LATRIGIN

Antiepiléptico.

Composición.

LATRIGIN 25: cada comprimido dispersable ranurado contiene: lamotrigina 25mg. LATRIGIN 50: cada comprimido dispersable ranurado contiene: lamotrigina 50mg. LATRIGIN 100: cada comprimido dispersable ranurado contiene: lamotrigina 100mg. LATRIGIN 200: cada comprimido dispersable ranurado contiene: lamotrigina 200mg.

Indicaciones.

Epilepsia:uso como adyuvante:tratamiento coadyuvante de las crisis convulsivas parciales en adultos y pacientes pediátricos (≥2 años). El producto también se halla indicado como tratamiento adyuvante de las crisis convulsivas generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut en adultos y pacientes pediátricos (≥2 años). Uso como monoterapia: está indicado para la conversión a monoterapia en adultos con crisis convulsivas parciales que estén siendo tratados con carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, o valproato como única droga antiepiléptica (DAE). La seguridad y eficacia de lamotrigina no ha sido establecida: 1) como monoterapia inicial, 2) para la conversión a la monoterapia desde DAE distintas de carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, o valproato, 3) para la conversión simultánea a la monoterapia desde 2 o más DAE concomitantes. La seguridad y eficacia en pacientes menores de 16 años, a excepción de aquellos con crisis convulsivas parciales y crisis convulsivas generalizadas del síndrome de Lennox-Gastaut, no ha sido establecida. Trastorno bipolar: tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I para retrasar la aparición de episodios afectivos (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes tratados por episodios afectivos agudos con terapia estándar. La eficacia de lamotrigina en el tratamiento agudo de los episodios afectivos no ha sido establecida. La eficacia de lamotrigina como tratamiento de mantenimiento fue establecida en 2 estudios clínicos placebo-controlados de 18 meses de duración en pacientes con trastorno bipolar I (según DSM-IV). El médico que elija utilizar lamotrigina por períodos mayores a 18 meses deberá reevaluar periódicamente la utilidad de la droga a largo plazo para cada paciente en particular.

Dosificación.

Esquema posológico recomendado: recomendaciones posológicas en adultos y niños mayores de 12 años:

En todos los casos, la dosis inicial recomendada no deberá excederse y deberá respetarse el aumento progresivo de las dosis, debido al riesgo de erupción cutánea (ver Advertencias). Los pacientes que pesan menos de 25kg, y que toman valproato de sodio pueden recibir 5mg de lamotrigina en días alternos las primeras dos semanas. Es probable que los pacientes entre 2 y 6 años requieran una dosis de mantenimiento en el límite superior de la recomendada. Niños menores de 2 años: no se dispone de información suficiente sobre el uso de lamotrigina en niños menores de 2 años. Ancianos: la información sobre el uso de lamotrigina es limitada. No hay evidencias que sugieran que la respuesta difiere de la población joven. Sin embargo, se recomienda administrar con precaución en este grupo etario. Insuficiencia renal: en estudios de dosis única en sujetos con insuficiencia renal terminal, no se alteraron significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina. Sin embargo, puede esperarse acumulación de metabolitos glucurónidos, por lo que debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática: la experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. En base a los estudios de farmacología clínica en 24 pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa, se pueden seguir las recomendaciones generales. La dosis inicial, de titulación y de mantenimiento deben reducirse generalmente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada y un 75% en pacientes con insuficiencia hepática severa. La titulación de la dosis y la dosis de mantenimiento deben ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica. Estrategia de discontinuación: en pacientes tratados con lamotrigina en forma concomitante con otras DAE, se deberá reevaluar todas las DAE incluidas en el régimen en caso de cambios en el control de las convulsiones, o de la aparición o empeoramiento de las reacciones adversas observadas. Si se decide discontinuar el tratamiento con lamotrigina, se recomienda una reducción progresiva de la dosis durante un lapso de hasta 2 semanas (aproximadamente un 50% por semana) a menos que se requiera una reducción más rápida (ver Precauciones). La discontinuación de DAE inductoras de enzimas puede prolongar la vida media de lamotrigina, y la discontinuación del ácido valproico acortarla. Conversión desde un tratamiento con una única DAE inductora de enzimas a una monoterapia con lamotrigina en pacientes ≥16 años:la conversión del régimen involucra 2 pasos. En el primero, lamotrigina es titulado a la dosis efectiva manteniendo la dosis del DAE inductora de enzimas a un nivel fijo; en el segundo paso, la DAE inductora de enzimas es gradualmente discontinuada durante un período de 4 semanas. La dosis de mantenimiento de lamotrigina como monoterapia es de 500mg/día administrados en dos tomas. Conversión de un tratamiento concomitante con valproato a una monoterapia con lamotrigina:el régimen de conversión involucra 4 pasos, según se describe en el siguiente esquema:

Trastorno bipolar: la dosis blanco de lamotrigina es 200mg/día (100mg/día en combinación con valproato y 400mg/día en combinación con carbamazepina u otras drogas inductoras de enzimas). En estudios clínicos con lamotrigina como monoterapia, no se han observado beneficios adicionales con 400mg/día en comparación con 200mg/día. El tratamiento con lamotrigina es introducido, dependiendo de la medicación concomitante, con el siguiente régimen posológico:

Si luego de la estabilización del paciente se discontinúa alguna de las medicaciones psicotrópicas concomitantes, la dosis de lamotrigina debe ser ajustada. Para pacientes que discontinúen valproato, la dosis de lamotrigina debe ser duplicada mediante incrementos semanales iguales durante un período de 2 semanas. Para pacientes que discontinúen carbamazepina u otros agentes inductores de enzimas, la dosis de lamotrigina debe permanecer sin cambios durante la primera semana y luego deberá disminuirse a la mitad mediante disminuciones semanales iguales durante un período de 2 semanas. Posteriormente la dosis de lamotrigina puede ser ajustada hasta alcanzar la dosis blanco (200mg), en función de la respuesta clínica del paciente. Si otras drogas son introducidas subsecuentemente, puede ser necesario un ajuste de la dosis de lamotrigina. En particular, la introducción de valproato requiere la reducción de la dosis de lamotrigina. A fin de evitar el incremento del riesgo de rash, no debe excederse la dosis inicial recomendada, ni la subsiguiente titulación de la dosis (ver Advertencias). No se ha establecido la duración del tratamiento con lamotrigina. El beneficio del tratamiento de mantenimiento con lamotrigina para retardar las recaídas afectivas se evidenció en pacientes con depresión o manía que respondieron al tratamiento estándar durante una fase aguda de tratamiento de 8-16 semanas y fueron luego tratados con lamotrigina o placebo por un período de hasta 76 semanas. Sin embargo, los pacientes deben ser periódicamente reevaluados para determinar la necesidad del tratamiento de mantenimiento. Discontinuación del tratamiento en trastorno bipolar:como con otras drogas anticonvulsivantes, la terapia con lamotrigina no debe ser abruptamente discontinuada. Durante la discontinuación de lamotrigina se deberá realizar una reducción escalonada y prudente de la dosis durante al menos 2 semanas (aproximadamente 50% por semana), a menos que por razones de intolerancia se requiera una discontinuación más rápida. Modo de administración:los comprimidos pueden tragarse enteros, masticarse o dispersarse en agua o jugo de fruta diluido. Si los comprimidos son masticados, se puede beber una pequeña cantidad de líquido para ayudar a su deglución. Para dispersar el comprimido, colocarlo en un pequeño volumen de agua o jugo de fruta diluido (al menos suficiente para cubrir el comprimido entero) en un vaso o cuchara. Luego de aproximadamente 1 minuto, cuando los comprimidos están completamente disgregados, agitar y consumir la totalidad del líquido inmediatamente.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Niños menores de 2 años. Lactancia.

Reacciones adversas.

En asociación con el tratamiento con lamotrigina, se han reportado casos de rash severos que requirieron hospitalización y discontinuación del tratamiento, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que en raros casos fueron fatales. (Ver Advertencias). Reacciones adversas más comunes detectadas en los estudios clínicos: tratamiento coadyuvante en adultos:las experiencias adversas más comúnmente observadas en asociación con el uso de lamotrigina en combinación con otros DAE, y con una frecuencia superior a las de los pacientes tratados con placebo, fueron: mareos, ataxia, somnolencia, cefalea, diplopía, visión borrosa, náuseas, vómitos y rash cutáneo. Los mareos, diplopía, ataxia y visión borrosa ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron concomitantemente carbamazepina, que en aquellos que recibieron otros DAE con lamotrigina. Se ha observado una mayor incidencia de rash cutáneo, incluyendo rash severo, en pacientes que recibieron valproato concomitantemente con lamotrigina que en aquellos que no lo recibieron. Alrededor del 11% de 3.378 pacientes que recibieron lamotrigina en pruebas clínicas antes de su lanzamiento, suspendieron el tratamiento por una experiencia adversa. Los eventos adversos comúnmente asociados con la suspensión fueron: rash (3,0%); mareos (2,8%) y cefaleas (2,5%). La suspensión de lamotrigina por mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa, náuseas y vómitos fue dependiente de la dosis. Monoterapia en adultos:las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥5%) en estudios controlados en adultos, y con mayor incidencia que en el grupo control fueron: vómitos, trastornos de coordinación, dispepsia, náuseas, mareos, rinitis, ansiedad, insomnio, infección, dolor, disminución de peso, dolor de pecho y dismenorrea. Las más comúnmente observadas (≥5%) durante el período de conversión a monoterapia fueron: mareos, cefaleas, náuseas, astenia, anormalidades en la coordinación, vómitos, rash, somnolencia, diplopía, ataxia, temblor, visión borrosa, insomnio, nistagmus, diarrea, linfadenopatía, prurito, sinusitis. Aproximadamente 10% de 420 pacientes adultos tratados con lamotrigina como monoterapia en estudios clínicos precomercialización discontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente asociadas con la discontinuación fueron: rash (4,5%), cefalea (3,1%), y astenia (2,4%). Tratamiento coadyuvante en pacientes pediátricos con síndrome de Lennox-Gastaut: las reacciones más comúnmente observadas (≥5%) y con mayor incidencia que en el grupo control fueron: infección, rash, vómitos, bronquitis, injuria accidental, fiebre, somnolencia, mareos, diarrea, dolor abdominal, náuseas, ataxia, temblor, astenia, diplopía y síndrome gripal. En 339 pacientes de 2-16 años, 4,2% de los pacientes tratados con lamotrigina y 2,9% de los pacientes que recibieron placebo discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente observadas que llevaron a la discontinuación fueron rash para los pacientes tratados con lamotrigina, y deterioro del control de las convulsiones en pacientes tratados con placebo. Aproximadamente el 11,5% de 1081 pacientes tratados con lamotrigina como adyuvante en estudios clínicos precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más comúnmente observadas que llevaron a la discontinuación fueron rash (4,4%), reacción agravada (1,7%), y ataxia (0,6%). Incidencias de reacciones adversas en estudios clínicos controlados en pacientes con epilepsia: en pacientes adultos con epilepsia tratados con lamotrigina como adyuvante: a continuación se describen las reacciones adversas emergentes de estudios clínicos controlados en pacientes adultos con epilepsia tratados con lamotrigina como adyuvante, observadas con frecuencia ≥2% y superior a placebo: gastrointestinales:náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, constipación, trastorno dental, anorexia. Musculoesqueléticos:artralgia. Nerviosos:mareos, ataxia, somnolencia, incoordinación, insomnio, temblor, depresión, ansiedad, convulsiones, irritabilidad, trastorno del habla, trastorno de la concentración. Respiratorios:rinitis, faringitis, incremento de la tos. Dermatológicos:rash, prurito. Sensoriales:diplopía, visión borrosa, anormalidades de la visión. Urogenitales:dismenorrea, vaginitis, amenorrea. Otros:cefalea, síndrome símil gripal, fiebre, dolor abdominal, dolor de cuello, reacción agravada (exacerbación de las convulsiones). En un estudio paralelo, randomizado, comparando placebo y 300-500mg de lamotrigina/día, algunas de las reacciones adversas relacionadas con la droga fueron dosis-relacionadas. Estas incluyen: ataxia, visión borrosa, diplopía, mareos, náuseas, vómitos. Otras reacciones adversas que ocurrieron en más del 1% de los pacientes, pero igual o más frecuentemente que en el grupo placebo, incluyeron: astenia, dolor de espalda, dolor de pecho, flatulencia, trastorno menstrual, mialgia, parestesia, trastorno respiratorio, e infección del tracto urinario. El perfil general de reacciones adversas de lamotrigina fue similar entre hombres y mujeres, e independiente de la edad. Sólo en el caso de los reportes de mareos, la diferencia entre hombres y mujeres fue superior al 10% (16,5%). Hubo una pequeña diferencia entre mujeres y hombres en la incidencia de discontinuación del tratamiento debido a reacciones adversas. En pacientes con convulsiones parciales tratados con lamotrigina como monoterapia: a continuación se describen las reacciones adversas emergentes de estudios clínicos controlados en pacientes adultos con crisis convulsivas parciales tratados con lamotrigina como monoterapia luego de la discontinuación del tratamiento concomitante con carbamazepina o fenitoína, observadas con frecuencia ≥5% y superior al grupo control tratado con valproato: gastrointestinales: vómitos, dispepsia, náuseas. Metabólicos y nutricionales: disminución del peso. Nerviosos: anormalidades de la coordinación, mareos, ansiedad, insomnio. Respiratorios: rinitis. Urogenitales: dismenorrea. Otros: dolor, infección, dolor de pecho. Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 2-5% y superior a placebo en pacientes tratados con lamotrigina, incluyen: gastroinestinales: anorexia, sequedad bucal, hemorragia rectal, úlcera péptica. Metabólicos y nutricionales: edema periférico. Nerviosos: amnesia, ataxia, depresión, hiperestesia, incremento de la libido, disminución o incremento de los reflejos, nistagmus, irritabilidad, ideación suicida. Respiratorios: epistaxis, bronquitis, disnea. Dermatológicos: dermatitis por contacto, sequedad de la piel, sudoración. Sensoriales: anormalidades de la visión. Otros: astenia, fiebre. En pacientes pediátricos con epilepsia: las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥2% y superior a placebo, incluyen: cardiovasculares: hemorragia. Gastrointestinales: vómitos, diarrea, náuseas, constipación, dispepsia, trastorno dental. Hemáticos y linfáticos: linfadenopatía. Metabólicos y nutricionales: edema. Nerviosos: somnolencia, mareos, ataxia, temblor, labilidad emocional, andar anormal, trastorno del pensamiento, convulsiones, nerviosismo, vértigo. Respiratorios: faringitis, bronquitis, incremento de la tos, sinusitis, broncospasmo. Dermatológicos: rash, eccema, prurito. Sensoriales: diplopía, visión borrosa, trastorno auditivo, anormalidades de la visión. Urogenitales: infección del tracto urinario, trastorno peneano. Otros: infección, fiebre, injuria accidental, dolor abdominal, astenia, síndrome gripal, dolor, edema facial, fotosensibilidad. Trastorno bipolar: las reacciones adversas más comúnmente observadas (≥5%) en asociación con el uso de lamotrigina como monoterapia (100 a 400mg/día) en dos estudios clínicos placebo-controlados de 18 meses de duración y cuya incidencia fue superior a placebo, incluyen: gastrointestinales: náuseas, constipación, vómitos. Nerviosismo: insomnio, somnolencia, xerostomía. Respiratorios: rinitis, exacerbación de la tos, faringitis. Dermatológicos: rash. Otros: dolor de espalda, fatiga, dolor abdominal. Estas reacciones adversas fueron usualmente de intensidad leve a moderada. Las reacciones adversas que se reportaron con una incidencia ≥5% y más frecuentemente durante la fase de titulación de la dosis en estos estudios clínicos en pacientes tratados concomitantemente con otras drogas, en comparación con la monoterapia fueron: cefalea (25%), rash (11%), mareos (10%), diarrea (8%), anormalidades del sueño (6%), y prurito (6%). Durante la monoterapia, el 13% de los pacientes tratados con lamotrigina (100-400mg/día), el 16% de los que recibieron placebo, y el 23% de los tratados con litio discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que más comúnmente llevaron a la discontinuación del tratamiento fueron rash (3%), manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor (2%). Aproximadamente 16% de los pacientes tratados con 50 a 500mg/día de lamotrigina por trastorno bipolar en estudios precomercialización discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas, más comúnmente debido a rash (5%) y manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor (2%). Otras reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥5% pero igual o más frecuentemente en el grupo placebo incluyen: mareos, manía, cefalea, infección, influenza, dolor, injuria accidental, diarrea, dispepsia. A continuación se describen las reacciones adversas observadas con una frecuencia del 1-5% y superior a placebo: cardiovasculares: migraña. Gastrointestinales: flatulencia. Metabólicos y nutricionales: aumento de peso, edema. Musculoesqueléticos: artralgia, mialgia. Nerviosos: amnesia, depresión, agitación, labilidad emocional, dispraxia, trastornos del pensamiento, anormalidades del sueño, hipostesia. Respiratorios: sinusitis. Urogenitales: frecuencia urinaria. Otros: fiebre, dolor de cuello. Reacciones adversas observadas luego de la discontinuación abrupta:en dos estudios clínicos no se observó un incremento de la incidencia, severidad o tipo de reacciones adversas en pacientes con trastorno bipolar luego de la discontinuación abrupta del tratamiento con lamotrigina. En estudios clínicos en pacientes con trastorno bipolar, 2 pacientes experimentaron convulsiones tempranamente luego de la discontinuación del tratamiento con lamotrigina. Sin embargo, otros factores pueden haber contribuido a la ocurrencia de convulsiones en estos pacientes. Manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor:durante estudios clínicos placebo-controlados en pacientes con trastorno bipolar I, los cuales pasaron del tratamiento con otras medicaciones psicotrópicas a la monoterapia con lamotrigina (100-400mg/día) y continuaron el tratamiento durante 18 meses, la incidencia de manía/hipomanía/trastornos mixtos del humor fue del 5% para los pacientes tratados con lamotrigina, 4% para los tratados con litio y 7% para los que recibieron placebo. El perfil general de reacciones adversas fue similar entre mujeres y hombres, ancianos y no ancianos. Reacciones adversas poscomercialización:durante el uso no controlado a nivel mundial, además de las reacciones adversas reportadas durante los estudios clínicos, se han informado las siguientes (sin poderse establecer fehacientemente la relación causal con lamotrigina): hematológicos y linfáticos: agranulocitosis, anemia aplásica, coagulación intravascular diseminada, anemia hemolítica, neutropenia, pancitopenia, aplasia eritrocítica. Gastrointestinales: esofagitis. Hepatobiliares y pancreáticos: pancreatitis. Inmunológicos: reacción símil lupus, vasculitis. Tracto respiratorio inferior: apnea. Musculoesqueléticos: se reportó rabdomiólisis en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad. Neurológicos: exacerbación de los síntomas parkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente, tics. Otros:reacciones de hipersensibilidad, falla multiorgánica, inmunosupresión progresiva.

Precauciones.

Muerte súbita e inexplicable en epilepsia:durante el desarrollo precomercialización de lamotrigina, se han reportado 20 muertes repentinas e inexplicables entre una cohorte de 4.700 pacientes con epilepsia (5.747 pacientes-años de exposición). Algunas de éstas podrían representar muertes relacionadas con convulsiones que no fueron observadas (por ej.: por transcurrir durante la noche). Esto representa una incidencia de 0,0035 muertes por año. Aunque esta incidencia excede la población sana ajustada por edad en un año, la misma se encuentra dentro del rango estimado para la incidencia de muerte súbita e inexplicable en pacientes con epilepsia no tratados con lamotrigina. Existe una similitud entre las incidencias de muerte súbita e inexplicable en pacientes tratados con lamotrigina y aquellos tratados con otras drogas anticonvulsivantes que participaron de estudios clínicos en poblaciones similares, en aproximadamente el mismo tiempo. Considerando que estas drogas no están químicamente emparentadas con lamotrigina, ello sugiere que la alta incidencia de muerte súbita e inexplicable refleja la incidencia en la población epiléptica y no el efecto de la droga. Agregado de lamotrigina a un régimen multidosis con valproato:dado que el ácido valproico reduce el clearance de lamotrigina, la adición de lamotrigina al tratamiento con ácido valproico requiere una reducción de la dosis de este último a menos de la mitad. Uso en pacientes con enfermedad concomitante:se recomienda precaución cuando se administra lamotrigina a pacientes con enfermedades o condiciones que puedan afectar el metabolismo o la eliminación de la droga, tales como insuficiencia renal, hepática o cardíaca. Ligadura a tejidos oculares y otros que contengan melanina:dado que la lamotrigina se une a la melanina, puede acumularse en tejidos ricos en este pigmento. Por lo tanto, existe el riesgo de una potencial toxicidad en estos tejidos en tratamientos prolongados. A pesar de que no hay recomendaciones específicas para el control oftalmológico periódico debe tenerse en cuenta la posibilidad de efectos a largo plazo. Se desconoce la capacidad de los tests oftalmológicos disponibles para detectar potenciales consecuencias adversas, si existen, de la unión de lamotrigina a melanina. Exámenes de laboratorio:se recomienda el monitoreo periódico de los parámetros renales, hepáticos y de coagulación, como también en pacientes con rash, dado que se han reportado casos asociados con neutropenia. La lamotrigina es un débil inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, por lo que se puede esperar una interferencia con el metabolismo del folato luego de un tratamiento a largo plazo. Sin embargo, en tratamientos de hasta un año, no se ha constatado una modificación significativa de la concentración de hemoglobina, del volumen eritrocitario promedio, o de la concentración de folato sérico o eritrocitario. En un estudio (n =14), la concentración de folato eritrocitario no presentó ninguna modificación en el control efectuado al cabo de 5 años de tratamiento. Abuso y dependencia:el abuso y dependencia potencial de lamotrigina no se ha estudiado en humanos. Empleo geriátrico:los estudios clínicos con lamotrigina no incluyen hasta el presente un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar si ellos responden de manera diferente a los jóvenes. En general, la selección de la dosis en pacientes ancianos debe realizarse con precaución, comenzando comúnmente con la menor dosis del rango, debido a que en esta población se presenta con mayor frecuencia una disminución de la función hepática, renal o cardíaca así como enfermedades concomitantes o tratamientos con otras drogas. Embarazo:no se halló evidencia de teratogenicidad en ratas, ratones o conejos cuando se administró lamotrigina oral a animales preñados durante el período de organogénesis a dosis de 1,2, 0,5 y 1,1 veces respectivamente, en mg/m2, la más alta dosis usual de mantenimiento en humanos (es decir 500mg/día). Sin embargo, se notó toxicidad materna y fetal secundaria, con reducción de peso y/o retraso en la osificación en ratones y ratas, pero no en conejos con estas dosis. La administración intravenosa a ratas madres de una dosis 0,6 veces la más alta dosis humana de mantenimiento, causó un incremento de la incidencia de muerte intrauterina sin signos de teratogenicidad. La lamotrigina no afectó la fertilidad, la teratogénesis o el desarrollo posnatal cuando las ratas fueron medicadas antes y durante el apareamiento y durante la gestación y la lactancia a dosis equivalentes a 0,4 veces, las más altas dosis usuales de mantenimiento en humanos (en mg/m2). Cuando se administró a ratas preñadas por vía oral dosis equivalente a 0,1, 0,14, o 0,3 veces, la más alta dosis usual de mantenimiento en humanos durante la última fase de la gestación (días 15-20) se observó toxicidad materna y muerte fetal. En las hembras preñadas se redujo el consumo de alimentos y el incremento de peso, y se prolongó ligeramente el período de gestación (22,6 días vs 22,0 días en el grupo control). Se hallaron crías nacidas muertas en los 3 grupos tratados, registrándose el mayor número de muertes en el grupo de altas dosis. También se notaron muertes posnatales, pero sólo en las dos dosis más altas y entre los días 1-20. Algunas de estas muertes parecen estar relacionadas con la droga y no ser secundarias a toxicidad materna. A pesar de que lamotrigina no fue teratogénica en los estudios antes descritos, lamotrigina disminuye la concentración fetal de folato en ratas, un efecto que se conoce se halla asociado con teratogénesis en animales y humanos. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, esta droga deberá ser usada durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Los cambios fisiológicos que tienen lugar durante el embarazo pueden afectar las concentraciones de lamotrigina y/o el efecto terapéutico. Se ha reportado disminución en la concentración de lamotrigina durante el embarazo y recuperación de los niveles normales luego del parto. Puede ser necesario ajustar la dosis para mantener la respuesta clínica. Lactancia: los resultados de estudios preliminares revelan que la lamotrigina se excreta en la leche materna presentando una concentración del 40-60% de la concentración sérica. No se conocen los efectos sobre el lactante expuesto a la droga por esta vía. Si el médico lo considera necesario, suspenderá la lactancia. Empleo pediátrico:lamotrigina está indicada como tratamiento adyuvante para convulsiones parciales en pacientes de más de 2 años y para convulsiones generalizadas del síndrome de Lennox-Gastaut. No se ha establecido la seguridad y eficacia para otros usos en pacientes con epilepsia menores de 16 años. La información acerca del empleo de lamotrigina en el niño de menos de 2 años de edad resulta insuficiente, el producto no debe ser administrado en este grupo etario. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años con trastorno bipolar. Interacciones medicamentosas: efectos específicos de lamotrigina en la farmacocinética de otros DAE: lamotrigina agregado a carbamazepina:lamotrigina no tiene efectos apreciables en la concentración plasmática de carbamazepina en el estado estacionario. Hay datos clínicos sugestivos de una mayor incidencia de mareos, diplopía, ataxia y visión borrosa en pacientes tratados con carbamazepina y lamotrigina en relación a pacientes que reciben otros DAE con lamotrigina. El mecanismo de esta interacción no está claro. El efecto de lamotrigina en la concentración de carbamazepina-epóxido no está claro. Lamotrigina agregado a oxcarbazepina:el ABC y la Cmáxde oxcarbazepina y su metabolito activo no fueron significativamente diferentes luego de la adición de oxcarbazepina (600mg dos veces al día) a lamotrigina (200mg una vez al día) en voluntarios sanos (n=13), en comparación con voluntarios sanos tratados con oxcarbazepina sola (n=13). Información clínica limitada sugiere una incidencia mayor de cefalea, mareos, náuseas, y somnolencia durante la coadministración de lamotrigina y oxcarbazepina, en comparación con la monoterapia con lamotrigina u oxcarbazepina. Lamotrigina agregado a levetiracetam:de la evaluación de la concentración plasmática de ambos agentes durante estudios clínicos placebo controlados, se infirió que lamotrigina no modifica la farmacocinética de levetiracetam. Lamotrigina agregado a valproato:en estudios clínicos controlados el agregado de lamotrigina al tratamiento existente con valproato no causa cambios en la concentración de ácido valproico en pacientes adultos o pediátricos. Lamotrigina agregado a litio:en voluntarios sanos (n=20), la farmacocinética de litio no se modificó por la coadministración de 100mg/día de lamotrigina durante 6 días. Lamotrigina agregado a fenitoína:lamotrigina no tiene efectos apreciables en la concentración plasmática de fenitoína. Efectos específicos de otras drogas en la farmacocinética de lamotrigina cuando se adicionan a la misma: ácido valproico agregado a lamotrigina:el agregado de valproato incrementa un poco más de 2 veces la concentración en el estado estacionario de lamotrigina en voluntarios sanos. En un estudio, la inhibición máxima del clearance de creatinina fue alcanzada con dosis de 250-500mg/día de valproato. Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital o primidona:el agregado de DAE disminuye la concentración de lamotrigina en 40%. Oxcarbazepina agregado a lamotrigina:el ABC y Cmáxde lamotrigina fue similar luego de la adición de oxcarbazepina (600mg dos veces al día) a lamotrigina (200mg una vez al día) en voluntarios sanos (n= 13), en comparación con voluntarios sanos tratados con lamotrigina y oxcarbazepina como monoterapia. Levetiracetam agregado a lamotrigina:de la evaluación de la concentración plasmática de ambos agentes durante estudios clínicos placebo controlados, se dedujo que lamotrigina no modifica la farmacocinética de levetiracetam. Bupropión agregado a lamotrigina:la farmacocinética de una dosis única de 100mg de lamotrigina en 12 voluntarios sanos no se modificó por la coadministración de bupropión en dosis de 300mg/día comenzando 11 días antes de la dosis de lamotrigina. Olanzapina agregado a lamotrigina:el ABC y Cmáxde lamotrigina se redujo en promedio un 24% y un 20%, respectivamente, luego de la adición de olanzapina (15mg una vez al día) al tratamiento con lamotrigina monodroga (200mg una vez al día) en voluntarios sanos. No es esperable que esta reducción en la concentración plasmática de lamotrigina sea clínicamente relevante. Otros psicotrópicos agregados a lamotrigina:resultados de experimentos in vitrosugieren que es improbable que el clearance de lamotrigina se reduzca por la administración concomitante de amitriptilina, clonazepam, fluoxetina, haloperidol, lorazepam, fenelzine, risperidona, sertralina o trazodona. Rifampicina agregada a lamotrigina:en un estudio en 10 voluntarios hombres, rifampicina (600mg/día durante 5 días) incrementó significativamente (aproximadamente 2 veces), el clearance aparente de una dosis única de 25mg de lamotrigina (el ABC disminuyó aproximadamente 40%). Interacciones con inhibidores de folato:lamotrigina es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa. Debe tenerse en cuenta esta acción cuando se indiquen otras medicaciones que inhiben el metabolismo del folato. Interacciones con anticonceptivos orales.Efecto de los anticonceptivos orales sobre lamotrigina:en un estudio en 16 voluntarias, una preparación anticonceptiva oral que contiene 30mcg de etinilestradiol y 150mcg de levonorgestrel incrementó el clearance aparente de lamotrigina (300mg/día) aproximadamente 2 veces, con una disminución promedio del ABC del 52% y de la Cmáxdel 39%. En este estudio, la concentración plasmática valle de lamotrigina se incrementó gradualmente y fue aproximadamente 2 veces superior en promedio al finalizar la semana del tratamiento inactivo, en comparación con la concentración valle de lamotrigina al finalizar la semana de ciclo hormonal activo. Incrementos pasajeros graduales en los niveles de lamotrigina ocurrirán durante la semana de tratamiento hormonal inactivo en mujeres no tratadas al mismo tiempo con drogas que incrementen el clearance de lamotrigina (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, o rifampicina). El incremento en los niveles de lamotrigina será mayor si la dosis de lamotrigina se incrementa en los días anteriores o durante la semana libre de tratamiento hormonal. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis en mujeres tratadas con anticonceptivos orales. Efecto de lamotrigina sobre los anticonceptivos orales:la coadministración de lamotrigina (300mg/día) no afectó la farmacocinética del componente etinilestradiol en un anticonceptivo oral conteniendo 30mcg de etinilestradiol y 150mcg de levonorgestrel. Se verificó una disminución promedio en el ABC y la Cmáxdel componente levonorgestrel del 19% y 12%, respectivamente. La medición de la progesterona sérica indicó que no hubo evidencia hormonal de ovulación en ninguna de las 16 voluntarias, aunque la medición de la concentración plasmática de FSH, LH y estradiol indicó alguna pérdida de la supresión del eje hipotálamo-pituitaria-ovario. El efecto de dosis de lamotrigina distintas a 300mg/día no ha sido estudiado. El significado clínico de estos cambios hormonales sobre la actividad ovulatoria se desconoce. Sin embargo, la posibilidad de una disminución en la eficacia anticonceptiva en algunos pacientes no puede ser excluida. En consecuencia, las pacientes deberán ser instruidas de reportar inmediatamente cualquier cambio en su patrón menstrual (ej. hemorragia intermenstrual). Interacciones con otros anticonceptivos hormonales o tratamiento hormonal de reemplazo:el efecto de otras preparaciones anticonceptivas hormonales o de tratamientos hormonales de reemplazo en la farmacocinética de lamotrigina no ha sido evaluado, aunque el efecto puede ser similar al observado con preparaciones anticonceptivas orales. En consecuencia, como en el caso de los anticonceptivos orales, un ajuste en la dosis puede ser necesario. Interacciones con pruebas de laboratorio:no se conocen.

Advertencias.

En asociación con el uso de lamotrigina, se han reportado casos de rash serio que requirieron hospitalización y discontinuación del tratamiento. La incidencia de estos rashes, los cuales incluyen síndrome de Stevens-Johnson, en pacientes tratados con lamotrigina como terapia adyuvante es aproximadamente 0,8% en pacientes pediátricos (edad < 16 años) y 0,3% en adultos. En estudios clínicos en trastorno bipolar y otros trastornos del humor, la incidencia de rash serio fue 0,08% en adultos tratados con lamotrigina como monoterapia y 0,13% en adultos tratados con lamotrigina como tratamiento adyuvante. En una cohorte de 1983 pacientes pediátricos tratados con lamotrigina como tratamiento adyuvante en los que se realizó un seguimiento prospectivo, hubo un reporte de rash relacionado con muerte. En la experiencia poscomercialización, se reportaron raros casos de necrólisis epidérmica tóxica y/o rash relacionado con muerte en adultos y pacientes pediátricos, pero los casos son muy pocos como para permitir una estimación precisa de la incidencia. Dado que la incidencia de rash serio es mayor en pacientes pediátricos que en adultos, cabe destacar que lamotrigina está aprobada sólo para el uso en pacientes pediátricos menores de 16 años que padezcan crisis convulsivas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut o en pacientes con crisis convulsivas parciales. Además de la edad, aún no se conocen otros factores que permitan predecir el riesgo de ocurrencia o la severidad de rash asociado a lamotrigina. Se sugiere, aunque aún no se ha probado, que el riesgo de rash puede también incrementarse por: 1) la coadministración de lamotrigina con valproato (incluido ácido valproico y divalproato sódico). 2) Exceder la dosis inicial recomendada de lamotrigina. 3) Exceder la dosis recomendada durante la titulación del tratamiento. Sin embargo, se han informado casos en ausencia de estos factores. Casi todos los casos de rash severos, asociados con lamotrigina, han ocurrido dentro de las 2-8 semanas de iniciado el tratamiento. Sin embargo, se han reportado casos aislados luego del tratamiento prolongado (ej. 6 meses). En consecuencia, la duración del tratamiento no puede considerarse predictiva del potencial riesgo anunciado por la primera aparición de rash. Si bien durante el tratamiento con lamotrigina pueden presentarse rashes de naturaleza benigna, debido a que no es posible predecir la gravedad o peligrosidad de los mismos, el fármaco deberá suspenderse ante el primer signo de rash, a menos que la aparición de éste, claramente no esté relacionada con lamotrigina. La discontinuación del tratamiento puede no prevenir las secuelas que aparecieran a consecuencia del mismo y/o las complicaciones que podrían poner en compromiso la vida. Rash serio:población pediátrica:la incidencia de rash severo asociado con hospitalización y discontinuación de lamotrigina en una cohorte de 1.983 pacientes pediátricos epilépticos tratados con terapia conjunta a los que se les realizó un seguimiento prospectivo fue de 0,8%. Se produjo una muerta relacionada con rash en esta cohorte. Asimismo, hubo raros casos de necrólisis epidérmica tóxica con o sin secuelas permanentes y/o muerte, durante la experiencia poscomercialización. Dado que la incidencia de rash serio es mayor en pacientes pediátricos que en adultos, se debe enfatizar que lamotrigina sólo está indicada para el uso en pacientes pediátricos menores de 16 años que padezcan crisis convulsivas parciales o generalizadas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Hay evidencia de que la inclusión de valproato en un régimen multidrogas incrementa el riesgo de rash serio y con riesgo potencial para la vida en pacientes pediátricos. En pacientes tratados con valproato concomitantemente 1,2% experimentaron rash serio comparado con 0,6% pacientes no tratados con valproato. Población adulta:en estudios precomercialización se reportó rash serio asociado con hospitalización y discontinuación del tratamiento en 0,3% de los adultos con epilepsia tratados con lamotrigina. En estudios clínicos en pacientes adultos con trastorno bipolar y otros trastornos del humor, la incidencia de rash serio fue 0,08% en el grupo tratado con monoterapia inicial, y de 0,13% en pacientes que recibieron lamotrigina como tratamiento adyuvante. No ocurrieron muertes en este grupo. Sin embargo, en la experiencia poscomercialización se han reportado raros casos de muerte relacionada con rash, pero son muy pocos como para permitir una estimación precisa de la incidencia. Entre los rashes que llevaron a la hospitalización se encuentran el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, angioedema, y rash asociado con un número variable de las siguientes manifestaciones sistémicas: fiebre, linfoadenopatía, hinchazón facial, anormalidades hematológicas y hepáticas. También existe evidencia de que la inclusión de valproato en un régimen multidrogas incrementa el riesgo de rash serio y con riesgo potencial para la vida en pacientes adultos. Otros ejemplos de rash serio que no llevaron a la hospitalización también se reportaron durante el desarrollo precomercialización. Entre estos, se reportó un caso símil Stevens-Johnson. Reacciones de hipersensibilidad: se han informado asimismo reacciones de hipersensibilidad, algunas fatales o con riesgo para la vida. Algunas de estas reacciones han incluido signos clínicos de falla multiorgánica, incluyendo anormalidades hepáticas y evidencia de coagulación intravascular diseminada. Es importante destacar que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (ej. fiebre, linfadenopatía) pueden presentarse aun sin asociación con rash. En caso de aparición de alguno de estos signos o síntomas, el paciente debe ser evaluado inmediatamente y el tratamiento con lamotrigina debe ser discontinuado si no puede establecerse una etiología alternativa. Falla multiorgánica aguda:durante los estudios clínicos precomercialización con lamotrigina se ha reportado falla multiorgánica, en algunos casos fatal o irreversible. Se han reportado muertes asociadas con falla multiorgánica o diversos grados de disfunción hepática en 23/3.796 pacientes adultos y en 3/1.136 pacientes pediátricos tratados con lamotrigina. La mayoría de estas muertes ocurrieron en asociación con otros eventos médicos serios, incluyendo crisis epiléptica y sepsis irreversible, dificultando la identificación de la causa primaria. Además, 3 pacientes (2 niños) desarrollaron disfunción multiorgánica y coagulación intravascular diseminada, entre el 9° y 14° día de la adición de lamotrigina al tratamiento con una DAE. En todos los pacientes se presentó rash y elevación de las transaminasas y rabdomiólisis en 2 pacientes. Ambos pacientes pediátricos eran tratados concomitantemente con ácido valproico, mientras que los pacientes adultos eran tratados con carbamazepina y clonazepam. Todos los pacientes se recuperaron con tratamiento de soporte luego de que el tratamiento con lamotrigina fue discontinuado. Convulsiones por retiro de droga:al igual que con otros antiepilépticos, una supresión brusca de lamotrigina puede desencadenar una crisis epiléptica. En consecuencia, al menos que una discontinuación brusca sea necesaria como medida de seguridad (por ej. debido a erupciones cutáneas) el tratamiento debe discontinuarse progresivamente en un período de 2 semanas (ver Dosificación). Habilidad para conducir vehículos: en los estudios clínicos realizados con lamotrigina, se reportaron efectos indeseables sobre el SNC, tales como vértigo y diplopía. Dado que la respuesta a los antiepilépticos varía de un sujeto a otro, el paciente deberá consultar a su médico debido a la probabilidad de convulsiones durante la conducción del vehículo. Riesgo de suicidabilidad:durante el tratamiento con lamotrigina, al igual que con otros antiepilépticos, se observó un incremento en el riesgo de pensamiento y comportamiento suicida, con respecto a placebo.  En consecuencia, se deberá instruir a los pacientes y a sus familiares o cuidadores sobre la importancia de reportar inmediatamente al médico cualquier cambio inusual en el comportamiento.

Conservación.

Mantener a temperatura no superior a 30°C. Proteger de la luz y la humedad.

Presentación.

LATRIGIN 25/50/100/200: envases con 30 comprimidos dispersables ranurados.

Nota.

Para mayor información, ver prospecto del producto.