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ANGIOMAX

Laboratorio Bago Medicamento / Fármaco ANGIOMAX

Inhibidor específico, directo y reversible de la trombina. Trombocitopenia inducida por heparina.

Composición.

Cada Frasco-Ampolla de ANGIOMAX contiene: bivalirudina 250 mg, excipiente: manitol cs.

Farmacología.

ANGIOMAX (bivalirudina) es un inhibidor directo, reversible y específico de la trombina. La sustancia activa es un péptido sintético de 20 aminoácidos. El nombre químico es trifluoroacetato (sal), hidrato de D-fenilalanil-L-prolil-L-arginil-L-prolil-glicil-glicil-glicil-glicil-L-asparagil-glicil-L-aspartil-L-fenilalanil-L-glutamil-L-glutamil-L-isoleucil-L-prolil-L-glutamil-L-glutamil-L-tirosil-L-leucina. El peso molecular de ANGIOMAX es de 2.180 daltons (péptido base libre anhidra). ANGIOMAX se suministra en frascos ampolla de uso único como un taco liofilizado blanco, que es estéril. Cada frasco ampolla contiene 250 mg de bivalirudina, 125 mg de manitol e hidróxido de sodio para ajustar el pH a 5-6 (equivalente aproximadamente a 12,5 mg de sodio). Cuando se reconstituye con agua estéril para inyección, el producto se transforma en una solución de translúcida a opalescente, incolora a levemente amarilla, pH 5-6. Acción farmacológica:ANGIOMAX inhibe a la trombina en forma directa fijándose específicamente tanto al sitio catalítico como al exositio que une aniones de la trombina circulante y de la adherida a coágulos. La trombina es una serina proteinasa que desempeña una función central en el proceso trombótico, actuando en la disociación del fibrinógeno en monómeros de fibrina y en la activación del factor XIII a factor XIIIa, permitiendo que la fibrina desarrolle una estructura reticulada de manera covalente que estabiliza el trombo; la trombina, además, activa los factores V y VIII, promoviendo la generación adicional de trombina, y activa las plaquetas, estimulando la agregación y la liberación de gránulos. La unión de ANGIOMAX a la trombina es reversible y la trombina disocia lentamente la unión ANGIOMAX-Arg3-Pro4, produciendo la recuperación de las funciones del sitio activo de la trombina. En estudios in vitro,bivalirudina inhibió tanto la trombina soluble (libre) como unida a coágulos, no fue neutralizada por productos de la reacción de liberación de plaquetas y prolongó el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), el tiempo de trombina (TT), y el tiempo de protrombina (TP) del plasma humano normal en un modo dependiente de la concentración. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. Farmacocinética: la bivalirudina muestra farmacocinética lineal luego de la administración endovenosa (IV) a pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). En estos pacientes, se logra una concentración promedio de bivalirudina en el estado estacionario de 12,3 ± 1,7 mcg/ml luego de un bolo IV de 1 mg/kg y una infusión IV de 2,5 mg/kg/h durante 4 horas. La bivalirudina se depura del plasma mediante una combinación de mecanismos renales y disociación proteolítica, con una vida media en pacientes con función renal normal de 25 minutos. Se estudió la disposición de bivalirudina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y grave, sometidos a ACTP. La eliminación del fármaco se relacionó con la velocidad de filtrado glomerular (VFG). La depuración orgánica total fue similar para pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve (60-89 ml/min). La depuración se redujo aproximadamente un 20% en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave y aproximadamente un 80% en pacientes en diálisis. Ver en la tabla 1 los parámetros farmacocinéticos y las recomendaciones para reducción de la dosis. Para pacientes con insuficiencia renal, debe monitorearse el tiempo de coagulación activada (TCA). Bivalirudina es hemodializable. Aproximadamente un 25% se depura a través de hemodiálisis. Bivalirudina no se une a las proteínas plasmáticas (que no sean la trombina) ni a los glóbulos rojos.

Farmacodinamia:en pacientes y voluntarios sanos (con ≥70% de oclusión de vasos sometidos a angioplastia de rutina), bivalirudina exhibe actividad anticoagulante lineal dependiente de la concentración y de la dosis, como se evidencia en la prolongación del TCA, TTPa, TP y TT. La administración endovenosa de ANGIOMAX produce un efecto anticoagulante inmediato. Los tiempos de coagulación vuelven a los valores basales aproximadamente 1 hora después de interrumpir la administración de ANGIOMAX. En 291 pacientes con ≥70% de oclusión de vasos sometidos a angioplastia de rutina, se observó una correlación positiva entre la dosis de ANGIOMAX y la proporción de pacientes que lograron valores de TCA de 300 seg o 350 seg. A una dosis de ANGIOMAX de 1 mg/kg en bolo IV más 2,5 mg/kg/h de infusión IV durante 4 horas, seguido de 0,2 mg/kg/h, todos los pacientes alcanzaron valores máximos de TCA >300 seg. Ensayos clínicos:ANGIOMAX se evaluó en pacientes con angina inestable sometidos a ACTP en dos estudios aleatorizados, doble-ciego, multicéntricos con protocolos idénticos. Los pacientes debían haber tenido angina inestable definida como: (1) un nuevo inicio de angina grave o acelerada o dolor en reposo dentro del mes anterior al ingreso al estudio o (2) angina o dolor isquémico en reposo que se desarrolló entre cuatro horas y dos semanas después de un infarto agudo de miocardio (IAM). En general, 4.312 pacientes con angina inestable, incluyendo 741 (17%) pacientes con angina post-IAM, recibieron tratamiento en un modo aleatorizado 1:1 con ANGIOMAX o heparina. La edad de los pacientes osciló entre 29-90 años (mediana de 63), su peso fue una mediana de 80 kg (39-120 kg), el 68% fueron hombres, y el 91% fueron caucásicos. El veintitrés por ciento de los pacientes recibieron tratamiento con heparina dentro de la hora anterior a la aleatorización. Todos los pacientes recibieron aspirina 300-325 mg antes de la ACTP y todos los días a partir de entonces. Los pacientes aleatorizados a ANGIOMAX iniciaron la infusión endovenosa de ANGIOMAX (2,5 1 mg/kg/h). Dentro de los 5 min posteriores al inicio de la infusión, y antes de la ACTP, se administró una dosis de carga de 1mg/kg como bolo endovenoso. La infusión se continuó durante 4 horas; luego se cambió la infusión en condiciones doble-ciego a ANGIOMAX (0,2 mg/kg/h) hasta unas 20 horas adicionales (los pacientes recibieron esta infusión durante un promedio de 14 horas). El TCA se evaluó a los 5 minutos y a los 45 min posteriores al inicio. Si en una u otra ocasión el TCA fue de < 350 seg, se administró un bolo adicional doble ciego de placebo. La dosis de ANGIOMAX no se ajustó con respecto al TCA. Los valores promedio de TCA fueron: TCA en seg (percentilo 5-percentilo 95): 345 seg (240-595 seg) a los 5 min y 346 seg (rango 269-583 seg) a los 45 min luego de iniciar la dosificación. Los pacientes aleatorizados a heparina recibieron una dosis de carga (175 U/kg) como bolo endovenoso 5 min antes del procedimiento planeado, con inicio inmediato de una infusión de heparina (15 U/kg/h). Se continuó la infusión durante 4 horas. Luego de las 4 horas de infusión, se cambió la infusión de heparina bajo condiciones de doble ciego a heparina (15 U/kg/h) hasta 20 horas adicionales. Se controló el TCA a los 5 min y a los 45 min posteriores al comienzo. Si en una u otra ocasión el TCA fue de < 350 seg, se administró un bolo doble ciego adicional de heparina (60 U/kg). Una vez logrado el TCA buscado para los pacientes que recibían heparina, no se realizaron mediciones adicionales de TCA. Todos los TCA se determinaron con el dispositivo Hemochron. El protocolo permitió el uso de heparina administrada en forma abierta, a discreción del investigador, luego de la discontinuación de la medicación del estudio administrada en forma ciega, ya sea que haya ocurrido o no un evento correspondiente a un parámetro de valoración (falla de procedimiento). El uso abierto de heparina fue similar entre los grupos de tratamiento con ANGIOMAX (bivalirudina) y heparina (aproximadamente un 20% en ambos grupos). Los estudios se diseñaron para demostrar la seguridad y la eficacia de ANGIOMAX en pacientes sometidos a ACTP como tratamiento para la angina inestable, comparado con un grupo de control de pacientes similares que recibían heparina durante y hasta 24 horas posteriores al inicio de la ACTP. El parámetro de valoración primario del protocolo fue un parámetro de valoración compuesto denominado fracaso de procedimiento, que incluyó eventos clínicos y angiográficos medidos durante la hospitalización. Los eventos clínicos fueron:ocurrencia de muerte, IAM, o revascularización de urgencia, adjudicados bajo condiciones doble ciego. Los eventos angiográficos fueron:oclusión vascular aguda o en curso. El parámetro de valoración de seguridad, específico del protocolo, fue la hemorragia mayor. La duración promedio de la hospitalización fue de 4 días para ambos grupos de tratamiento, con ANGIOMAX y con heparina. Las tasas de fracaso del procedimiento fueron similares en los grupos de tratamiento con ANGIOMAX y heparina. Las evoluciones del estudio se muestran en la Tabla 2.

Indicaciones.

ANGIOMAX está indicado como anticoagulante en pacientes con angina inestable sometidos a una angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP). Está destinado para el uso con aspirina, habiendo sido únicamente estudiado en pacientes que recibían aspirina concomitantemente. No es posible determinar la seguridad y eficacia de ANGIOMAX al utilizarse en forma conjunta con inhibidores plaquetarios que no sean la aspirina, como por ejemplo inhibidores de la glicoproteína II b/III a. No se ha establecido la seguridad y eficacia de ANGIOMAX en pacientes con angina inestable que no estuviesen siendo sometidos a una ACTP o en pacientes con otros síndromes coronarios agudos.

Dosificación.

ANGIOMAX es recomendado en una dosis en bolo endovenoso (IV) de 1 mg/kg, seguido de una infusión IV de 4 horas a un ritmo de 2,5 mg/kg/h. Luego de terminar la infusión inicial de 4 horas, puede iniciarse una infusión IV adicional de ANGIOMAX a un ritmo de 0,2 mg/kg/h de hasta 20 horas, si es necesario. ANGIOMAX está destinado para ser usado con aspirina (300-325 mg por día) y se ha estudiado sólo en pacientes que reciben aspirina de manera concomitante. El tratamiento con ANGIOMAX debe iniciarse inmediatamente antes de la ACTP. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de ANGIOMAX y debe monitorearse el estado de anticoagulación en pacientes con insuficiencia renal (ver Farmacología, Farmacocinética). Instrucciones para la administración: ANGIOMAX (bivalirudina) está destinado para inyección e infusión endovenosa. Agregar a cada frasco ampolla de 250 mg 5 ml de agua estéril para inyección. Agitar suavemente hasta que todo el material se disuelva. Cada Frasco-Ampolla reconstituido debe diluirse en forma adicional en 50 ml de dextrosa al 5% en agua o cloruro de sodio para inyección al 0,9% para producir una concentración final de 5 mg/ml (por ej., 1 frasco ampolla en 50 ml; 2 frascos ampolla en 100 ml; 5 frascos ampolla en 250 ml). La dosis que debe administrarse se ajustará de acuerdo con el peso del paciente, ver tabla 3. Si se usa la infusión a baja velocidad luego de la infusión inicial, debe prepararse una bolsa a baja concentración. Para preparar esta bolsa, reconstituir el frasco-ampolla de 250 mg con 5 ml de agua estéril para inyección. Agitar suavemente hasta que todo el material se encuentre disuelto. Cada frasco-ampolla reconstituido debe diluirse en forma adicional en 500 ml de dextrosa al 5% en agua o cloruro de sodio para inyección al 0,9% para producir una concentración final de 0,5 mg/ml. Se observa en la siguiente tabla la velocidad de infusión para la administración de ANGIOMAX.

ANGIOMAX debe administrarse a través de una vía endovenosa. No se han observado incompatibilidades con frascos de vidrio o bolsas de cloruro de polivinilo y equipos de administración. Los siguientes nueve fármacos no deben administrarse en la misma vía endovenosa con ANGIOMAX, ya que produjeron turbidez, formación de micropartículas o precipitación importante cuando se mezclaron con ANGIOMAX: alteplasa, amiodarona, anfotericina B, clorpromazina, diazepam, edisilato de proclorperazina, reteplasa, estreptoquinasa y vancomicina. Los productos farmacéuticos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para determinar la presencia de material en partículas y decoloración antes de su administración. Las preparaciones de ANGIOMAX que contienen material en partículas no deben utilizarse. El material reconstituido será una solución clara a levemente opalescente, incolora a levemente amarilla. Almacenamiento luego de la reconstitución: no congelar ANGIOMAX reconstituido o diluido. El material reconstituido debe almacenarse a 2°-8°C por no más de 24 horas. ANGIOMAX diluido con una concentración de entre 0,5 mg/ml y 5 mg/ml es estable a temperatura ambiente durante 24 horas. Descartar cualquier parte no utilizada de solución reconstituida que quede en el frasco ampolla.

Contraindicaciones.

ANGIOMAX está contraindicado en pacientes con: sangrado mayor en actividad. Antecedentes de hipersensibilidad a la bivalirudina u otro componente de la fórmula. Embarazo, lactancia, niños (ver Advertencias y Precauciones).

Reacciones adversas.

Sangrado:en 4.312 pacientes sometidos a ACTP para el tratamiento de la angina inestable en 2 estudios doble ciego, aleatorizados, que comparaban ANGIOMAX con heparina, los pacientes tratados con ANGIOMAX exhibieron tasas más bajas de sangrado mayor y menores requerimientos de transfusiones de sangre. La incidencia de sangrado mayor se presenta en la Tabla 4. La incidencia de sangrado mayor fue más baja en el grupo de ANGIOMAX que en el grupo de heparina.

Otros eventos adversos:en los 2 ensayos clínicos doble ciego aleatorizados de ANGIOMAX en pacientes sometidos a ACTP, 82% de 2.161 pacientes tratados con ANGIOMAX y 83% de 2.151 pacientes tratados con heparina experimentaron por lo menos un evento adverso emergente del tratamiento. Los eventos más frecuentes emergentes del tratamiento fueron dolor de espalda (42%), dolor (15%), náusea (15%), cefalea (12%) e hipotensión (12%) en el grupo tratado con ANGIOMAX. Los eventos adversos emergentes del tratamiento distintos de sangrado informados por ≥5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento se muestran en la Tabla 5.

Se produjeron eventos adversos serios, no hemorrágicos en el 2% de 2.161 pacientes tratados con ANGIOMAX y 2% de 2.151 pacientes tratados con heparina. Los siguientes eventos adversos serios no hemorrágicos fueron raros ( >0,1% a < 1%) y de incidencia similar entre pacientes tratados con ANGIOMAX y heparina. Estos eventos se enumeran de acuerdo con los sistemas orgánicos: organismo en general:fiebre, infección, sepsis. Cardiovascular:hipotensión, síncope, anomalía vascular, fibrilación ventricular. Nervioso:isquemia cerebral, confusión, parálisis facial. Respiratorio:edema pulmonar. Urogenital:insuficiencia renal, oliguria. Eventos poscomercialización:se han presentado informes de formación de trombos con el uso de ANGIOMAX durante la intervención coronaria percutánea, incluyendo braquiterapia intracoronaria. Se han reportado desenlaces fatales.

Precauciones.

Generales:los ensayos clínicos han suministrado información limitada sobre el uso de ANGIOMAX en pacientes con síndrome de trombosis-trombocitopenia inducida por heparina/trombocitopenia inducida por heparina (STTIH/TIH) sometidos a ACTP. El número de pacientes con STTIH/TIH tratados es inadecuado para determinar de manera confiable la eficacia y la seguridad en estos pacientes sometidos a ACTP. ANGIOMAX se administró a un número pequeño de pacientes con antecedentes de STTIH/TIH o STTIH-/TIH en actividad y sometidos a ACTP, en un estudio abierto no controlado y en un programa de tratamiento de emergencias y proporcionó anticoagulación adecuada en estos pacientes. En estudios in vitro,la bivalirudina no mostró respuesta de agregación plaquetaria contra sueros de pacientes con antecedentes de STTIH/TIH. Debe tenerse cuidado cuando se usa ANGIOMAX como antitrombina durante procedimientos de braquiterapia. Se aconseja a los operadores mantener una técnica meticulosa de cateterización, con aspiración frecuente y enjuagado, prestando especial atención a minimizar las condiciones de estasis dentro del catéter o los vasos.

Advertencias.

No debe usarse ANGIOMAX para administración intramuscular. Aunque la mayoría de los sangrados asociados con el uso de ANGIOMAX en ACTP ocurre en el sitio de punción arterial, puede ocurrir hemorragia en cualquier sitio. Una caída inexplicable de la presión arterial y/o del hematócrito o cualquier síntoma inexplicable deben conducir a la consideración seria de un evento hemorrágico e interrupción de la administración de ANGIOMAX. Se ha asociado un mayor riesgo de formación de trombos con el uso de ANGIOMAX en braquiterapia con rayos gamma, incluyendo desenlaces fatales. No existe antídoto conocido para ANGIOMAX. ANGIOMAX es hemodializable (ver Farmacología, Farmacocinética).

Interacciones.

Bivalirudina no presenta unión a las proteínas plasmáticas (que no sea la trombina) ni a los glóbulos rojos. Se han realizado estudios de interacción medicamentosa con el antagonista del difosfato de adenosina (ADP), ticlopidina, y el inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa, abciximab, y con heparina de bajo peso molecular. Aunque los datos son limitados, excluyendo las conclusiones respecto de la eficacia y la seguridad en combinación con estos agentes, los resultados no sugieren interacciones farmacodinámicas. En pacientes tratados con heparina de bajo peso molecular, se discontinuó la heparina de bajo peso molecular por lo menos 8 horas antes del procedimiento y la administración de ANGIOMAX. No se ha establecido la efectividad y la seguridad de ANGIOMAX cuando se usa en conjunción con inhibidores plaquetarios distintos de la aspirina, tales como los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa. En los ensayos clínicos en pacientes sometidos a ACTP, la administración concomitante de ANGIOMAX con heparina, warfarina o trombolíticos se asoció con mayores riesgos de episodios de sangrado importante, comparado con pacientes que no recibieron estas medicaciones concomitantes. No existe experiencia con respecto a la coadministración de ANGIOMAX y expansores del plasma tales como los dextranos. Debe utilizarse ANGIOMAX con precaución en pacientes con patologías asociadas a un mayor riesgo de sangrado. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de ANGIOMAX en pacientes pediátricos. Inmunogenicidad/reexposición:entre 494 pacientes que recibieron ANGIOMAX en ensayos clínicos y se evaluaron para determinar la presencia de anticuerpos, 2 sujetos presentaron pruebas positivas para anticuerpos contra bivalirudina derivados del tratamiento. Ningún individuo mostró evidencia clínica de reacciones alérgicas o anafilácticas y no se realizó ninguna repetición de la prueba. Otros nueve individuos que presentaban pruebas iniciales positivas, resultaron negativas al repetir la prueba. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: no se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de ANGIOMAX. Bivalirudina no mostró potencial genotóxico en el ensayo in vitrode mutación inversa de células bacterianas (prueba de Ames); tampoco en la prueba in vitrode mutación génica precoz en células de ovario de hámster chino (CHO/HGPRT), el ensayo in vitrode aberración cromosómica de linfocitos humanos, el ensayo in vitrode síntesis de DNA no programada en hepatocitos de rata y el ensayo in vivode micronúcleo en ratas. La fertilidad y el rendimiento reproductivo general en ratas no se vieron afectados por dosis subcutáneas de bivalirudina hasta 150 mg/kg/día, que es aproximadamente 1,6 veces la dosis, en base al área de superficie corporal (mg/m2), de una persona de 50 kg a la cual se le administra la dosis máxima recomendada de 15 mg/kg/día. Embarazo:ANGIOMAX (bivalirudina) está concebido para ser utilizado en forma conjunta con aspirina (ver Indicaciones). Debido a los posibles efectos adversos en el neonato y el riesgo de provocar un mayor sangrado materno, particularmente durante el tercer trimestre, el uso concomitante de ANGIOMAX y aspirina debe restringirse a casos claramente necesarios. Embarazo Categoría B: se han realizado estudios de teratogenicidad en ratas en dosis subcutáneas de hasta 150 mg/kg/día (1,6 veces la dosis máxima recomendada en humanos basada en el área de superficie corporal) y conejos en dosis subcutáneas de hasta 150 mg/kg/día (3,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal). Estos estudios no revelaron evidencia de alteraciones en la fertilidad o daños al feto que puedan atribuirse a bivalirudina. Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre predicen la respuesta humana, este fármaco debe usarse durante el embarazo sólo si es claramente necesario. Madres en período de lactancia: se desconoce si bivalirudina se excreta en la leche materna. Pero debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, debe tenerse cuidado cuando se administra ANGIOMAX a una madre en período de lactancia. Pacientes geriátricos: del número total de pacientes en estudios clínicos de ANGIOMAX sometidos a ACTP, el 41% fueron ≥65 años de edad, mientras que un 11% fueron de >75 años de edad. Se observó una diferencia ≥ 5% entre esos grupos etarios, para los pacientes tratados con heparina, pero no para los pacientes tratados con ANGIOMAX, con respecto al porcentaje de pacientes con eventos de sangrado mayor. No se observaron eventos de sangrado individual con una diferencia ≥ 5% entre los grupos de tratamiento, aunque se observaron hemorragias en el sitio de la punción y hematomas en el sitio de la cateterización en un porcentaje más elevado en pacientes ≥ 65 años de edad que en pacientes < 65 años. Esta diferencia entre los grupos etarios fue más pronunciada para los pacientes tratados con heparina que para los pacientes tratados con ANGIOMAX.

Conservación.

Conservar al abrigo del calor (no mayor de 25°C). Una vez reconstituido debe conservarse refrigerado a temperatura entre 2° y 8°C, por no más de 24 horas.

Sobredosificación.

La discontinuación de ANGIOMAX conduce a la reducción gradual de los efectos anticoagulantes debido al metabolismo del fármaco. No hay experiencia de sobredosificación en ensayos clínicos en humanos. En caso de sobredosis, debe discontinuarse el uso de ANGIOMAX y debe realizarse un seguimiento estricto al paciente para determinar signos de sangrado. No existe ningún antídoto conocido para ANGIOMAX. ANGIOMAX es hemodializable (ver Farmacología, Farmacocinética). Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con un Centro de Toxicología, en especial: Hospital Dr. Alejandro Posadas: Tel. (011) 4654-6648/4658-7777; Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez: Tel. (011) 4962-6666/2247; Hospital de Niños Dr. Pedro de Elizalde: Tel. (011) 4300-2115.

Presentación.

Envase con 1 Frasco-Ampolla.

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con ANGIOMAX .

  • ABAXON ( Agente antitrombótico, inhibidor directo del factor Xa de la coagulación )
  • ACENOCOUMAROL ROSPAW ( Anticoagulante oral cumarínico )
  • ACTILYSE ( Trombolítico )
  • AGRELID ( Agente reductor de plaquetas )
  • AMUPRUX ( Inhibidor directo y específico de la trombina, Se une tanto a la zona catalítica como al lugar exterior de fijación de aniones de la trombina que se encuentra en fase líquida y de la unida al coágulo, Código ATC: B01AE06 )
  • ANBINEX ( Inhibidor de la coagulación )
  • ANGIOMAX ( Inhibidor específico, directo y reversible de la trombina, Trombocitopenia inducida por heparina )
  • ANTITROM ( Antitrombótico )
  • ANTITROMBINA III UNC ( Antitrombina III humana )
  • ARIXTRA ( Antitrombótico )
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