto significativo sobre las exposiciones del anticonceptivo hormonal. No se espera que TEZACAR® modifique la eficacia de los anticonceptivos hormonales (ver Propiedades Farmacológicas). Estudios de interacciones con otros fármacos: Se realizaron estudios de interacción farmacológica con tezacaftor/ ivacaftor y otros fármacos que probablemente se administren en conjunto con tezacaftor/ivacaftor o con fármacos que se utilizan con frecuencia como sondas para los estudios de interacción farmacocinética (ver Interacciones con otros Fármacos). Probabilidad de que tezacaftor/Ivacaftor afecte a otros fármacos Los estudios clínicos realizados (con rosiglitazona y desipramina - ver Tabla 6) mostraron que ivacaftor no es un inhibidor de CYP2C8 o CYP2D6. En base a resultados in vitro, ivacaftor tiene el potencial para inhibir a la CYP3A y a P-gp, y también puede inhibir a la CYP2C9. In vitro, el ivacaftor no fue un inductor de las isoenzimas CYP. El ivacaftor no es un inhibidor de los transportadores OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 u OAT3. En base a los resultados in vitro, el tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. El tezacaftor tiene un bajo potencial para inducir a CYP3A, pero no es un inductor de CYP1A2 ni de CYP2B6. El tezacaftor tiene un bajo potencial para inhibir los transportadores P-gp, proteína resistente al cáncer de mama (breast cancer resistant protein, BCRP), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 o OAT3. Los estudios clínicos con midazolam mostraron que la combinación Tezacaftor/ivacaftor no es un inhibidor de la CYP3A. La coadministración de tezacaftor/ivacaftor con digoxina, un sustrato sensible de P-gp, aumentó la exposición a digoxina 1,3 veces. La coadministración de tezacftor/ivacaftor con un anticonceptivo oral de etinilestradiol/noretindrona no tuvo un efecto significativo sobre las exposiciones de los anticonceptivos hormonales. Los efectos de tezacaftor e ivacaftor (o ivacaftor sólo) sobre la exposición de los fármacos coadministrados se muestran en la Tabla 6(ver Interacciones con otros fármacos). Probabilidad de que otros fármacos afecten a tezacaftor/ivacaftorEstudios in vitromostraron que ivacaftor y tezacaftor eran sustratos de las enzimas CYP3A (es decir, CYP3A4 y CYP3A5). La exposición a ivacaftor y tezacaftor se verá reducida por la administración concomitante con inductores de CYP3A y se verá aumentada por la administración concomitante de inhibidores de CYP3A. Estudios in vitromostraron que tezacaftor es un sustrato para el transportador de captación OATP1B1 y para los transportadores de descarga P-gp y, BCRP. El tezacaftor no es un sustrato para OATP1B3. Estudios in vitromostraron que el ivacaftor no es un sustrato para OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Los efectos de fármacos coadministrados sobre la exposición de tezacaftor e ivacaftor (o ivacaftor sólo) se muestran en la Tabla 7 (ver Posología y Administración e Interacciones con otros fármacos).Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad y de la reproducción: No se realizaron estudios de carcinogenicidad, mutagenicidad, ni compromiso de la fertilidad con la combinación de tezacaftor e ivacaftor. Sin embargo, se describen a continuación estudios separados de tezacaftor e ivacaftor. Tezacaftor: Se realizó un estudio de 2 años en ratas Sprague-Dawley y un estudio de 6 meses en ratones transgénicos Tg.rasH2 para evaluar el potencial carcinogénico de tezacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de tezacaftor en ratas machos y hembras con dosis orales de hasta 50 y 75 mg/kg/día [aproximadamente 2 y 3 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos (maximum recommended human dose, MRHD, por sus siglas en ingles)] en base a las ABCs sumadas de tezacaftor y sus metabolitos en machos y hembras, respectivamente. No se observó evidencia de tumorigenicidad en ratones transgénicos Tg.rasH2 machos y hembras con dosis de tezacaftor de hasta 500 mg/kg/día. Tezacaftor arrojó resultados negativos para la genotoxicidad en los siguientes análisis: prueba de Ames para la mutación genética bacteriana, análisis de aberración cromosómica in vitroen células de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos en ratones in vivo. No se observaron efectos sobre la fertilidad en machos y hembras ni en el desarrollo embrionario temprano en ratas con dosis orales de tezacaftor de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces laMRHD en base a la ABC sumada de tezacaftor y el metabolito M1). Ivacaftor: Se realizaron estudios de dos años en ratones CD-1 y ratas Sprague-Dawley para evaluar el potencial carcinogénico de ivacaftor. No se observó evidencia de tumorigenicidad de ivacaftor en ratones o ratas con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente (aproximadamente equivalentes a 2 y 9 veces la MRHD, respectivamente, en base a las ABCs sumadas de ivacaftor y sus metabolitos). Ivacaftor arrojo resultados negativos para genotoxicidad en los siguientes ensayos: prueba de Ames para la mutación genética bacteriana, ensayo de aberración cromosómica in vitroen células de ovario de hámster chino y prueba de micronúcleos en ratones in vivo. El ivacaftor alteró los índices de fertilidad y performance reproductiva en ratas machos y hembras con dosis de 200 mg/kg/día (aproximadamente 9 y 6 veces, respectivamente, la MRHD en base a las ABCs sumadas de ivacaftor y sus metabolitos). Se observaron aumentos en los periodos de celo prolongado en hembras con dosis de 200 mg/kg/día. El ivacaftor también aumentó el número de hembras con embriones no viables y disminuyó los cuerpos lúteos, las implantaciones y los embriones viables en ratas con dosis de 200 mg/kg/día (aproximadamente 6 veces la MRHD en base a las ABCs sumadas de ivacaftor y sus metabolitos) cuando se administró a las madres antes y durante la preñez temprana. Estos problemas de fertilidad y performance reproductiva en ratas machos y hembras con dosis de 200 mg/kg/día fueron atribuidos a toxicidad severa. No se observaron efectos sobre los índices de fertilidad y performance reproductiva en ratas macho y hembra con dosis ≤100 mg/kg/día (aproximadamente 6 y 4 veces, respectivamente, la MRHD en base a las ABCs sumadas de ivacaftor y sus metabolitos). Embarazo Resumen de riesgos: Hay datos limitados e incompletos en seres humanos obtenidos de los ensayos clínicos y de los informes post-comercialización sobre el uso de tezacaftor/ivacaftor o sus componentes individuales, en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se puede informar un riesgo asociado al fármaco. Aunque no hay estudios de reproducción en animales con la administración concomitante de tezacaftor e ivacaftor, se realizaron estudios de reproducción y de desarrollo separados con tezacaftor e ivacaftor en ratas y conejas preñadas. En los estudios de reproducción en animales, la administración oral de tezacaftor a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis no demostró teratogenicidad o efectos adversos sobre el desarrollo con dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta aproximadamente 3 veces la exposición a la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) en ratas y 0,2 veces la MRHD en conejas (en base a las ABCs sumadas para tezacaftor y el metabolito M1). La administración oral de ivacaftor a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis no demostró teratogenicidad o efectos adversos sobre el desarrollo con dosis que produjeron exposiciones maternas de hasta aproximadamente 6 y 16 veces la exposición a la MRHD, respectivamente. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo después de la administración oral tanto de tezacaftor como de ivacaftor en ratas preñadas desde el período de organogénesis hasta la lactancia con dosis que produjeron exposiciones maternas aproximadamente 1 y 4 veces las exposiciones a la MRHD, respectivamente (ver Datos). No se conoce el riesgo inicial asociado a las principales anomalías congénitas y abortos para la población indicada. En la población general de los EE.UU, el riesgo asociado estimado de defectos congénitos importantes y abortos en embarazos clínicamente reconocidos es de 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente. Datos Datos en animales:Tezacaftor: En un estudio de desarrollo embrio-fetal en ratas preñadas a las que se les administró la dosis durante el período de organogénesis desde el día 6 al 17 de gestación, tezacaftor no fue teratogénico y no afectó el desarrollo ni la supervivencia fetal a exposiciones de hasta 3 veces la MRHD (en base a las ABCs sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 con dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal realizado en conejas preñadas a las que se les administró la dosis durante el período de organogénesis desde el día 7al 20 de gestación, tezacaftor no fue teratogénico y no afectó el desarrollo o la supervivencia fetal a exposiciones de hasta 0,2 veces la MRHD (en base a las ABCs sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 con dosis orales maternas de hasta 25 mg/kg/día). Se observaron pesos corporales fetales más bajos en conejos con una dosis maternalmente tóxica que produjo exposiciones aproximadamente 1vez la MRHD (con una dosis materna de 50 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo pre- y postnatal (pre- and postnatal development PPND) en ratas preñadas a las que se les administró la dosis desde el día 6 de gestación hasta el día 18 de la lactancia, tezacaftor no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo de las crías con una exposición de aproximadamente 1 vez la MRHD (en base a las ABCs sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 con una dosis materna de 25 mg/ kg/día). Se observaron menores pesos corporales fetales y retardos tempranos del desarrollo como la separación del pabellón auricular, la apertura de los ojos y el reflejo de enderezamiento con una dosis maternalmente tóxica (en base a la pérdida de peso materno) que produjo exposiciones aproximadamente 2 veces la exposición a la MRHD (en base a las ABCs sumadas para tezacaftor y el metabolito M1 a una dosis oral materna de 50 mg/kg/día). Se observó transferencia placentaria de tezacaftor en ratas preñadas. Ivacaftor En un estudio de desarrollo embrio-fetal realizado en ratas preñadas que recibieron la dosis durante el período de organogénesis desde el día 7 al 17 de gestación, ivacaftor no fue teratogénico y no afectó la supervivencia fetal con exposiciones de hasta 6 veces la MRHD (en base a las ABCs sumadas para ivacaftor y sus metabolitos con una dosis oral materna de 200 mg/kg/día). En un estudio de desarrollo embrio-fetal en conejas preñadas a las que se les administró la dosis durante el período de organogénesis desde el día 7 al 19 de gestación, ivacaftor no fue teratogénico y no afectó el desarrollo o la supervivencia fetal con exposiciones de hasta 16 veces la MRHD (en base a una ABC para ivacaftor con dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). En un estudio PPND en ratas preñadas a las que se les administró la dosis desde el día 7 de la gestación hasta el día 20 de la lactancia el, ivacaftor no tuvo efectos sobre el parto, el crecimiento y el desarrollo de las crías con exposiciones de hasta 4 veces la MRHD (en base a las ABCs sumadas para ivacaftor y sus metabolitos con dosis orales maternas de hasta 100 mg/kg/día). Se observaron menores pesos corporales fetales con una dosis maternalmente tóxica que produjo exposiciones de 6 veces la MRHD. Se observó transferencia placentaria de ivacaftor en ratas y conejas preñadas. Lactancia: Resumen de riesgos: No hay información con respecto a la presencia de tezacaftor o ivacaftor en la leche humana, ni los efectos sobre el bebé amamantado, o los efectos sobre la producción de leche. Ambos, tezacaftor e ivacaftor, son excretados en la leche de ratas lactantes (ver Datos). Se deben considerar los beneficios de la lactancia sobre el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de la madre de tomar TEZACAR® y cualquier posible efecto adverso potencial derivado de TEZACAR® en el bebé amamantado o por la condición materna subyacente. Datos Tezacaftor:Se demostró la excreción láctea de tezacaftor en ratas después de una sola dosis oral (30 mg/kg) de 14C-tezacaftor administrado 6 a 10 días postparto en las madres lactantes. La exposición de 14C-tezacaftor en la leche fue aproximadamente 3 veces mayor que en el plasma (en base a la ABC0-24h). Ivacaftor:Se demostró la excreción láctea de ivacaftor en ratas después de una sola dosis oral (100 mg/kg) de 14C-ivacaftor administrado 9 a 10 días postparto en las madres lactantes. La exposición de 14C-ivacaftor en la leche fue aproximadamente 1,5 veces mayor que en el plasma (en base a la ABC0-24h). Poblaciones especiales: Empleo en población pediátrica: TEZACAR® está indicado para el tratamiento de la FQ en pacientes pediátricos desde los 6 años de edad y que pesen 30 kg o más a menos de 18 años que son homocigotas para la mutación F508delo que tienen al menos una mutación en el gen CFTRque presenta respuesta al tratamiento con a tezacaftor/ivacaftor en base a los datos in vitroy/o la evidencia clínica (ver Propiedades Farmacológica). No se han estudiado la seguridad y la eficacia de tezacaftor/ivacaftor en pacientes con FQ menores de 6 años de edad. Datos de toxicidad en animales jóvenes: Se observaron hallazgos de cataratas en ratas jóvenes a las que se les administró niveles de dosis de ivacaftor de 10 mg/kg/día y mayores (0,25 veces la MRHD en base a la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos) desde el día 7 hasta el día 35 en el periodo posnatal. Este hallazgo no se observó en animales de más edad. Empleo en pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos de tezacaftor/ivacaftor no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad y mayores para determinar si responden en forma diferente de los pacientes más jóvenes Empleo en insuficiencia renal: Tezacaftor/ivacaftor no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa ni en pacientes con enfermedad renal terminal. No se recomienda un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal terminal (ver Propiedades Farmacológicas). Empleo en insuficiencia hepática: No es necesario un ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A). Se recomienda administrar una dosis reducida de TEZACAR® a los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C), pero es de esperar que la exposición de tezacaftor/ivacaftor sea mayor que en los pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, usar con precaución a una dosis reducida en pacientes con insuficiencia hepática severa después de sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento (ver Posología y Administración, Propiedades Farmacológicas). Pacientes con disfunción pulmonar severa: En dos estudios clínicos se incluyeron un total de 39 pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor que tenían valores de ppVEF1 < 40 inicial (rango 30-40); 23 pacientes en el primer estudio y 16 pacientes en el segundo. Hubo 24 pacientes tratados con placebo en el primer estudio y 15 pacientes tratados con placebo y 13 pacientes tratados con ivacaftor en el segundo estudio, que tenían ppVEF1 < 40 inicial. La seguridad y la eficacia en este subgrupo eran comparables con los resultados generales observados en ambos estudios. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de tezacaftor/ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han comunicado casos de mareos en los pacientes tratados con tezacaftor/ivacaftor, así como con ivacaftor en monoterapia. Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

Conservación.

Conservar en su envase original a temperatura ambiente hasta 30°C.

Sobredosificación.

No se encuentra disponible un antídoto específico para la sobredosificación con TEZACAR®. El tratamiento de la sobredosificación consiste en medidas de soporte generales incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. "Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital Alejandro Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777 Optativamente otros Centros de Intoxicaciones".

Presentación.

Envases conteniendo 60 comprimidos recubiertos (30 comprimidos recubiertos amarillos de la combinación Tezacaftor/Ivacaftor + 30 comprimidos recubiertos celestes de Ivacaftor).

Revisión.

07/2020.