ROCIAMIN 550

Antibioìtico no sisteìmico, de amplio espectro contra numerosas especies bacterianas grampositivas y gramnegativas aerobias y anaerobias.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene: Rifaximina 550 mg.

Farmacología.

Accioìn farmacoloìgica: La rifaximina es un antibioìtico no absorbible con actividad bactericida de amplio espectro sobre bacterias gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias. La rifaximina actuìa unieìndose a la subunidad beta de la RNA- polimerasa bacteriana DNA dependiente, produciendo la inhibicioìn de la siìntesis del RNA bacteriano. A diferencia de lo que ocurre con otras rifamicinas, la rifaximina praìcticamente no se absorbe en el tubo digestivo debido a la presencia de un grupo metil-piridoimidazol en su moleìcula. La elevada concentracioìn de rifaximina en el tracto gastrointestinal da lugar a una eficaz actividad antibacteriana que erradica las posibles especies patoìgenas presentes, con lo que se normaliza la funcioìn intestinal y se eliminan los siìntomas que aparecen cuando eìsta se altera. La rifaximina es muy activa frente a especies de Staphylococcus, Streptococcus y Enterococcus y muestra una menor actividad frente a Enterobacteriaceae. La rifaximina es el primer antibioìtico no aminoglucoìsido que actuìa exclusivamente en la luz intestinal con un amplio espectro de accioìn antimicrobiana. La Escherichia coli ha desarrollado resistencia a la rifaximina in vitro; no obstante no se ha estudiado el significado cliìnico de este efecto. La rifaximina es un anaìlogo estructural de la rifampicina. Los microorganismos con valores altos de concentracioìn inhibitoria miìnima (MIC) de rifaximina tambieìn tienen valores de MIC elevados contra la rifampicina. No se ha estudiado la resistencia cruzada entre rifaximina y otras clases de antimicrobianos. En los estudios cliìnicos de diarrea infecciosa la rifaximina demostroì ser activa contra cepas de Escherichia coli enterotoxigeìnicas y enteroagregantes. Test de susceptibilidad: Se han realizado estudios de susceptibilidad in vitro pero no se ha determinado la correlacioìn entre los ensayos de susceptibilidad y el comportamiento cliìnico. Espectro antibacteriano Gram negativos: Aerobios: Salmonella spp; Shigella spp., Enterococcus spp; Escherichia coli que incluye cepas enteropatoìgenas, Proteus spp., Campylobacter spp; Pseudomonas spp; Yersinia spp; Enterobacter spp; Klebsiella spp; Helicobacter pylori. Anaerobios: Bacteroides spp, incluye Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum. Grampositivos: Aerobios: Streptococcus spp; Enterococcus spp, incluye Enterococcus faecalis; Staphylococcus spp. Anaerobios: Clostridium spp, incluye Clostridium difficile y Clostridium perfringes; Peptostreptococcus spp. La efectividad antibacteriana de rifaximina permite que se normalice la funcioìn intestinal eliminando el proceso intestinal inflamatorio. Ademaìs, la terapia antimicrobiana en el intestino disminuye la produccioìn de la cantidad de amonio producido por los microorganismos, y por lo tanto, mejora la patogeìnesis y sintomatologiìa de la encefalopatiìa hepaìtica. Tambieìn aumenta el volumen de las heces, previniendo la degradacioìn bacteriana de la fibra proveniente de los alimentos y reduce la produccioìn bacteriana de gases; estos cambios pueden explicar la regresioìn y prevencioìn de la sintomatologiìa en la enfermedad diverticular. La casi nula absorcioìn gastroenteìrica de este medicamento, elimina el riesgo de efectos secundarios sisteìmicos. Farmacocineìtica: Absorcioìn: La absorcioìn sisteìmica de rifaximina es baja tanto en ayunas como cuando se administra 30 minutos despueìs de un desayuno con alto contenido de grasas (menos del 1%). Los niveles plasmaìticos son insignificantes tanto en voluntarios sanos como en pacientes con danÞo de la mucosa intestinal debido a colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. Tmaìx: 1.25 horas. Cmaìx: 4.30 ± 2.80 ng/mL. Vida media de eliminacioìn: aproximadamente 6 horas. AUCt: 19.50 ± 16.50 ng.h/mL. La farmacocineìtica de la rifaximina en pacientes con historia de encefalopatiìa hepaìtica, despueìs de la administracioìn de 2 dosis de 550 mg por diìa, se asocioì con una alta variabilidad y la exposicioìn media a la rifaximina (AUC) fue aproximadamente 12 veces maìs alta que la observada en sujetos sanos. Distribucioìn: Los estudios de farmacocineìtica animal han demostrado que el 80-90% de la rifaximina administrada oralmente se concentra en el intestino (particularmente en el colon), menos del 0.2% en el hiìgado y los rinÞones y menos del 0.01% en otros tejidos. En los adultos con diarrea infecciosa tratados con 800 mg diarios de rifaximina durante tres diìas, las concentraciones promedio de la droga en heces es de alrededor de 8000 mg/g el diìa posterior a la finalizacioìn del tratamiento. Cuando se administra 550 mg de, se observa una unioìn moderada a las proteiìnas plasmaìticas; 67.5% en sujetos sanos y 62% en pacientes con insuficiencia hepaìtica. Metabolismo: No hay evidencias de acumulacioìn de rifaximina luego de la administracioìn repetida. La rifaximina no es inactivada por el jugo gaìstrico; no se detecta en la bilis ni en la leche. Los estudios de interacciones con drogas in vitro han demostrado que la rifaximina, en concentraciones de 2 a 200 ng/mL, no inhiben las isoenzimas hepaìticas humanas de la citocromo P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4. En un modelo de induccioìn en hepatocitos in vitro la rifaximina induce la citocromo P450 3A4 (CYP3A4), una isoenzima que se sabe que tambieìn es inducida por la rifampicina. Dos estudios cliìnicos de interaccioìn droga-droga utilizando midazolam y anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y norgestimato, demostraron que la rifaximina no altera la farmacocineìtica de estas drogas. Eliminacioìn: Se excreta principalmente en las heces (aproximadamente el 97%) como droga inalterada y solamente una porcioìn pequenÞa de la dosis (menos del 1%) se excreta inalterada en la orina. Esto indica que la rifaximina es pobremente absorbida a partir del tracto gastrointestinal y es casi exclusiva y completamente excretada en las heces como droga inalterada.

Indicaciones.

Reduccioìn del riesgo de recurrencia de encefalopatiìa hepaìtica en pacientes de 18 anÞos o maìs. En los ensayos de rifaximina para el tratamiento de encefalopatiìa hepaìtica, el 91 % de los pacientes se encontraba tomando lactulosa concomitantemente. No se pudo evaluar la diferencia en el efecto del tratamiento de los pacientes que no se encontraban utilizando lactulosa concomitantemente. Tampoco se ha estudiado el efecto de la rifaximina enpacientes con MELD >25, dado que existe un incremento de la exposicioìn sisteìmica en pacientes con deterioro severo de la funcioìn hepaìtica.

Dosificación.

Prevencioìn de recurrencia de encefalopatiìa hepaìtica: Adultos (mayores de 18 anÞos): La dosis recomendada es de 1 comprimido recubierto (550 mg) 2 veces por diìa, con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

ROCIAMIN 550 estaì contraindicado en pacientes hipersensibles a la droga, a cualquier otro agente antimicrobiano de la familia de la rifamicina o a cualquiera de los componentes de esta formulacioìn. Obstruccioìn intestinal (auìn parcial). Lesiones ulcerativas severas del intestino. Diarrea con fiebre o sangre en las heces.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas observadas en maìs del 5% de los pacientes que recibieron 550 mg de rifaximina 2 veces al diìa fueron: edema perifeìrico, veìrtigo, ascitis, dolor abdominal superior, anemia, tos, depresioìn, nasofaringitis, dolor de espalda, constipacioìn y pirexia. Entre el 2 y el 5% de los pacientes que recibieron 550 mg de rifaximina 2 veces por diìa, se registraron los siguientes eventos adversos: veìrtigo, dolor abdominal inferior, dolor a la presioìn abdominal, boca seca, sangrado de vaìrices esofaìgicas, edema generalizado, siìndrome gripal, celulitis, neumoniìa, contusioìn, caiìda, aumento de peso, deshidratacioìn, hiperglucemia, hipercalemia, hipoglucemia, hiponatremia, mialgia, dolor en las extremidades, amnesia, alteraciones de la atencioìn, hipoatesia, alteraciones de la memoria, temblor, confusioìn, epistaxis, hipotensioìn.

Precauciones.

Generales: El uso de antibioìticos puede promover el sobrecrecimiento de organismos no susceptibles. Si se produjera una superinfeccioìn durante el tratamiento, deben tomarse medidas apropiadas. Carcinogeìnesis - Genotoxicidad - Fertilidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad debido a que este medicamento no debe ser administrado por periìodos de maìs de 15 diìas consecutivos. La rifaximina no resultoì genotoìxica en los ensayos de mutacioìn bacteriana reversa, de aberracioìn cromosoìmica, de micronuìcleo de meìdula oìsea de rata y de mutacioìn de CHO/HGPRT. No se observaron efectos sobre la fertilidad de ratas machos o hembras luego de la administracioìn de rifaximina en dosis de hasta 300 mg/Kg (aproximadamente 5 veces la dosis cliìnica, ajustada por superficie corporal). Se observoì un aumento significativo de schwannomas malignos en ratas macho que recibieron rifaximina por viìa oral durante 2 anÞos, en dosis equivalentes a 2.4 a 4 veces la dosis recomendada de 200 mg 3 veces por diìa para diarrea del viajero y equivalente a 1.3 a 2.2 veces la dosis recomendada de 550 mg dos veces por diìa para encefalopatiìa hepaìtica, basado en comparacioìn con la superficie corporal relativa. No se observaron estos efectos cuando se utilizaron dosis equivalentes a 1.2 - 1.6 veces la dosis diaria para diarrea del viajero o equivalentes a 0.7 - 0.9 veces la dosis diaria recomendada para encefalopatiìa hepaìtica. Embarazo - Efectos teratogeìnicos: (Categoriìa C): La rifaximina es teratogeìnica en ratas a dosis de 150 a 300 mg/Kg (aproximadamente 2.5 a 5 veces la dosis cliìnica, ajustada por superficie corporal) y en conejos a la dosis de 62.5 a 1000 mg/Kg (aproximadamente 2 a 33 veces la dosis cliìnica ajustada por la superficie corporal). Estos efectos incluyen paladar hendido, agnado, acortamiento de la mandiìbula, hemorragia, ojo parcialmente abierto, ojos pequenÞos, braquignatia, osificacioìn incompleta y aumento de las veìrtebras toracolumbares. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda usar durante el embarazo soìlo si los beneficios potenciales justifican los riesgos potenciales al feto. Lactancia: No se sabe si la rifaximina se excreta en la leche materna. Como muchas drogas se excretan en la leche humana y a causa de la potencialidad de reacciones adversas en los ninÞos lactantes deberaì decidirse si interrumpir la lactancia o discontinuar el uso de este producto, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre. Pediatriìa: No se ha estudiado la farmacocineìtica ni se ha establecido la seguridad y efectividad de la rifaximina en pacientes pediaìtricos de menos de 12 anÞos de edad para el tratamiento de la diarrea del viajero. Tampoco se ha establecido la seguridad y eficacia de rifaximina para encefalopatiìa hepaìtica en menores de 18 anÞos. Geriatriìa: No se ha estudiado la farmacocineìtica de la rifaximina en pacientes de 65 anÞos de edad o maìs. Los estudios cliìnicos realizados en este grupo etario no incluyeron un nuìmero suficiente de pacientes como para determinar si responden de manera diferente a los sujetos maìs joìvenes. No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunas personas ancianas. Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocineìtica de la rifaximina en pacientes con alteraciones de la funcioìn renal. Insuficiencia hepaìtica: En pacientes con encefalopatiìa hepaìtica se hallaron concentraciones plasmaìticas pico medias de rifaximina de 13.5 ng/mL despueìs de la administracioìn de 800 mg tres veces por diìa durante 7 diìas. Despueìs de los 7 diìas se recuperoì menos del 0.1% de la dosis administrada. Debido a la absorcioìn sisteìmica limitada de la rifaximina, no se recomiendan ajustes de dosis no especiìficos para pacientes con insuficiencia hepaìtica. No obstante cuando se administra rifaximina a pacientes con una insuficiencia hepaìtica severa se observa un aumento en la exposicioìn sisteìmica. Interacciones medicamentosas: Los estudios realizados no demostraron diferencias significativas en los paraìmetros de exposicioìn o eliminacioìn sisteìmica del midazolam administrado intravenoso u oralmente ni de su principal metabolito, 1'- hidroximidazolam, entre la administracioìn de midazolam solo o junto con rifaximina. Por lo tanto no se demostroì que la rifaximina afecte significativamente la actividad intestinal o hepaìtica de la CYP3A4. En estudios realizados con 550 mg de rifaximina 3 veces por dia por 7-14 dias en voluntarios sanos, el AUC de una dosis uìnica de 2 mg de midazolam fue de 3,8% y 8,8% maìs baja respectivamente, que en pacientes a los que se les administroì solo midazolam. La Cmax de midazolam tambieìn bajoì de 4-5% cuando se administroì rifaximina por 7-14 diìas previo a la administracioìn de midazolam. El grado de interaccioìn es considerado cliìnicamente no significativo. Se desconoce el efecto de rifaximina en el CYP3A4 en pacientes con deterioro severo de la funcioìn hepaìtica que tienen aumento de la exposicioìn sisteìmica. Los estudios realizados tampoco demostraron que la rifaximina afecte de manera significativa la farmacocineìtica de una dosis uìnica de etinilestradiol y norgestimato. Por lo tanto no es de esperar que se presenten interacciones cliìnicas con drogas metabolizadas por las isoenzimas humanas de la citocromo P450. Ademaìs, como la absorcioìn de la rifaximina en el tracto gastrointestinal es inferior al 1% de la dosis suministrada por viìa oral, el antibioìtico no presenta problemas de interaccioìn farmacoloìgica a nivel sisteìmico. Estudios in vitro de interaccioìn con drogas han demostrado que a concentraciones de 2 a 200 ng/mL, no inhibe las isoenzimas de la citocromo P450 hepaìtica humana. Induce la CYP3A4 a concentraciones de 0.2 mM en estudios in vitro. Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio: Se han informado aumentos en los niveles de sodio y potasio, sin embargo, eìstos no han sido de significacioìn cliìnica y una vez terminado el tratamiento con rifaximina, los valores vuelven a la normalidad.

Advertencias.

ROCIAMIN 550 no es adecuado para el tratamiento de infecciones bacterianas sisteìmicas porque despueìs de su administracioìn oral se absorbe menos del 0.4% de la droga. Este producto no deberiìa ser usado en pacientes donde puede sospecharse que el agente patoìgeno es Campylobacter jejuni, Shigella spp. o Salmonella spp. En caso de que los siìntomas de diarrea empeoren o persistan durante maìs de 24 a 48 horas deberaì discontinuarse el uso de este producto y deberaì considerarse un tratamiento antibioìtico alternativo. Como se han informado casos de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos y su severidad puede variar entre leve y amenazante para la vida, es importante considerar este diagnoìstico en pacientes que presenten diarrea subsecuente a la administracioìn de agentes antibacterianos. Una minuciosa historia cliìnica es necesaria, dado que ha habido reportes de colitis pseudomembranosa incluso hasta 2 meses despueìs de finalizado el tratamiento antibioìtico. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y puede permitir un sobrecrecimiento de clostridios. Los estudios indican que la causa primaria de la colitis asociada a antibioìticos es una toxina producida por Clostridium difficile. Ante la sospecha o la confirmacioìn diagnoìstica de colitis pseudomembranosa debe suspenderse todo tratamiento antibioìtico que no sea especiìfico contra Clostridium difficile y comenzar con medidas terapeìuticas. Los casos leves habitualmente responden a la interrupcioìn de la administracioìn de la droga. En los casos moderados a severos deberaì considerarse el manejo con liìquidos y electrolitos, suplementacioìn proteica y el tratamiento con una droga antibacteriana cliìnicamente efectiva contra Clostridium difficile. Durante el tratamiento prolongado con rifaximina a dosis elevadas o en casos de lesiones de la mucosa intestinal, puede producirse una ligera absorcioìn del producto (menos del 1%) y al eliminarse da una ligera coloracioìn rojiza a la orina. Se aconseja administrar con precaucioìn a mujeres embarazadas, en periìodo de lactancia y a ninÞos. Los paraìmetros que se aconseja monitorear durante el tratamiento son: temperatura, sangre en heces y cambios en los siìntomas. La rifaximina debe administrarse con precaucioìn a pacientes con insuficiencia hepaìtica severa (Child C), debido a la posibilidad de aumento de la absorcioìn sisteìmica.

Conservación.

Conservar a temperatura entre 15° y 30°C en lugar seco.

Sobredosificación.

Estudios experimentales han demostrado que dosis de hasta 1600 mg/diìa no han sido toìxicas. En caso de sobredosis interrumpir la administracioìn de ROCIAMIN 550, hacer tratamiento sintomaìtico e instituir las medidas de soporte requeridas. Ante la eventualidad de una sobredosificacioìn concurrir al Hospital maìs cercano o comunicarse con los Centros de Toxicologiìa: Hospital de Pediatria Ricardo Gutieìrrez: (011) 4962-6666/ 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/ 4658-7777.

Presentación.

Envase conteniendo 10, 20, 30, 40, 50, 60, 100, 250, 500 y 1000 comprimidos recubiertos. Los uìltimos cuatro de uso hospitalario.