KUVAN

Producto para el tracto alimentario y el metabolismo. Código ATC: A16AX07.

Composición.

Cada comprimido dispersable contiene: Sapropterina dihidrocloruro 100,00 mg (equiv. a 77 mg de Sapropterina); Ácido Ascórbico 5,00 mg; Crospovidona 13,50 mg; Hidrogeno fosfato de cálcio, anhidro 6,54 mg; Manitol 171,18 mg; Riboflavina 0,03 mg; Estearil fumarato de sodio 3,75 mg.

Farmacología.

Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de Acción: La hiperfenilalaninemia (HPA) se diagnostica como un aumento anormal de los niveles plasmáticos de fenilalanina y, generalmente, está causada por mutaciones autosómicas recesivas en los genes que codifican la enzima fenilalanina hidroxilasa (en el caso de la fenilcetonuria, PKU) o las enzimas implicadas en la biosíntesis o regeneración de la 6R-tetrahidrobiopterina (6R-BH4) (en el caso de la deficiencia de BH4). La deficiencia de BH4 es un grupo de trastornos derivados de mutaciones o deleciones en el gen que codifica una de las 5 enzimas implicadas en la biosíntesis o reutilización de la BH4. En ambos casos, la fenilalanina no puede transformarse de manera eficaz en el aminoácido tirosina, lo que provoca un aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina. La sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, que es un co-factor de las hidrolasas de fenilalanina, tirosina y triptófano. La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con PKU que responde a BH4 es aumentar la actividad de la feniliananina hidroxilasa defectuosa y así aumentar o restituir el metabolismo oxidativo de la fenilalanina lo suficiente para reducir o mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina, evitar o reducir aún más la acumulación de fenilalanina, y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en la dieta. La justificación de la administración de Kuvan en pacientes con deficiencia de BH4 es restituir las niveles deficitarios, restableciendo la actividad de la fenilalanina hidroxilasa. Eficacia clínica: El programa de desarrollo clínico en fase III de Kuvan incluyó 2 ensayos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con PKU. Los resultados de estos ensayos demostraron la eficacia de Kuvan™ para reducir los niveles plasmáticos de fenilalanina y aumentar la tolerancia a la ingesta de fenilalanina. En 88 pacientes con un control insuficiente de la PKU y con niveles plasmáticos de fenilalanina elevados en el periodo de selección, la administración de 10 mg/kg/día de dihidrocloruro de sapropterina redujo significativamente los niveles plasmáticos de fenilalanina en comparación con el placebo. Los niveles plasmáticos basales de fenilalanina en el grupo tratado con Kuvan y en el que recibió placebo era similar, con una media ± DE de niveles plasmáticos basales de fenilalanina de 843 ± 300 mmol/l y 888 ± 323 mmol/l, respectivamente. La media ± DE de la disminución de los niveles plasmáticos de fenilalanina respecto al valor basal al final de periodo de 6 semanas del estudio fue de 236 ± 257 mmol/l para el grupo tratado con sapropterina (n=41) frente a un aumento en el grupo que recibió placebo de 2.9 ± 240 mmol/l (n=47) (p < 0.001). En los pacientes con unos niveles plasmáticos basales de fenilalanina ≥ 600 mmol/l, el 41.9% (13/31) de los tratados con sapropterina y el 13.2% (5/38) de los tratados con placebo, presentaron niveles plasmáticos de fenilalanina < 600 mmol/l al final del periodo de 6 semanas del estudio (p=0.012). En un estudio independiente de 10 semanas de duración, controlado con placebo, a 45 pacientes con PKU y concentraciones sanguíneas de fenilalanina controladas gracias a una dieta estable restrictiva en fenilalanina (fenilalanina plasmática ≤ 480 mmol/l en el momento de la inclusión) se les asignó aleatoriamente una proporción 3:1 a un tratamiento con hidrocloruro de sapropterina 20 mg/kg/día (n=33) o placebo (n=12). Tras 3 semanas de tratamiento con hidrocloruro de sapropterina 20 mg/kg/día, los niveles de fenilalanina plasmáticos se redujeron de forma significativa; la media ± DE de la disminución desde los niveles basales de fenilalanina en este grupo fue 149 ± 134 mmol/l (p < 0.0001). Tras 3 semanas, los sujetos de ambos grupos, sapropterina y placebo, mantuvieron sus dietas restrictivas en fenilalanina y la ingesta de fenilalanina se aumentó o redujo utilizando suplementos de fenilalanina estandarizados con el fin de mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina < 360 mmol/l. Se observó una diferencia significativa en la tolerancia a la ingesta de fenilalanina en el grupo tratado con sapropterina con respecto al que recibió placebo. La media ± DE de aumento de la tolerancia a la ingesta de fenilalanina fue de 17.5 ± 13.3 mg/kg/día en el grupo tratado con 20 mg/kg/día de hidrocloruro de sapropterina en comparación con 3.3 ± 5.3 mg/kg/día en el grupo que recibió placebo (p=0.0006). En el grupo tratado con sapropterina, la media ± DE de la tolerancia total a la ingesta de fenilalanina fue de 38.4 ± 21.6 mg/kg/día durante el tratamiento con 20 mg/kg/día de hidrocloruro de sapropterina en comparación con 15.7 ± 7.2 mg/kg/día antes del tratamiento. Población pediátrica: Kuvan no ha sido específicamente estudiado en niños menores de 4 años, aunque la bibliografía publicada indica que más de 600 niños entre 0 y 4 años con PKU, han sido expuestos al tratamiento con una preparación de BH4 no registrada, incluyendo al menos 35 que fueron tratados durante dos meses o más. La dosis diaria máxima utilizada fue de 20 mg/kg peso corporal. Se han realizado estudios limitados en pacientes menores de 4 años de con deficiencia de BH4 utilizando otra formulación del mismo principio activo (sapropterina) u otra preparación de BH4 no registrada. Propiedades farmacocinéticas: Absorción: La sapropterina se absorbe después de la administración oral del comprimido disuelto y la concentración máxima en sangre (Cmax) se alcanza al cabo de 3 o 4 horas de la administración en ayunas. Los alimentos afectan a la velocidad y la magnitud de absorción de sapropterina. La absorción de sapropterina es mayor tras la ingestión de una comida rica en grasas y calorías, en comparación con la absorción en ayunas, lo que resulta como media en una concentración plamástica máxima alcanzada 4 o 5 horas después de la administración entre un 40 y un 85% mayor. La biodisponibilidad absoluta o la biodisponibilidad en humanos tras la administración oral se desconoce. Distribución: En estudios no clínicos, la sapropterina se distribuyó principalmente a los riñones, las glándulas suprarrenales y al hígado, tal y como determinan los niveles de las concentraciones de biopterina total y reducida. En ratas, tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina marcado radiactivamente, se detectó radiactividad en fetos. La excreción de biopterina total en la lecha materna se demostró en las ratas por vía intravenosa. Tras la administración oral en ratas de 10 mg/kg de dihidrocloruro de sapropterina, no se observó aumento en las concentraciones de biopterina total en fetos ni en leche materna. Biotransformación: El dihidrocloruro de sapropterina se metaboliza principalmente en el hígado a dihidrobiopterina y biopterina. Dado que el dihidrocloruro de sapropterina es una versión sintética de la 6R-BH4 natural, se puede deducir razonablemente que su metabolismo será similar, incluida la regeneración de 6R-BH4. Eliminación: Tras la administración intravenosa en ratas, el dihidrocloruro de sapropterina se elimina principalmente en la orina. Tras la administración oral, se elimina principalmente en las heces mientras que en la orina se eliminan pequeñas cantidades. Datos preclínicos de seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica (SNC, respiratorio, cardiovascular, genitourinario) y toxicidad para la reproducción. Se observó una mayor incidencia de morfología microscópica renal alterada (basofilia en el túbulo recolector) en ratas, tras la administración oral crónica de dihidrocloruro de sapropterina a dosis iguales o ligeramente superiores a las dosis máximas recomendadas en humanos. Se observó que la sapropterina era un mutágeno débil en células bacterianas y se detectó un aumento de anomalías cromosómicas en células de pulmón y ovario de hámster chino. No obstante, la sapropterina no ha demostrado capacidad genotóxica en la prueba in vitro con linfocitos humanos ni en las pruebas in vivo con micronúcleos de ratón. No se observó actividad oncogénica en un estudio sobre carcinogénesis oral en ratones con dosis de hasta 250 mg/kg/día (entre 12.5 y 50 veces el rango de dosis terapéutica en humanos). Se ha observado émesis tanto en los estudios de seguridad farmacológica como en los estudios de toxicidad con dosis repetidas. Se considera que la émesis está relacionada con el pH de la solución de sapropterina. No se detectó evidencia clara de actividad teratogénica en ratas ni conejos a dosis aproximadamente 3 y 10 veces las dosis máximas recomendadas en humanos, en función de la superficie corporal.

Indicaciones.

Kuvan™ está indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 4 años de edad con feniltocenuria (PKU) que han mostrado responder a este tipo de tratamiento (Ver sección Dosificación). Kuvan™ está indicado para el tratamiento de la hiperfenilalaninemia (HPA) en pacientes adultos y pediátricos con deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH4) que han mostrado responder a este tipo de tratamiento (Ver sección Dosificación).

Dosificación.

El tratamiento con Kuvan debe iniciarse y supervisarse por un especialista en el tratamiento de la fenilcetinuria y en la deficiencia de BH4. Kuvan debe administrarse en forma de dosis única diaria con una comida, a la misma hora cada día y preferiblemente por la mañana. Durante el tratamiento con Kuvan, es necesario realizar un control activo de la ingesta de fenilalanina y de proteínas totales para asegurar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y un equilibrio nutricional. Como la HPA debida a la PKU o a la deficiencia de BH4 es una afección crónica, una vez que se compruebe la respuesta, Kuvan se administrará como tratamiento a largo plazo. Sin embargo los datos disponibles sobre el tratamiento a largo plazo son limitados. Posología: Kuvan se presenta en comprimidos de 100 mg. La dosis diaria calculada en base al peso corporal debe redondearse al múltiplo de 100 más próximo. Por ejemplo, una dosis calculada de entre 401 y 450 mg se debe redondear a la baja a 400 mg, correspondiente a cuatro comprimidos. Una dosis calculada de entre 451 y 499 mg debe redondearse hasta 500 mg correspondientes a 5 comprimidos. PKU: La dosis inicial de Kuvan en pacientes adultos y pediátricos que padecen PKU es de 10 mg/kg de peso una vez al día. La dosis se ajusta generalmente entre 5 y 20 mg/kg/día, para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina adecuados definidos por el médico. Deficiencia de BH4: La dosis inicial de Kuvan en pacientes adultos y pediátricos que padecen deficiencia de BH4 es de 2 a 5 mg/kg de peso una vez al día. La dosis se puede ajustar hasta alcanzar 20 mg/kg/día. Puede ser necesario dividir la dosis total diaria en dos o tres tomas distribuidas a lo largo del día para optimizar el efecto terapéutico. Determinación de la respuesta: Es muy importante iniciar el tratamiento con Kuvan tan pronto como sea posible para evitar la aparición de manifestaciones clínicas irreversibles de alteraciones neurológicas en pacientes pediátricos así como de déficits cognitivos y alteraciones psiquiátricas en adultos debidas a niveles elevados sostenidos de fenilalanina plasmática. La respuesta del tratamiento viene determinada por una reducción de la fenilalanina plasmática tras el tratamiento con Kuvan. Los niveles de fenilalanina en sangre se deben medir antes de iniciar el tratamiento y tras una semana de tratamiento con la dosis inicial recomendada de Kuvan. Si se observa una reducción en la fenilalanina plasmática no satisfactoria, se puede aumentar la dosis de Kuvan semanalmente hasta los 20 mg/kg/día con una monitorización semanal continua de la concentración plasmática de fenilalanina durante un mes. A lo largo de este periodo, la ingesta de fenilalanina con la dieta se debe mantener constante. Una respuesta satisfactoria se define como una reducción en los niveles plasmáticos de fenilalanina de ≥30% o alcanzar los objetivos terapéuticos de fenilalanina plasmática definidos para un paciente individual por el médico que lo trata. Los pacientes en los que se logra este nivel de respuesta en el mes de prueba, pueden considerarse como no respondedores al tratamiento y no deben ser tratados con Kuvan. Una vez establecida la respuesta a Kuvan, la dosis se puede ajustar en un rango de entre 5 y 20 mg/kg/día según la respuesta al tratamiento. Se recomienda analizar los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina una o dos semanas después de cada ajuste de dosis y monitorizarlos frecuentemente a partir de entonces. Las pacientes tratados con Kuvan deben continuar el tratamiento con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de los niveles de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz). Forma de administración: Los comprimidos deben administrarse en forma de dosis única diaria con una comida, para aumentar la absorción, y a la misma hora cada día preferiblemente por la mañana. Debe advertirse a los pacientes que no deben ingerir la cápsula con desecante incluida en el frasco. El número de comprimidos prescriptos se introducirán en un vaso o taza de agua removiendo hasta que se disuelvan. Pueden necesitarse algunos minutos para que los comprimidos se disuelvan. Para que se disuelvan antes los comprimidos pueden romperse. Pueden observarse pequeñas partículas en la solución que no afectarán la eficacia del medicamento. La solución debe beberse en los 15 o 20 minutos siguientes a su preparación. Para dosis menores de 100 mg, se debe disolver un comprimido en 100 ml de agua y se administrará la cantidad de solución correspondiente a la dosis prescripta. Para asegurar la administración del volumen de solución apropiado, debe utilizarse un aparato medidor con la graduación adecuada. Adultos: El número de comprimidos prescriptos deben introducirse en un vaso o taza con 120-240 ml de agua y removerse hasta su disolución. Población pediátrica: El número de comprimidos prescriptos deben introducirse en un vaso o taza con 120 y removerse hasta su disolución. Ajustes de dosis: Es posible que el tratamiento con Kuvan reduzca los niveles plasmáticos de fenilalanina por debajo del nivel terapéutico deseado. Puede ser necesario ajustar la dosis de sapropterina o modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de fenilalanina dentro del rango terapéutico deseado. Se deben medir los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina, en especial en niños, de una a dos semanas después de cada ajuste de dosis y monitorizarlos de forma frecuente desde entonces, bajo la supervisión del médico responsable del tratamiento. Si se observa un control inadecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina durante el tratamiento con Kuvan, se debe verificar el cumplimiento del tratamiento prescripto y de la dieta por parte del paciente antes de considerar la posibilidad de un ajuste de dosis de Kuvan. La interrupción del tratamiento con Kuvan sólo debe efectuarse bajo la supervisión del médico. Será necesaria una monitorización más frecuente debido al posible aumento de los niveles plasmáticos de fenilalanina. Puede ser necesario modificar la ingesta de fenilalanina con la dieta para mantener los niveles plasmáticos dentro del rango terapéutico deseado.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Reacciones adversas.

Aproximadamente el 35% de los 579 pacientes tratados con dihidrocloruro de sapropterina (5 a 20 mg/kg/día) en los ensayos clínicos con Kuvan experimentaron reacciones adversas. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia son cefalea y rinorrea. En los ensayos clínicos pivotales con Kuvan, se han detectado las siguientes reacciones adversas. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10) y Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Las frecuencias se reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Información adicional: Efecto rebote, definido como un aumento en los niveles plasmáticos de fenilalanina por encima de los niveles existentes antes del tratamiento, puede aparecer tras la interrupción del tratamiento. Tras su introducción en el mercado se han observado pocos casos de reacciones de hipersensibilidad (incluidas reacciones alérgicas graves) y erupciones.

Advertencias.

La pacientes tratados con Kuvan deben continuar con una dieta restrictiva en fenilalanina y someterse a evaluación clínica regular (como monitorización de fenilalanina y tirosina en sangre, ingesta de nutrientes y desarrollo psicomotriz). La alteración mantenida o recurrente de la vía metabólica de la fenilalanina-tirosinadihidroxi-L-fenilalanina (DOPA) puede producir una deficiencia en las proteínas corporales y en la síntesis de neurotransmisores. Una exposición prolongada a niveles bajos de fenilalanina y tirosina en la infancia se ha asociado a alteraciones en el desarrollo neurológico. Durante el tratamiento con Kuvan, es necesario un control activo de la ingesta de fenilalanina dietética y del total de proteínas para garantizar un control adecuado de los niveles plasmáticos de fenilalanina y tirosina así como un equilibrio nutricional. Se recomiendo consultar con el médico en caso de enfermedad puesto que los niveles plasmáticos de fenilalanina pueden aumentar. Los datos sobre el uso a largo plazo de Kuvan son limitados. Se recomienda precaución al usar sapropterina en pacientes con predisposición a convulsiones. En estos pacientes se han notificado reacciones adversas de convulsiones y exacerbación de las mismas. Sapropterina se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben simultáneamente levodopa, puesto que el tratamiento combinado puede causar un aumento de la excitabilidad y la irritabilidad.

Interacciones.

No se han realizado estudios de interacción. Aunque no se han estudiado los efectos de la administración simultánea de inhibidores de la dihidrofolato reductasa (p. ej. metotrexato, tripmetoprim), puede que estos medicamentos interfieran en el metabolismo de BH4. Se recomienda precaución al usar estos medicamentos junto con Kuvan. La BH4 es un cofactor de la óxido nítrico sintetasa. Se recomienda precaución al usar simultáneamente Kuvan con todos los agentes que causen vasodilatación, incluso los de administración tópica, que afectan al metabolismo o la acción del óxido nítrico (NO) incluyendo los dadores clásico de NO (p. ej. gliceril trinitrato (GTN), isosorbida dinitrato (ISDN), nitroprúsido sódico (SNP), molsidomida), los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y el minoxidilo. La prescripción de Kuvan a pacientes en tratamiento con levodopa se debe realizar con precaución. Durante la co-administración de levodopa y sapropterina en pacientes con deficiencia de BH4, se han observado reacciones adversas de convulsiones, exacerbación de las mismas, y aumento de la excitabilidad y de la irritabilidad. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: No se dispone de datos clínicos sobre exposición a Kuvan durante el embarazo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos del embarazo, desarrollo embrio/fetal o desarrollo postnatal. Se deben controlar estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo. Si no se controlan estrictamente los niveles plasmáticos de fenilalanina de la madre antes y durante el embarazo, el embarazo puede ser nocivo para la madre y para el feto. En este grupo de pacientes, el tratamiento de primera línea es la restricción de la ingesta de la dieta, supervisada por el médico antes y durante todo el embarazo. Se debe considerar el uso de Kuvan sólo si una dieta estricta no reduce satisfactoriamente los niveles plasmásticos de fenilalanina. La prescripción a mujeres embarazadas se debe realizar con precaución. Lactancia: Se desconoce si la sapropterina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Kuvan no se deb utilizar durante la lactancia. Poblaciones especiales: Kuvan no se ha estudiado específicamente en pacientes pediátricos menores de 4 años. (Ver sección Propiedades farmacodinámicas). No se han establecido la seguridad y eficacia de Kuvan en pacientes mayores de 65 años. La prescripción de Kuvan a pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución. No se han establecido la seguridad y eficacia de Kuvan en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La prescripción a estos pacientes se debe realizar con precaución. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Conservación.

Consérvese a temperatura por debajo de 25°C. Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.

Sobredosificación.

Se han notificado cefalea y mareos tras la administración de dihidrocloruro de sapropterina por encima de la dosis máxima recomendada de 20 mg/kg/día. El tratamiento de la sobredosis debe ser sintomático. En caso de sospecha de una sobredosis con Kuvan™, dirigirse al hospital más cercano o contactar los siguientes Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777.

Presentación.

Envase contiendo frasco con 30, 120 y 240 comprimidos dispersables.

Revisión.

Septiembre 2012.