RELOTIB

Agente antineoplásico inhibidor de la proteinquinasa de tirosina.

Composición.

RELOTIB®25 mg: Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de Erlotinib (como clorhidrato. RELOTIB®100 mg: Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de Erlotinib (como clorhidrato). RELOTIB®150 mg: Cada comprimido recubierto contiene 150 mg de Erlotinib (como clorhidrato).

Indicaciones.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Erlotinib está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). La monoterapia con erlotinib está indicada para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad no progresó luego de cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea a base de platino. La monoterapia con erlotinib está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, luego del fracaso de por lo menos un régimen previo de quimioterapia. Los resultados de dos ensayos clínicos de Fase III, aleatorizados, multicéntricos, controlados con placebo, llevados a cabo en primera línea en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico no demostraron beneficios clínicos con la administración simultánea de erlotinib y quimioterapia a base de platino [carboplatino y paclitaxel o gemcitabina y cisplatino]: por lo tanto, su uso no se recomienda en esos casos. Cáncer de páncreas:Erlotinib, en combinación con gemcitabina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable.

Dosificación.

La dosis diaria recomendada de erlotinib es de 150 mg y se debe tomar, por lo menos, una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos. El tratamiento deberá continuar hasta la progresión de la enfermedad o mientras no se presente toxicidad inaceptable. No existen evidencias de que el tratamiento produzca beneficios terapéuticos una vez detectada la progresión de la enfermedad. Cáncer de páncreas:La dosis diaria recomendada de erlotinib es de 100 mg y se debe tomar, por lo menos, una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos, en combinación con gemcitabina. El tratamiento deberá continuar hasta la progresión de la enfermedad o mientras no se presente toxicidad inaceptable. En los pacientes que no desarrollen erupción cutánea dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento, deberá reevaluarse la prosecución de la terapia con erlotinib. Modificaciones de dosis:En pacientes con inicio agudo de síntomas pulmonares nuevos o progresivos, como disnea, tos o fiebre, se deberá interrumpir el tratamiento con erlotinib hasta establecer el diagnóstico. Si se diagnosticara una enfermedad intersticial pulmonar, el tratamiento con erlotinib deberá discontinuarse e iniciarse un tratamiento apropiado (ver Precauciones). Discontinuar el tratamiento con erlotinib en caso de insuficiencia hepática o perforaciones gastrointestinales. Interrumpir o discontinuar el tratamiento con erlotinib en pacientes con deshidratación que corren el riesgo de sufrir insuficiencia renal, en pacientes con afecciones severas de piel: dermatitis bullosa, ampollar o exfoliativa o en pacientes con trastornos oculares agudos/agravados (ver Precauciones; Insuficiencia renal, Hepatotoxicidad, Pacientes con insuficiencia hepática, Perforación gastrointestinal, Trastornos de piel bullosa y exfoliativa, y Trastornos oculares). Por lo general, la diarrea se puede controlar con loperamida. Los pacientes con diarrea severa que no respondan a la loperamida o que se deshidraten pueden requerir una reducción de la dosis o una interrupción temporal de la terapia. Asimismo, también se debe reducir la dosis o interrumpir transitoriamente el tratamiento a los pacientes con reacciones cutáneas severas. Cuando sea necesaria una reducción en la dosis de erlotinib, la misma debe reducirse de a 50 mg. En pacientes que estén tomando erlotinib junto con un potente inhibidor del CYP3A4, tales como, pero no limitado a: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO), voriconazol, o pomelo o jugo de pomelo, deberá considerarse una reducción de la dosis si ocurrieran reacciones adversas severas. De forma similar, en pacientes quienes estén tomando erlotinib con un inhibidor tanto de CYP3A4 y de CYP1A2 como la ciprofloxacina, deberá también considerarse una reducción de dosis de erlotinib si ocurrieran reacciones adversas severas (ver Interacciones). El pretratamiento con el inductor de CYP3A4 rifampicina disminuyó el área bajo la curva (ABC) de erlotinib en alrededor de 2/3 a 4/5. Es altamente recomendable el uso de tratamientos alternativos que carezcan de actividad sobre el inductor CYP3A4. Si un tratamiento alternativo no está disponible, deberá considerarse el aumento de la dosis de erlotinib con intervalos cada dos semanas mientras se monitorea la seguridad del paciente. La dosis máxima de erlotinib estudiada en combinación con rifampicina es de 450 mg. Si se aumenta la dosis de erlotinib, la dosis deberá disminuirse inmediatamente hasta la dosis inicial una vez que se discontinúe la administración con rifampicina o con otros inductores. Otros inductores CYP3A4 incluyen, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y la hierba de San Juan, entre otros. Estos dos últimos deberían evitarse en lo posible (ver Interacciones). Se ha demostrado que el consumo de cigarrillos reduce la exposición al erlotinib. Debe advertirse a los pacientes que dejen de fumar. Si un paciente continúa consumiendo cigarrillos, puede considerarse un aumento prudente de la dosis de erlotinib que no exceda los 300 mg, mientras se monitorea la seguridad del paciente. Sin embargo, la eficacia y seguridad a largo plazo ( >14 días) de una dosis mayor a la recomendada inicialmente no se estableció en pacientes que continúan fumando. Si se aumenta la dosis de erlotinib, debe reducirse inmediatamente a la dosis inicial una vez que se cese con el cigarrillo. Erlotinib es eliminado por el metabolismo hepático y la excreción biliar. A pesar que la exposición al erlotinib era similar en pacientes con funciones hepáticas levemente perjudicadas (escala Child-Pugh B), los pacientes con problemas hepáticos (bilirrubina total >ULN o escala Child-Pugh A, B y C) deben monitorearse atentamente durante la terapia con erlotinib (ver Precauciones; Pacientes con insuficiencia hepática). El tratamiento con erlotinib debe utilizarse con extrema precaución en pacientes con una bilirrubina total >3 x ULN. Si los cambios en las funciones hepáticas son severos, como el duplicado de la bilirrubina total y/o triplicado de las transaminasas en el marco de los valores del pretratamiento fuera del margen normal, la dosis de erlotinib debe interrumpirse. En el marco del empeoramiento de las pruebas de las funciones hepáticas, antes de que se vuelvan severas, debe considerarse una interrupción o reducción de la dosis con pruebas frecuentes de monitoreo de las funciones hepáticas. La dosis de erlotinib debe interrumpirse o discontinuarse si la bilirrubina total es >3 x ULN y/o las transaminasas son >5 x ULN en el marco de valores normales de pretratamiento (ver Precauciones; Hepatotoxicidad, Pacientes con insuficiencia hepática, Poblaciones especiales; Reacciones adversas; Experiencia en Ensayos clínicos).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida a erlotinib o a cualquiera de los excipientes del producto.

Precauciones.

Toxicidad pulmonar: Casos raros de neumopatía intersticial (ILD), algunos con desenlace fatal se han señalado en pacientes tratados con erlotinib por cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de páncreas u otros tumores sólidos en estadio avanzado. En los estudios aleatorizados de agente único para cáncer de pulmón de células no pequeñas, la incidencia de casos de enfermedad intersticial pulmonar en pacientes tratados con erlotinib contra los tratados con placebo fue del 0,7% contra 0% en el estudio de mantenimiento y del 0,8% para ambos grupos en el estudio de segunda y tercera línea. En el estudio sobre cáncer de páncreas en combinación con gemcitabina, la incidencia de casos de enfermedad intersticial pulmonar fue del 2,5% en el grupo que recibió tratamiento con erlotinib más gemcitabina contra el 0,4% del grupo que recibió tratamiento con placebo más gemcitabina. La incidencia total de los casos de enfermedad intersticial pulmonar en todos los estudios realizados en aproximadamente 32.000 pacientes tratados con erlotinib fue de alrededor del 1,1% (incluyendo estudios no controlados y estudios con quimioterapia simultánea). Los diagnósticos de pacientes que se sospecha padecen de enfermedad tipo pulmonar intersticial incluyeron: neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad intersticial pulmonar, bronquiolitis obliterativa, fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio agudo e infiltración pulmonar. Los síntomas aparecieron desde los 5 días a más de 9 meses (mediana de 39 días) luego de comenzar el tratamiento con erlotinib. En los ensayos sobre cáncer pulmonar, la mayoría de los casos se asociaron con factores que confundían o influían sobre el diagnóstico, tales como la quimioterapia anterior o concomitante, radioterapia previa, enfermedad pulmonar parenquimatosa preexistente, enfermedad pulmonar metastásica o infecciones pulmonares. En el caso de un comienzo agudo sin explicación de síntomas pulmonares nuevos o progresivos como disnea, tos y fiebre, la terapia con erlotinib deberá interrumpirse hasta realizar la evaluación diagnóstica. Si se diagnostica una enfermedad intersticial pulmonar, debe discontinuarse el tratamiento con erlotinib e iniciarse uno apropiado (ver Dosificación). Insuficiencia renal:Se han informado casos de síndrome hepato-renal, fallas renales agudas (incluyendo eventos fatales) e insuficiencia renal. Algunos fueron secundarios y llegaron hasta problemas hepáticos al comienzo, mientras que otros fueron asociados con deshidratación severa debido a diarrea, vómitos y/o anorexia o uso simultáneo de quimioterapia. En el caso de deshidratación, particularmente en pacientes con factores de riesgo contributivos para insuficiencia renal (por ejemplo, enfermedad renal preexistente, afecciones clínicas o medicamentos que pudieran conducir a una enfermedad renal, u otras afecciones clínicas u otras situaciones predisponentes, incluyendo edad avanzada), deberá interrumpirse el tratamiento con erlotinib y deberán tomarse medidas apropiadas para rehidratar intensamente al paciente. Se recomienda monitoreo periódico de la función renal y soluciones con electrolitos para los pacientes con riesgo de deshidratación (ver Reacciones adversas, Experiencia en Ensayos clínicos; y Dosificación, Modificaciones de dosis). Hepatotoxicidad:Se informaron casos de fallas hepáticas y síndrome hepato-renal (incluyendo eventos fatales) durante el uso de erlotinib, particularmente en pacientes con problemas hepáticos al comienzo. Por lo tanto, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (transaminasas, bilirrubina y fosfatasa alcalina) periódicamente. En el caso de empeoramiento, debe considerarse la interrupción o reducción con pruebas frecuentes de monitoreo. Si la bilirrubina total es >3 x ULN y/o las transaminasas son >5 x ULN en el marco de valores normales del pre-tratamiento, la dosis de erlotinib deberá interrumpirse o discontinuarse (ver Reacciones adversas y Experiencia en Ensayos clínicos; Dosificación, Modificaciones de dosis). Pacientes con insuficiencia hepática:En un estudio farmacocinético en pacientes con disfunción hepática moderada (escala Child-Pugh B) relacionada con el padecimiento de un tumor hepático significativo, 10 a 15 pacientes fallecieron bajo tratamiento o dentro de los 30 días de la última dosis de erlotinib. Un paciente falleció debido a síndrome hepato-renal, un paciente falleció debido al progreso rápido de la insuficiencia hepática y los ocho restantes fallecieron debido a una enfermedad progresiva. Seis de los diez pacientes que fallecieron tenían una bilirrubina total al inicio de >3 x ULN que sugería disfunción hepática severa. El tratamiento con erlotinib debe realizarse con precaución en pacientes que presenten una bilirrubina total >3 x ULN. Pacientes con disfunción hepática (bilirrubina total >ULN o escala Child-Pugh A, B y C) deben ser monitoreados durante la terapia con erlotinib. La dosis de erlotinib debe interrumpirse o discontinuarse si los cambios en las funciones son severos, como la duplicación de la bilirrubina total y/o aumento de tres veces de las transaminasas en el marco de valores de pre-tratamiento fuera del margen normal (ver Dosificación, Modificación de dosis). Perforación gastrointestinal:Se ha informado perforación gastrointestinal (incluyendo víctimas fatales) en pacientes que recibieron erlotinib. Los pacientes que reciben agentes concomitantes antiangiogénicos, corticosteroides, "AINEs" (tipo de analgésico y antiinflamatorio) y/o quimioterapia basada en taxanos, o aquellos con antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular se encuentran en mayor riesgo. Discontinúe permanentemente el tratamiento con erlotinib en pacientes que sufran una perforación gastrointestinal. Dermatitis bullosa y exfoliativa:Se han informado afecciones de la piel: dermatitis bullosa, ampollar o exfoliativa, incluyendo casos sugestivos de síndrome de Steven-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fue fatal. Si el paciente presenta condiciones severas de piel bullosa, ampollada o exfoliativa, discontinúe o interrumpa el tratamiento con erlotinib. Infarto de miocardio/isquemia:En el ensayo de carcinoma pancreático, seis pacientes (incidencia del 2,3%) del grupo que recibió tratamiento con erlotinib/gemcitabina desarrollaron infartos/isquemias miocárdicas. Uno de estos pacientes falleció debido a un infarto del miocardio. En comparación, tres pacientes del grupo que recibió tratamiento con placebo/gemcitabina desarrollaron infartos del miocardio (incidencia del 1,2%) y uno de ellos falleció debido al infarto de miocardio. Accidente cerebrovascular:En el ensayo sobre carcinoma de páncreas, seis pacientes del grupo de tratamiento con erlotinib/gemcitabina desarrollaron accidentes cerebrovasculares (incidencia del 2,3%). Uno de estos fue hemorrágico y fue el único caso fatal. En comparación, en el grupo de tratamiento con placebo/gemcitabina no hubo accidentes cerebrovasculares. Anemia microangiopática hemolítica con trombocitopenia:En el ensayo sobre carcinoma de páncreas, dos pacientes del grupo de tratamiento con erlotinib/gemcitabina desarrollaron anemia microangiopática hemolítica con trombocitopenia (incidencia 0,8%). Ambos pacientes recibieron erlotinib/gemcitabina simultáneamente. En comparación, en el grupo de tratamiento con placebo/gemcitabina no hubo casos de anemia microangiopática hemolítica con trombocitopenia. Trastornos oculares:Se informaron perforaciones de la córnea o úlceras durante el uso de erlotinib. Otros desórdenes oculares, incluyendo crecimiento anormal de las pestañas, queratoconjuntivitis sicca o queratitis se observaron en el tratamiento con erlotinib y son conocidos factores de riesgo para la úlcera/perforación de la córnea. Si los pacientes presentan desórdenes oculares agudos, como dolor ocular, interrumpa o discontinúe el tratamiento con erlotinib. Los pacientes que presenten signos y síntomas sugestivos de queratitis tales como inflamación aguda ocular o empeoramiento de una existente, lagrimación, sensibilidad a la luz, visión borrosa, dolor ocular y/o ojo rojo, deberán ser derivados prontamente a un oftalmólogo. Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerativa, el tratamiento con erlotinib deberá interrumpirse o discontinuarse. Si se diagnostica queratitis, deberán considerarse en forma cuidadosa los riesgos y beneficios de continuar con erlotinib. Erlotinib deberá ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa o sequedad ocular severa. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para queratitis y ulceración. Han sido reportados muy raros casos de ulceración o perforación corneal, durante la terapia con erlotinib. Indice internacional normalizado elevado y hemorragias ocasionales:En los estudios clínicos se han informado aumentos del Indice Internacional Normalizado (INR) y episodios ocasionales de hemorragia, incluyendo hemorragias gastrointestinales y de otra índole, algunas asociadas con la administración concomitante de warfarina. En los pacientes tratados con warfarina o con otros anticoagulantes cumarínicos, es conveniente evaluar periódicamente las modificaciones eventuales en los parámetros correspondientes al tiempo de protrombina o al índice INR (ver Reacciones adversas, Experiencia en Ensayos clínicos). Población pediátrica:Aún no se ha investigado la seguridad y la eficacia de erlotinib en pacientes pediátricos. Pacientes de edad avanzada: Estudio de mantenimiento:Del total de los pacientes que participaron en el ensayo de mantenimiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas, 66% eran menores de 65 años y 34% tenían o eran mayores de 65 años de edad. El índice de riesgo para la sobrevida global fue de 0,78 (IC 95%: 0,65 - 0,95) en pacientes menores de 65 años y 0,88 (IC 95%: 0,68 - 1,15) en pacientes de 65 años o mayores.Estudio de segunda/tercera línea: Del número total de pacientes que participaron en el ensayo aleatorizado de segunda y tercera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas, el 61% eran menores de 65 años, y el 39% de los pacientes tenían o eran mayores de 65 años. El beneficio de sobrevida se mantuvo a lo largo de ambos grupos [HR para sobrevida global = 0,75 (IC 95%: 0,6 - 0,9) en pacientes menores de 65 años y HR para sobrevida global = 0,79 (IC 95%: 0,6 - 1,0) en pacientes de 65 años o mayores]. Primera línea en carcinoma de páncreas:En el ensayo en cáncer de páncreas, 52% de los pacientes eran menores de 65 años y el 48% tenían o eran mayores de 65 años. No existieron diferencias clínicamente relevantes de sobrevida entre ambos grupos [HR para sobrevida global = 0,78 (IC 95%: 0,6 - 1,0) en pacientes menores de 65 años y HR para sobrevida global = 0,94 (IC 95%: 0,7 - 1,2) en pacientes de 65 años o mayores]. No se observaron diferencias significativas en la seguridad o farmacocinética entre ambos grupos. Por lo tanto, no se recomienda ajustar la dosis a los pacientes mayores. Pacientes según su género:Estudio de mantenimiento:Del número total de pacientes que participaron del ensayo aleatorizado de mantenimiento, 73% eran hombres y 27% mujeres. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en el género [HR para sobrevida global = 0,88 (IC 95%: 0,74 - 1,05) en hombres y HR para sobrevida global = 0,64 (IC 95%: 0,46 - 0,91) en mujeres]. Estudio de segunda/tercera línea:Del número total de pacientes que participaron del ensayo aleatorizado de segunda y tercera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas, 65% eran hombres y 35% mujeres. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en el género [HR para sobrevida global = 0,76 (IC 95%: 0,6 - 0,9) en hombres y HR para sobrevida global = 0,80 (IC 95%: 0,6 - 1,1) en mujeres]. Primera línea en carcinoma de páncreas:En el ensayo de cáncer de páncreas, 51% de los pacientes eran hombres y 49% mujeres. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en el género [HR para sobrevida global = 0,74 (IC 95%: 0,6 - 0,9) en hombres y HR para sobrevida global = 1,0 (IC 95%: 0,8 - 1,3) en mujeres]. Pacientes según su raza: Estudio de mantenimiento:En el ensayo aleatorizado de mantenimiento, 84% de los pacientes eran caucásicos y 15% asiáticos. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en la raza [HR para sobrevida global = 0,86 (IC 95%: 0,73 - 1,01) en caucásicos y HR para sobrevida global = 0,66 (IC 95%: 0,42 - 1,05) en asiáticos]. Estudio de segunda/tercera línea En el ensayo aleatorizado de segunda y tercera línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas, 78% de los pacientes eran caucásicos y 13% asiáticos. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en la raza [HR para sobrevida global = 0,79 (IC 95%: 0,6 - 1,0) en caucásicos y HR para sobrevida global = 0,61 (IC 95%: 0,4 - 1,0) en asiáticos].Primera línea en carcinoma de páncreas: En el ensayo de cáncer de páncreas, 86% de los pacientes eran caucásicos y 8% asiáticos. No existieron diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia basadas en la raza [HR para sobrevida global = 0,88 (IC 95%: 0,7 -1,1) en caucásicos y HR para sobrevida global = 0,61 (IC 95%: 0,3 - 1,3) en asiáticos].Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se ha llevado a cabo ningún estudio sobre las repercusiones en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, dado que erlotinib puede eventualmente provocar ciertos efectos adversos, tales como náuseas y vómitos, será necesario ser sumamente prudente al conducir vehículos y/o operar maquinarias.Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo:La administración de erlotinib a una mujer embarazada puede ocasionarle daños al feto. Erlotinib administrado a conejos durante la organogénesis, en dosis que resultan en concentraciones plasmáticas de la droga de aproximadamente 3 veces a las de los humanos con la dosis diaria recomendada de 150 mg, se relacionó con casos fatales embrio-fetales y aborto. Cuando se administró durante el período de organogénesis para alcanzar concentraciones plasmáticas de droga equivalentes aproximadamente a aquellas en humanos, en base al ABC, no hubo un aumento en la incidencia de eventos fatales embrio-fetales o aborto en conejos o ratas. Sin embargo, ratas tratadas con 30 mg/m2/día o 60 mg/m2/día (0,3 ó 0,7 veces la dosis clínica, en una base mg/m2) de erlotinib previo al apareamiento y a lo largo de la primera semana de embarazo tuvieron un aumento en las resorciones tempranas que resultaron en la disminución de la cantidad de fetos con vida. No se observaron efectos teratogénicos en los conejos ni en las ratas que recibieron erlotinib durante la organogénesis con dosis de 600 mg/m2/día en conejos (3 veces mayor la concentración de droga de plasma que en humanos con dosis de 150 mg/m2/día) y de 60 mg/m2/día en ratas (0,7 veces la dosis clínica de 150 mg/m2/día). No existen estudios adecuados y bien controlados sobre mujeres embarazadas a las que se les administrase erlotinib. Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben evitarlo durante el tratamiento con erlotinib. Deben utilizarse métodos anticonceptivos adecuados durante la terapia, y por lo menos 2 semanas después de completar la misma. Si se utiliza erlotinib durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada durante la administración del medicamento, se le debe informar sobre el posible peligro para el feto. Lactancia:No está comprobado que erlotinib se excrete en la leche materna. Como numerosos medicamentos se excretan en la leche humana y debido a la posibilidad de reacciones adversas que surgen del tratamiento con erlotinib en lactantes, debe decidirse si discontinuar la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.Evaluación del estado mutacional del EGFR: Al evaluar el estado mutacional del EGFR, es importante que se elija una metodología sólida y bien validada para evitar resultados falso negativos o falso positivos.

Interacciones.

Erlotinib es metabolizado predominantemente por CYP3A4, y se estima que los inhibidores de CYP3A4 aumentan la exposición a la droga. El cotratamiento con el potente inhibidor CYP3A4 ketoconazol aumentó el área bajo la curva (ABC) de erlotinib en 2/3. Cuando se coadministró erlotinib con ciprofloxacina, un inhibidor de CYP3A4 y CYP1A2, el área bajo la curva (ABC) de erlotinib y la concentración plasmática máxima (Cmáx) de erlotinib aumentaron en un 39% y 17%, respectivamente. Debe tenerse precaución al momento de administrar o tomar erlotinib con ketoconazol y otros inhibidores CYP3A4 potentes, como por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina (TAO) y voriconazol, pomelo o jugo de pomelo entre otros (ver Dosificación, Modificaciones de dosis). El pre-tratamiento con el inductor de CYP3A4 rifampicina por 7 días previos a erlotinib, disminuyó el área bajo la curva (ABC) de erlotinib alrededor de 2/3 a 4/5, que equivale a una dosis de alrededor de 30 a 50 mg en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. En otro estudio, el tratamiento con rifampicina por 11 días, con la coadministración de una dosis única de erlotinib al día 8 resultó en un exposición media (ABC) a erlotinib del 57,6% de la observada luego de una única dosis de 150 mg de erlotinib en ausencia de tratamiento con rifampicina (ver Dosificación, Modificaciones de dosis). El uso de tratamientos alternativos sin actividad inductora de CYP3A4 es altamente recomendable. Si no hay tratamientos alternativos disponibles, debe considerarse ajustar la dosis inicial. Si se aumenta la dosis de erlotinib, se necesitará una reducción de la dosis a la dosis inicial indicada en el momento de la discontinuación de la rifampicina u otro inductor. Otros inductores CYP3A4 incluyen rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y la hierba de San Juan, entre otros (ver Dosificación, Modificaciones de dosis). Se ha demostrado que el consumo de cigarrillos reduce el área bajo la curva (ABC) de erlotinib. Debe advertirse a los pacientes que dejen de fumar. Sin embargo, si continúan haciéndolo, puede considerarse un aumento prudente en la dosis de erlotinib siempre que se cuide la seguridad del paciente. Si la dosis de erlotinib fuera incrementada, la misma deberá reducirse inmediatamente a la dosis inicial cuando el paciente deje de fumar (ver Dosificación, Modificaciones de dosis). El pre-tratamiento y coadministración de erlotinib disminuyó el área bajo la curva (ABC) del sustrato de CYP3A4, midazolam, en un 24%. El mecanismo no es claro. En un estudio, no hubo efectos significativos de gemcitabina en la farmacocinética de erlotinib ni de erlotinib en la farmacocinética de gemcitabina. Los medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal alto pueden alterar la solubilidad de erlotinib y reducir su biodisponibilidad. Es poco probable que aumentar la dosis de erlotinib cuando se coadministra con dichos agentes compense la pérdida de exposición. La coadministración de erlotinib con omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones, disminuyó el área bajo la curva (ABC) de erlotinib en un 46%. Debido a que los inhibidores de la bomba, afectan el pH del tracto gastrointestinal por un período prolongado, el retiro de su administración puede no eliminar la interacción. En lo posible, el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones con erlotinib debe evitarse. La coadministración de erlotinib con 300 mg de ranitidina, un antagonista del receptor H2, disminuyó el área bajo la curva (ABC) de erlotinib en un 33%. Cuando se administró erlotinib con 150 mg de ranitidina dos veces por día (al menos 10 horas después de la dosis nocturna de ranitidina y 2 horas antes de la dosis matutina de ranitidina), el área bajo la curva (ABC) de erlotinib disminuyó un 15%. Si se requiere tratar a los pacientes con un antagonista del receptor de H2, como ranitidina, debe utilizarse de manera escalonada. Erlotinib debe tomarse una vez por día, 10 horas después de una dosis de un antagonista del receptor de H2, y al menos 2 horas antes de la siguiente dosis. A pesar de que el efecto de antiácidos en la farmacocinética de erlotinib no ha sido evaluado, la dosis de antiácidos y la dosis de erlotinib deben separarse por varias horas, en caso de ser necesario un antiácido. En pacientes tratados con erlotinib se ha notificado interacción con anticoagulantes derivados de la cumarina, incluyendo warfarina, que condujo a un aumento del Indice Normalizado Internacional (INR) y episodios de hemorragias que en algunos casos fueron fatales. Los pacientes que toman anticoagulantes derivados de la cumarina deben ser controlados en forma periódica por cualquier cambio en el tiempo de protrombina o INR (ver Precauciones). La combinación de erlotinib y una estatina puede incrementar el potencial para miopatía inducida por estatina, incluyendo rabdomiólisis, la cual fue observada raramente.

Conservación.

Conservar entre 15°C y 30°C.

Sobredosificación.

Sujetos sanos han tolerado dosis orales únicas de erlotinib de hasta 1.000 mg y pacientes con cáncer han tolerado dosis semanales de hasta 1.600 mg. Las dosis de 200 mg de erlotinib repetidas dos veces al día en sujetos sanos no se toleraron bien luego de unos pocos días de dosis. Según los datos de dichos estudios, una incidencia inaceptable de reacciones adversas severas, como diarrea, erupción cutánea, y elevación de la transaminasa hepáticas, pueden ocurrir con una dosis superior a la recomendada (ver Dosificación). En caso de sobredosificación, debe retirarse erlotinib y debe iniciarse un tratamiento sintomático. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777. Hospital Juan A. Fernández: (011) 4801-7767/4808-2655.

Presentación.

RELOTIB®25, 100 y 150 mg se presentan en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos.