PICATO

0.015% gel

Grupo farmacoterapéutico: Antibióticos y quimioterápicos para uso dermatológico, otros agentes quimioterapéuticos.

Composición.

Cada gramo de gel contiene 150 mcg de Mebutato de Ingenol. Excipientes: Alcohol isopropílico, Hidroxietilcelulosa, Alcohol bencílico, Ácido cítrico monohidratado, Citrato de sodio y agua purificada.

Farmacología.

Acción farmacológica:El mecanismo de acción del Mebutato de Ingenol para su uso en el tratamiento de las queratosis actínicas no ha sido completamente caracterizado. Modelos en vivo e in vitro han demostrado un mecanismo dual de acción para los efectos del Mebutato de Ingenol: 1) inducción de muerte celular en lesiones locales y 2) origina una respuesta inflamatoria que se caracteriza por una producción local de citoquinas proinflamatorias y de quimiocinas, así como la infiltración de células inmunocompetentes. Efectos farmacodinámicos:Los resultados de dos ensayos clínicos sobre los efectos biológicos del Mebutato de Ingenol han demostrado que una administración tópica indujo una necrosis epidérmica y una profunda respuesta inflamatoria tanto en la epidermis como en la dermis superior de la piel tratada, así como una dominante infiltración de células T, neutrófilos y macrófagos. La necrosis en la dermis se observa muy raramente. Los perfiles de expresión génica de las biopsias de la piel de las áreas tratadas sugieren una respuesta inflamatoria y una respuesta a las heridas, lo cual es coherente con las evaluaciones histológicas. El examen no invasivo de la piel tratada mediante una microscopía confocal de reflectancia han demostrado que los cambios en la piel inducidos por el Mebutato de Ingenol eran reversibles, con una normalización casi completa de todos los parámetros evaluados al día 57 después del tratamiento, lo cual está también respaldado por los hallazgos clínicos y estudios en animales.Eficacia clínica y seguridad: Se estudió la eficacia y seguridad de Picato®0.015% gel, administrado en la cara o en piel cabelluda durante 3 días consecutivos, mediante dos estudios clínicos doble ciego, controlados por vehículos, en los cuales se incluyeron 547 pacientes adultos. Asimismo, se estudió la eficacia y seguridad de Picato®0.05% gel, administrado en el tronco y en las extremidades durante 2 días consecutivos, mediante dos estudios clínicos doble ciego, controlados por vehículos, en los cuales se incluyeron 458 pacientes adultos. Los pacientes continuaron en los estudios durante un período de seguimiento de 8 semanas durante el cual regresaron para realizar observaciones clínicas y monitoreo de seguridad. Al día 57 se evaluó la eficacia, medida como un índice de aclaramiento completo y parcial, así como una reducción en el porcentaje de la media (véase tabla 1). Los pacientes presentaron de 4 a 8 lesiones de queratosis actínicas clínicamente típicas, visibles, discretas, no hiperqueratósicas y no hipertróficas con un área de tratamiento contigua de 25 cm2 en la cara o piel cabelluda o en el tronco o extremidades. En cada día de dosificación programado, se aplicó el gel de estudio en toda el área de tratamiento. El índice de cumplimiento fue alto, ya que un 98% de los pacientes completaron estos estudios. Los pacientes que participaron en el estudio iban desde los 34 hasta los 89 años de edad (media de 64 y 66 años, respectivamente, para las dos concentraciones) y un 94% tenía un tipo de piel I, II o III de acuerdo con la clasificación Fitzpatrick. Al día 57, los pacientes tratados con Picato®0.015% presentaron un índice de aclaramiento completo y parcial más alto que los pacientes que fueron tratados con el gel de vehículo (p < 0.001). El porcentaje de la media de reducción en las lesiones de queratosis actínicas fue mayor en el grupo tratado con Mebutato de Ingenol en comparación con el grupo de vehículo (véase tabla 1).

Hasta el día 57 se evaluó la seguridad del tratamiento con Picato®0.015% gel durante 3 días o del tratamiento con Picato®0.05% gel durante 2 días, la mayoría de las reacciones adversas reportadas y respuestas locales cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada y se aliviaron sin presentar secuelas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados reportados por los pacientes a favor de los pacientes que recibieron Picato®en comparación con aquellos que recibieron el vehículo de gel. La media más alta reportada por los pacientes en relación a las puntuaciones de satisfacción global, la cual indica un nivel más alto de satisfacción general, se observó en los grupos de Mebutato de Ingenol en comparación con los grupos de vehículo (p < 0.001), medido de acuerdo con el Cuestionario de Satisfacción de Tratamiento con Medicamentos (TSQM, por sus siglas en inglés). Eficacia a largo plazo:Se llevaron a cabo tres estudios prospectivos de seguimiento observacional a largo plazo durante 1 año, con el fin de evaluar la eficacia sostenida mediante la recurrencia de lesiones de queratosis actínicas en el área de tratamiento, y la seguridad en los pacientes que recibieron un tratamiento con Picato®. Un estudio incluyó pacientes que fueron tratados con Picato®0.015% gel en la cara y piel cabelluda durante 3 días y dos estudios incluyeron pacientes que fueron tratados con Picato®0.05% gel en el tronco y extremidades durante 2 días. Sólo aquellos pacientes que lograron un aclaramiento completo en el área tratada al final de los estudios de fase 3 (día 57) fueron elegibles para un seguimiento a largo plazo. Se le dio seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 12 meses (véase la tabla 2).

Riesgo de progresión a carcinoma de células escamosas: Al final del estudio (día 57), el índice de carcinoma de células escamosas (SCC, por sus siglas en inglés) reportado en el área de tratamiento fue comparable entre los pacientes que fueron tratados con gel de Mebutato de Ingenol (0.3%, 3 de los 1,165 pacientes) y en los pacientes tratados por vehículo (0.3%, 2 de los 632 pacientes) en los estudios clínicos de queratosis actínicas llevados a cabo con gel de Mebutato de Ingenol. En los tres estudios prospectivos, observacionales a largo plazo para el seguimiento durante 1 año no se reportó un SCC en el área de tratamiento en ningún paciente (0 de los 184 pacientes previamente tratados con gel de Mebutato de Ingenol).Experiencia con más de un ciclo de tratamiento: En un estudio doble ciego, estudio con vehículo controlado, hasta dos tratamientos en curso de Picato 0.015% fueron administrados a 450 pacientes con 4-8 QA (queratosis actínicas) en un área de tratamiento de 25 cm2 en cara y piel cabelluda. Los pacientes, que el primer ciclo de tratamiento no condujeron a un aclaramiento completo de todas las QA en el área de tratamiento después de 8 semanas, fueron asignados al azar a otro ciclo de tratamiento con Picato®o vehículo. Los pacientes, en los cuales el primer ciclo de tratamiento los condujo a un aclaramiento completo de QA se les dio seguimiento durante 26 y 44 semanas y al azar se sometieron a un segundo ciclo de tratamiento si presentaban recurrencia en la zona. En todos los pacientes, la evaluación de eficacia se llevó a cabo 8 semanas después de la asignación al azar. El primer ciclo de tratamiento, dio como resultado un índice de aclaramiento completo de 62% (277/450). Los resultados de la asignación al azar y el segundo ciclo de tratamiento se presentan en la tabla 3.

Queratosis actínica en cara y piel cabelluda, uso secuencial después de crioterapia: En un estudio doble-brazo, 329 pacientes adultos con QA en cara y piel cabelluda fueron asignados al azar en un tratamiento con Picato®0.015% gel o vehículo tres semanas después del tratamiento de crioterapia de todas las lesiones visibles en el área tratada. El estudio evaluó pacientes con 4-8 lesiones clínicamente típicas, visibles, no-hipertróficas discretas y no-hiperqueratosas desde un área tratada contigua de 25 cm2. Once semanas después de la línea base que es 8 semanas después de Picato®gel o el vehículo, el índice de aclaramiento fue 61% entre los pacientes asignados con Picato®gel y 49% entre los asignados con el vehículo. A los 12 meses, el índice de aclaramiento completo en estos grupos fueron 31% y 19% respectivamente. El porcentaje de reducción de QA en el grupo administrado con Picato®fue de 83% a las 11 semanas y 57% a los 12 meses, mientras que el grupo administrado con vehículo fue 78% a las 11 semanas y 42% a los 12 meses. El promedio de QA en el grupo de Picato®fue 5.7 inicio, 0.8 en la semana 11 y 0.9 a los 12 meses opuesto a 5.8, 1.0 y 1.2 en el grupo del vehículo en los mismos períodos de tiempo. Los resultados de seguridad del estudio fueron comparables al perfil de seguridad de Picato®, gel 0.015% como monoterapia. Experiencia con un tratamiento en un área más extendida:En un estudio doble ciego, controlado con vehículo para evaluar la exposición sistémica, a partir de 4 tubos, se aplicó Picato®0.05% a un área de tratamiento contigua de 100 cm2, todos los días durante 2 días consecutivos. Los resultados no demostraron ninguna absorción sistémica. Picato®0.05% fue bien tolerado cuando se aplicó a un área de tratamiento contigua de 100 cm2 en el tronco y extremidades.Población de edad avanzada: De los 1,165 pacientes tratados con Picato®en los estudios de queratosis clínica llevados a cabo con el gel de Mebutato de Ingenol, 656 pacientes (56%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 241 pacientes (21%) tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes más jóvenes y los mayores.Farmacocinética: El perfil farmacocinético sistémico del Mebutato de Ingenol y de sus metabolitos no se ha caracterizado en los seres humanos debido a la ausencia de niveles de sangre entera cuantificable después de la administración cutánea. No se detectó ninguna absorción sistémica en o por arriba del límite inferior de detección (0.1 ng/mL) cuando se aplicó Picato®diariamente, durante 2 días consecutivos, Picato®0.05% gel a partir de 4 tubos y en un área de 100 cm2 en el antebrazo dorsal en pacientes con queratosis actínicas. Los resultados de un estudio in vitro demuestran que el Mebutato de Ingenol no inhibe o induce isoformas del citocromo P450 en humanos.

Indicaciones.

Tratamiento tópico de las queratosis actínicas en adultos.

Dosificación.

Dosis recomendada para el tratamiento de Queratosis actínicas en la cara y piel cabelluda en Adultos:Un tubo de Picato®0.015% (que contiene 70 mcg de Mebutato de Ingenol) debe aplicarse una vez al día en la zona afectada, durante 3 días consecutivos.Población pediátrica: No existe una recomendación de uso relevante de Picato®0.015% gel en la población pediátrica.Población de edad avanzada: No es necesario un ajuste de dosis.Modo de empleo:Únicamente para uso tópico. Picato®0.015% gel no debe utilizarse por vía oral, oftálmica o intravaginal. Picato®0.015% gel se debe aplicar en el área tratada según lo indique el médico. Cada tubo contiene suficiente gel para cubrir un área aproximada de 25 cm2 (ej. 5 cm x 5 cm). Evitar la transferencia de Picato®0.015% gel a la zona periocular. Evite aplicar cerca y alrededor de la boca y los labios. El gel del tubo debe exprimirse en la yema del dedo y extenderlo de forma uniforme sobre toda el área de tratamiento, permitiendo que se seque durante 15 minutos. El contenido de un tubo debe utilizarse para una sola área de tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que laven sus manos con agua y jabón, inmediatamente después de aplicar Picato®0.015% gel. Si está tratando sus manos, sólo debe lavarse la yema del dedo que utilizó para aplicar el gel. Se debe evitar el lavar y tocar el área de tratamiento durante un período de 6 horas después de la aplicación de Picato®0.015% gel. Tras este período, se puede lavar el área de tratamiento utilizando un jabón suave y agua. No se debe aplicar Picato®0.015% gel inmediatamente después de tomar una ducha o en un tiempo menor a 2 horas antes de acostarse. No se debe cubrir el área de tratamiento con vendajes oclusivos después de aplicar Picato®0.015% gel. El efecto terapéutico óptimo puede evaluarse en aproximadamente 8 semanas después del tratamiento. Se puede repetir el tratamiento con Picato®0.015% gel en caso de mostrarse una respuesta incompleta en la revisión de seguimiento. Picato®0.015% gel se puede aplicar en piel tratada con crioterapia una vez que la piel sane.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. La anafilaxis, así como reacciones alérgicas que conducen a la hospitalización han sido reportados durante su uso en post-comercialización (Ver Reacciones adversas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones locales cutáneas como el eritema, descamación, aparición de costras, hinchazón, formación de vesículas/pústulas y erosión/ulceración en el sitio de aplicación del gel, véase la tabla 4 para los términos de MedDRA. Después de la aplicación de Mebutato de Ingenol, la mayoría de los pacientes ( >95%) experimentaron una o más respuestas cutáneas locales. Las respuestas cutáneas locales son transitorias y ocurren típicamente dentro del día 1 del inicio del tratamiento y el pico de intensidad hasta 1 semana después del término del tratamiento. Estos efectos generalmente se resuelven dentro de las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento de las áreas tratadas en la cara y piel cabelluda y dentro de las 4 semanas siguientes al inicio del tratamiento de las áreas tratadas en el tronco y extremidades. La Tabla 4 refleja la exposición a Picato®0.015% o 0.05% gel en 499 pacientes con queratosis actínica que recibieron un tratamiento en una serie de estudios de fase 3 controlados con cuatro vehículos, en los que se incluyó un total de 1,002 pacientes. Los pacientes recibieron un tratamiento de campo (área de 25 cm2) con Picato®a una concentración de 0.015% o 0.05% o un vehículo una vez al día durante 3 o 2 días consecutivos, respectivamente. En la tabla a continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y localización anatómica de MedDRA. Se han definido las frecuencias de acuerdo a la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥1/1,000 a < 1/100); raro (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raro ( < 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en un orden decreciente de gravedad.

Seguimiento a largo plazo: Se inscribieron a un total de 198 pacientes (184 tratados con Picato®y 14 tratados con vehículo) a un estudio de seguimiento de eficacia a largo plazo durante 12 meses. En un estudio aleatorio subsecuente, 329 pacientes fueron tratados inicialmente con crioterapia en cara y piel cabelluda. Tres semanas después 158 pacientes fueron tratados con Picato®0.015% gel y 150 únicamente con vehículo por 3 día en la misma área. Se dio seguimiento por 12 meses a 149 pacientes del grupo tratado con Picato®0.015% gel y a 140 del grupo de vehículo. En un estudio posterior 450 pacientes fueron tratados inicialmente con Picato®0.015% gel, de los cuales 134 pacientes fueron aleatorizados a un segundo tratamiento con Picato®0.015% gel y se le dio seguimiento a los pacientes hasta 12 meses después del primer tratamiento. Los resultados de estos estudios no alteraron el perfil de seguridad de Picato®0.015% gel.Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Picato®0.015% gel: hipersensibilidad, dermatitis alérgica de contacto, herpes zoster, conjuntivitis química y quemadura corneal. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Precauciones.

Exposición ocular: Evite el tratamiento en la zona periocular. Trastornos oculares, incluyendo dolor ocular intenso, conjuntivitis química, quemadura corneal, edema palpebral, ptosis palpebral, edema periorbitario pueden ocurrir después de la exposición. Se debe evitar el contacto con, o la transferencia involuntaria a los ojos durante el tratamiento y por 6 horas después del tratamiento con Picato®0.015% gel. Para evitar la transferencia del medicamento a los ojos y la zona periocular durante y después de la aplicación, los pacientes deben lavarse bien las manos después de la aplicación. Si ocurre una exposición accidental, los ojos deben lavarse inmediatamente con grandes cantidades de agua, y el paciente deberá buscar atención médica lo más pronto posible.Ingestión: Picato®0.015% gel no debe ser ingerido. Si ocurre una ingestión accidental, el paciente debe tomar suficiente agua y buscar atención médica. Respuestas cutáneas locales:Es probable que se produzcan respuestas locales cutáneas como eritema, descamación y aparición de costras, después de la aplicación cutánea de Picato®0.015% gel. Estas respuestas cutáneas locales se han asociado a la eficacia clínica. Las respuestas cutáneas locales son transitorias y ocurren típicamente dentro del día 1 del inicio del tratamiento y pueden alcanzar su máxima intensidad hasta 1 semana después de la finalización del tratamiento. Las respuestas cutáneas locales se resuelven normalmente dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento cuando se tratan áreas en la cara y piel cabelluda, y dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento cuando se tratan áreas en el tronco y extremidades. El efecto del tratamiento no se puede evaluar de manera adecuada hasta que presente una mejora de las respuestas locales cutáneas.General: No se recomienda la administración de Picato®0.015% gel hasta que la piel se haya recuperado del tratamiento con cualquier medicamento previo o tratamiento quirúrgico, o en heridas abiertas.Exposición al sol: Se han realizado estudios para evaluar los efectos de la radiación UV en la piel después de una aplicación única y múltiple del gel de Mebutato de Ingenol, 100 mcg/g. El gel de Mebutato de Ingenol no ha demostrado ningún potencial fotoalérgico o fotoirritante. Sin embargo, debido a la naturaleza de la enfermedad, se debe evitar o minimizar la exposición excesiva a la luz solar (incluyendo lámparas solares y camas de bronceado).Datos preclínicos de seguridad: Los datos clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos en base a los estudios convencionales sobre la farmacología de seguridad, la toxicidad de dosis repetidas y la genotoxicidad. Los estudios de seguridad no clínica demuestran que la administración cutánea del gel de Mebutato de Ingenol es bien tolerada con cualquier irritación cutánea que sea reversible y que existe un riesgo mínimo de toxicidad sistémica si se siguen las recomendaciones de las condiciones de uso. En ratas, el Mebutato de Ingenol no estuvo asociado con efectos en el desarrollo fetal con dosis IV de hasta 5 mcg/kg/día (30 mcg/m2/día). No hubo anomalías en conejos. Se observaron anomalías fetales o variantes menores en los fetos de las hembras tratadas, sin embargo los hallazgos no sugieren una clara asociación con la administración de Mebutato de Ingenol. El NOAEL (nivel de efectos adversos no observados) fetal es de 1 mcg/kg/día (12 mcg/m2/día). Sobredosis: No se tiene experiencia de sobredosis en estudios clínicos de Picato®0.015% gel. En un estudio clínico, 4 tubos de dosis única de Picato®0.05% gel fueron administrados diario por 2 días consecutivos a un área de 100 cm2 de piel para el tratamiento de queratosis actínica. El resultado demuestra que no hay cambio en el perfil de seguridad de comparado con el perfil de seguridad de Picato®0.05% gel cuando se administra un solo tubo a un área de 25 cm2 por 2 días consecutivos.Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacción. Se consideran como improbables las interacciones con medicamentos que se absorben sistémicamente ya que Picato®0.015% gel no se absorbe a nivel sistémico.Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo:No existen datos sobre el uso de Mebutato de Ingenol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado una ligera toxicidad embriofetal. Los riesgos para seres humanos que reciben un tratamiento cutáneo con Mebutato de Ingenol se consideran como improbables, ya que Picato®0.015% gel no se absorbe sistémicamente. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Picato®0.015% gel durante el embarazo. Lactancia:No se han descripto efectos sobre recién nacidos/bebés lactantes ya que Picato®0.015% gel no se absorbe sistémicamente. La madre lactante debe recibir instrucciones de que se debe evitar el contacto físico entre el recién nacido/bebé y el área tratada durante un período de 6 horas después de la aplicación de Picato®0.015% gel.Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad con Mebutato de Ingenol.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Picato®0.015% gel no tiene efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Advertencias.

Reacciones de Hipersensibilidad: Se han reportado después de la comercialización reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y dermatitis de contacto alérgica, (Ver Reacciones adversas). Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas, descontinúe el uso del medicamento inmediatamente y se debe instaurar el tratamiento médico adecuado.

Conservación.

Picato®0.015% gel requiere ser almacenado en refrigeración, entre los 2 °C y los 8 °C. No congele el producto. Los tubos se deberán desechar después de que hayan sido abiertos por primera vez. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.

Sobredosificación.

No se tiene experiencia de sobredosis en estudios clínicos con Picato®0.015% gel. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con el centro toxicológico del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, Tel. (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas, Tel. (011) 4654-6648 ó 4658-7777.

Presentación.

Picato®0.015% gel se presenta en una caja de cartón que contiene 3 tubos de dosis única con 0.47 g cada uno. Cada tubo de 0.47 g contiene 70 mcg de Mebutato de Ingenol.

0.05% gel

Grupo farmacoterapéutico: Antibióticos y quimioterápicos para uso dermatológico, otros agentes quimioterapéuticos.

Composición.

Cada gramo de gel contiene 500 mcg de Mebutato de Ingenol.

Farmacología.

Acción farmacológica: El mecanismo de acción del Mebutato de Ingenol para su uso en el tratamiento de las queratosis actínicas no ha sido completamente caracterizado. Modelos en vivo e in vitro han demostrado un mecanismo dual de acción para los efectos del Mebutato de Ingenol: 1) inducción de muerte celular en lesiones locales y 2) origina una respuesta inflamatoria que se caracteriza por una producción local de citoquinas proinflamatorias y de quimiocinas, así como la infiltración de células inmunocompetentes.Efectos farmacodinámicos: Los resultados de dos ensayos clínicos sobre los efectos biológicos del Mebutato de Ingenol han demostrado que una administración tópica indujo una necrosis epidérmica y una profunda respuesta inflamatoria tanto en la epidermis como en la dermis superior de la piel tratada, así como una dominante infiltración de células T, neutrófilos y macrófagos. La necrosis en la dermis se observa muy raramente. Los perfiles de expresión génica de las biopsias de la piel de las áreas tratadas sugieren una respuesta inflamatoria y una respuesta a las heridas, lo cual es coherente con las evaluaciones histológicas. El examen no invasivo de la piel tratada mediante una microscopía confocal de reflectancia han demostrado que los cambios en la piel inducidos por el Mebutato de Ingenol eran reversibles, con una normalización casi completa de todos los parámetros evaluados al día 57 después del tratamiento, lo cual está también respaldado por los hallazgos clínicos y estudios en animales. Eficacia clínica y seguridad:Se estudió la eficacia y seguridad de Picato®0.015% gel, administrado en la cara o en piel cabelluda durante 3 días consecutivos, mediante dos estudios clínicos doble ciego, controlados por vehículos, en los cuales se incluyeron 547 pacientes adultos. Asimismo, se estudió la eficacia y seguridad de Picato®0.05% gel, administrado en el tronco y en las extremidades durante 2 días consecutivos, mediante dos estudios clínicos doble ciego, controlados por vehículos, en los cuales se incluyeron 458 pacientes adultos. Los pacientes continuaron en los estudios durante un período de seguimiento de 8 semanas durante el cual regresaron para realizar observaciones clínicas y monitoreo de seguridad. Al día 57 se evaluó la eficacia, medida como un índice de aclaramiento completo y parcial, así como una reducción en el porcentaje de la media (véase tabla 1). Los pacientes presentaron de 4 a 8 lesiones de queratosis actínicas clínicamente típicas, visibles, discretas, no hiperqueratósicas y no hipertróficas con un área de tratamiento contigua de 25 cm2en la cara o piel cabelluda o en el tronco o extremidades. En cada día de dosificación programado, se aplicó el gel de estudio en toda el área de tratamiento. El índice de cumplimiento fue alto, ya que un 98% de los pacientes completaron estos estudios. Los pacientes que participaron en el estudio iban desde los 34 hasta los 89 años de edad (media de 64 y 66 años, respectivamente, para las dos concentraciones) y un 94% tenía un tipo de piel I, II o III de acuerdo con la clasificación Fitzpatrick. Al día 57, los pacientes tratados con Picato®presentaron un índice de aclaramiento completo y parcial más alto que los pacientes que fueron tratados con el gel de vehículo (p < 0.001). El porcentaje de la media de reducción en las lesiones de queratosis actínicas fue mayor en el grupo tratado con Mebutato de Ingenol en comparación con el grupo de vehículo (véase tabla 1).

Hasta el día 57 se evaluó la seguridad del tratamiento con Picato®0.015% gel durante 3 días o del tratamiento con Picato®0.05% gel durante 2 días, la mayoría de las reacciones adversas reportadas y respuestas locales cutáneas fueron de intensidad de leve a moderada y se aliviaron sin presentar secuelas. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en los resultados reportados por los pacientes a favor de los pacientes que recibieron Picato®en comparación con aquellos que recibieron el vehículo de gel. La media más alta reportada por los pacientes en relación a las puntuaciones de satisfacción global, la cual indica un nivel más alto de satisfacción general, se observó en los grupos de Mebutato de Ingenol en comparación con los grupos de vehículo (p < 0.001), medido de acuerdo con el Cuestionario de Satisfacción de Tratamiento con Medicamentos (TSQM, por sus siglas en inglés). Eficacia a largo plazo:Se llevaron a cabo tres estudios prospectivos de seguimiento observacional a largo plazo durante 1 año, con el fin de evaluar la eficacia sostenida mediante la recurrencia de lesiones de queratosis actínicas en el área de tratamiento, y la seguridad en los pacientes que recibieron un tratamiento con Picato®. Un estudio incluyó pacientes que fueron tratados con Picato®0.015% gel en la cara y piel cabelluda durante 3 días y dos estudios incluyeron pacientes que fueron tratados con Picato®0.05% gel en el tronco y extremidades durante 2 días. Sólo aquellos pacientes que lograron un aclaramiento completo en el área tratada al final de los estudios de fase 3 (día 57) fueron elegibles para un seguimiento a largo plazo. Se le dio seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 12 meses (véase la tabla 2).

Riesgo de progresión a carcinoma de células escamosas: Al final del estudio (día 57), el índice de carcinoma de células escamosas (SCC, por sus siglas en inglés) reportado en el área de tratamiento fue comparable entre los pacientes que fueron tratados con gel de Mebutato de Ingenol (0.3%, 3 de los 1,165 pacientes) y en los pacientes tratados por vehículo (0.3%, 2 de los 632 pacientes) en los estudios clínicos de queratosis actínicas llevados a cabo con gel de Mebutato de Ingenol. En los tres estudios prospectivos, observacionales a largo plazo para el seguimiento durante 1 año no se reportó un SCC en el área de tratamiento en ningún paciente (0 de los 184 pacientes previamente tratados con gel de Mebutato de Ingenol). Experiencia con más de un ciclo de tratamiento:En un estudio doble ciego, estudio con vehículo controlado, hasta dos tratamientos en curso de Picato 0.015% fueron administrados a 450 pacientes con 4-8 QA (queratosis actínicas) en un área de tratamiento de 25 cm2en cara y piel cabelluda. Los pacientes, que el primer ciclo de tratamiento no condujeron a un aclaramiento completo de todas las QA en el área de tratamiento después de 8 semanas, fueron asignados al azar a otro ciclo de tratamiento con Picato®o vehículo. Los pacientes, en los cuales el primer ciclo de tratamiento los condujo a un aclaramiento completo de QA se les dio seguimiento durante 26 y 44 semanas y al azar se sometieron a un segundo ciclo de tratamiento si presentaban recurrencia en la zona. En todos los pacientes, la evaluación de eficacia se llevó a cabo 8 semanas después de la asignación al azar. El primer ciclo de tratamiento, dio como resultado un índice de aclaramiento completo de 62% (277/450). Los resultados de la asignación al azar y el segundo ciclo de tratamiento se presentan en la tabla 3.

Queratosis actínica en cara y piel cabelluda, uso secuencial después de crioterapia: En un estudio doble-brazo, 329 pacientes adultos con QA en cara y piel cabelluda fueron asignados al azar en un tratamiento con Picato®0.015% gel o vehículo tres semanas después del tratamiento de crioterapia de todas las lesiones visibles en el área tratada. El estudio evaluó pacientes con 4-8 lesiones clínicamente típicas, visibles, no-hipertróficas discretas y no-hiperqueratosas desde un área tratada contigua de 25 cm2. Once semanas después de la línea base que es 8 semanas después de Picato®gel o el vehículo, el índice de aclaramiento fue 61% entre los pacientes asignados con Picato®gel y 49% entre los asignados con el vehículo. A los 12 meses, el índice de aclaramiento completo en estos grupos fueron 31% y 19% respectivamente. El porcentaje de reducción de QA en el grupo administrado con Picato®fue de 83% a las 11 semanas y 57% a los 12 meses, mientras que el grupo administrado con vehículo fue 78% a las 11 semanas y 42% a los 12 meses. El promedio de QA en el grupo de Picato®fue 5.7 inicio, 0.8 en la semana 11 y 0.9 a los 12 meses opuesto a 5.8, 1.0 y 1.2 en el grupo del vehículo en los mismos períodos de tiempo. Los resultados de seguridad del estudio fueron comparables al perfil de seguridad de Picato®, gel 0.015% como monoterapia. Experiencia con un tratamiento en un área más extendida:En un estudio doble ciego, controlado con vehículo para evaluar la exposición sistémica, a partir de 4 tubos, se aplicó Picato®0.05% a un área de tratamiento contigua de 100 cm2, todos los días durante 2 días consecutivos. Los resultados no demostraron ninguna absorción sistémica. Picato®0.05% fue bien tolerado cuando se aplicó a un área de tratamiento contigua de 100 cm2 en el tronco y extremidades. Población de edad avanzada:De los 1,165 pacientes tratados con Picato®en los estudios de queratosis clínica llevados a cabo con el gel de Mebutato de Ingenol, 656 pacientes (56%) tenían 65 años de edad o más, mientras que 241 pacientes (21%) tenían 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los pacientes más jóvenes y los mayores. Farmacocinética:El perfil farmacocinético sistémico del Mebutato de Ingenol y de sus metabolitos no se ha caracterizado en los seres humanos debido a la ausencia de niveles de sangre entera cuantificable después de la administración cutánea. No se detectó ninguna absorción sistémica en o por arriba del límite inferior de detección (0.1 ng/mL) cuando se aplicó Picato®diariamente, durante 2 días consecutivos, Picato®0.05% gel a partir de 4 tubos y en un área de 100 cm2 en el antebrazo dorsal en pacientes con queratosis actínicas. Los resultados de un estudio in vitro demuestran que el Mebutato de Ingenol no inhibe o induce isoformas del citocromo P450 en humanos.

Indicaciones.

Tratamiento tópico de las queratosis actínicas en adultos.

Dosificación.

Dosis recomendada para el tratamiento de Queratosis actínicas en el tronco y extremidades en adultos: Un tubo de Picato®0.05% gel (contiene 235 mcg de mebutato de ingenol) debe aplicarse una vez al día en la zona afectada, durante 2 días consecutivos.Población pediátrica:No existe una recomendación de uso relevante de Picato®0.05% gel en la población pediátrica.Población de edad avanzada: No es necesario un ajuste de dosis.Modo de empleo: Únicamente para uso tópico. Picato®0.05% gel no debe utilizarse por vía oral, oftálmica o intravaginal. Picato®0.05% gel se debe aplicar en el área tratada según lo indique el médico. Cada tubo contiene suficiente gel para cubrir un área aproximada de 25 cm2 (ej. 5 cm x 5 cm). Evitar la transferencia de Picato®0.05% gel a la zona periocular (ver sección de advertencias y precauciones especiales de uso). Evite aplicar cerca y alrededor de la boca y los labios. El gel del tubo debe exprimirse en la yema del dedo y extenderlo de forma uniforme sobre toda el área de tratamiento, permitiendo que se seque durante 15 minutos. El contenido de un tubo debe utilizarse para una sola área de tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que laven sus manos con agua y jabón, inmediatamente después de aplicar Picato®0.05% gel. Si está tratando sus manos, sólo debe lavarse la yema del dedo que utilizó para aplicar el gel. Se debe evitar el lavar y tocar el área de tratamiento durante un período de 6 horas después de la aplicación de Picato®0.05% gel. Tras este período, se puede lavar el área de tratamiento utilizando un jabón suave y agua. No se debe aplicar Picato®0.05% gel inmediatamente después de tomar una ducha o en un tiempo menor a 2 horas antes de acostarse. No se debe cubrir el área de tratamiento con vendajes oclusivos después de aplicar Picato®0.05% gel. El efecto terapéutico óptimo puede evaluarse en aproximadamente 8 semanas después del tratamiento. Se puede repetir el tratamiento con Picato®0.05% gel en caso de mostrarse una respuesta incompleta en la revisión de seguimiento. Picato®0.05% gel se puede aplicar en piel tratada con crioterapia una vez que la piel sane.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. La anafilaxis, así como reacciones alérgicas que conducen a la hospitalización han sido reportados durante su uso en post-comercialización (Ver Reacciones adversas).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas más frecuentes son reacciones locales cutáneas como el eritema, descamación, aparición de costras, hinchazón, formación de vesículas/pústulas y erosión/ulceración en el sitio de aplicación del gel, véase la tabla 1 para los términos de MedDRA. Después de la aplicación de Mebutato de Ingenol, la mayoría de los pacientes ( >95%) experimentaron una o más respuestas cutáneas locales. Las respuestas cutáneas locales son transitorias y ocurren típicamente dentro del día 1 del inicio del tratamiento y el pico de intensidad hasta 1 semana después del término del tratamiento. Estos efectos generalmente se resuelven dentro de las 2 semanas siguientes al inicio del tratamiento de las áreas tratadas en la cara y piel cabelluda y dentro de las 4 semanas siguientes al inicio del tratamiento de las áreas tratadas en el tronco y extremidades. La Tabla 4 refleja la exposición a Picato®0.015% o 0.05% gel en 499 pacientes con queratosis actínica que recibieron un tratamiento en una serie de estudios de fase 3 controlados con cuatro vehículos, en los que se incluyó un total de 1,002 pacientes. Los pacientes recibieron un tratamiento de campo (área de 25 cm2) con Picato®a una concentración de 0.015% o 0.05% o un vehículo una vez al día durante 3 o 2 días consecutivos, respectivamente. En la tabla a continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y localización anatómica de MedDRA. Se han definido las frecuencias de acuerdo a la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥1/1,000 a < 1/100); raro (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raro ( < 1/10,000). Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en un orden decreciente de gravedad.

Seguimiento a largo plazo: Se inscribieron a un total de 198 pacientes (184 tratados con Picato®y 14 tratados con vehículo) a un estudio de seguimiento de eficacia a largo plazo durante 12 meses. Los resultados de estos estudios no alteraron el perfil de seguridad de Picato®0.05% gel.Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Picato®0.05% gel: hipersensibilidad, dermatitis alérgica de contacto, herpes zoster, conjuntivitis química y quemadura corneal. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Precauciones.

Exposición ocular: Evite el tratamiento en la zona periocular. Trastornos oculares, incluyendo dolor ocular intenso, conjuntivitis química, quemadura corneal, edema palpebral, ptosis palpebral, edema periorbitario pueden ocurrir después de la exposición. Se debe evitar el contacto con, o la transferencia involuntaria a los ojos durante el tratamiento y por 6 horas después del tratamiento con Picato®0.05% gel. Para evitar la transferencia del medicamento a los ojos y la zona periocular durante y después de la aplicación, los pacientes deben lavarse bien las manos después de la aplicación. Si ocurre una exposición accidental, los ojos deben lavarse inmediatamente con grandes cantidades de agua, y el paciente deberá buscar atención médica lo más pronto posible. Ingestión:Picato®0.05% gel no debe ser ingerido. Si ocurre una ingestión accidental, el paciente debe tomar suficiente agua y buscar atención médica. Respuestas cutáneas locales:Es probable que se produzcan respuestas locales cutáneas como eritema, descamación y aparición de costras, después de la aplicación cutánea de Picato®0.05% gel. Estas respuestas cutáneas locales se han asociado a la eficacia clínica. Las respuestas cutáneas locales son transitorias y ocurren típicamente dentro del día 1 del inicio del tratamiento y pueden alcanzar su máxima intensidad hasta 1 semana después de la finalización del tratamiento. Las respuestas cutáneas locales se resuelven normalmente dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento cuando se tratan áreas en la cara y piel cabelluda, y dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento cuando se tratan áreas en el tronco y extremidades. El efecto del tratamiento no se puede evaluar de manera adecuada hasta que presente una mejora de las respuestas locales cutáneas. General:No se recomienda la administración de Picato®0.05% gel hasta que la piel se haya recuperado del tratamiento con cualquier medicamento previo o tratamiento quirúrgico, o en heridas abiertas. Exposición al sol:Se han realizado estudios para evaluar los efectos de la radiación UV en la piel después de una aplicación única y múltiple del gel de Mebutato de Ingenol, 100 mcg/g. El gel de Mebutato de Ingenol no ha demostrado ningún potencial fotoalérgico o fotoirritante. Sin embargo, debido a la naturaleza de la enfermedad, se debe evitar o minimizar la exposición excesiva a la luz solar (incluyendo lámparas solares y camas de bronceado). Datos preclínicos de seguridad:Los datos clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos en base a los estudios convencionales sobre la farmacología de seguridad, la toxicidad de dosis repetidas y la genotoxicidad. Los estudios de seguridad no clínica demuestran que la administración cutánea del gel de Mebutato de Ingenol es bien tolerada con cualquier irritación cutánea que sea reversible y que existe un riesgo mínimo de toxicidad sistémica si se siguen las recomendaciones de las condiciones de uso. En ratas, el Mebutato de Ingenol no estuvo asociado con efectos en el desarrollo fetal con dosis IV de hasta 5 mcg/kg/día (30 mcg/m2/día). No hubo anomalías en conejos. Se observaron anomalías fetales o variantes menores en los fetos de las hembras tratadas, sin embargo los hallazgos no sugieren una clara asociación con la administración de Mebutato de Ingenol. El NOAEL (nivel de efectos adversos no observados) fetal es de 1 mcg/kg/día (12 mcg/m2/día). Sobredosis:No se tiene experiencia de sobredosis en estudios clínicos de Picato®0.05% gel. En un estudio clínico, 4 tubos de dosis única de Picato®0.05% gel fueron administrados diario por 2 días consecutivos a un área de 100 cm2 de piel para el tratamiento de queratosis actínica. El resultado demuestra que no hay cambio en el perfil de seguridad de comparado con el perfil de seguridad de Picato®0.05% gel cuando se administra un solo tubo a un área de 25 cm2por 2 días consecutivos. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:No se han realizado estudios de interacción. Se consideran como improbables las interacciones con medicamentos que se absorben sistémicamente ya que Picato®0.05% gel no se absorbe a nivel sistémico. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo:No existen datos sobre el uso de Mebutato de Ingenol en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado una ligera toxicidad embriofetal (véase sección Datos clínicos y de seguridad). Los riesgos para seres humanos que reciben un tratamiento cutáneo con Mebutato de Ingenol se consideran como improbables, ya que Picato®0.05% gel no se absorbe sistémicamente. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Picato®0.05% gel durante el embarazo.Lactancia: No se han descripto efectos sobre recién nacidos/bebés lactantes ya que Picato®0.015% gel no se absorbe sistémicamente. La madre lactante debe recibir instrucciones de que se debe evitar el contacto físico entre el recién nacido/bebé y el área tratada durante un período de 6 horas después de la aplicación de Picato®0.05% gel.Fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad con Mebutato de Ingenol.Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Picato®0.05% gel no tiene efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Advertencias.

Reacciones de Hipersensibilidad: Se han reportado después de la comercialización reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia y dermatitis de contacto alérgica, (Ver Reacciones adversas). Si se producen reacciones anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas, descontinúe el uso del medicamento inmediatamente y se debe instaurar el tratamiento médico adecuado.

Conservación.

Picato®0.05% gel requiere ser almacenado en refrigeración, entre los 2 °C y los 8 °C. No congele el producto. Los tubos se deberán desechar después de que hayan sido abiertos por primera vez. No utilice este medicamento después de la fecha de vencimiento que aparece en el envase. La fecha de vencimiento es el último día del mes que se indica.

Sobredosificación.

No se tiene experiencia de sobredosis en estudios clínicos con Picato®0.05% gel. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano o comunicarse con el centro toxicológico del Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez, Tel. (011) 4962-6666/2247; Hospital A. Posadas, Tel. (011) 4654-6648 ó 4658-7777.

Presentación.

Picato®0.05% gel se presenta en una caja de cartón que contiene 2 tubos de dosis única con 0.47 g cada uno. Cada tubo de 0.47 g contiene 235 mcg de Mebutato de Ingenol.