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HERCEPTIN - Laboratorio Roche

Laboratorio Roche Medicamento / Fármaco HERCEPTIN

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial monodosis contiene 150 mg de trastuzumab, en un excipiente compuesto por clorhidrato de L-histidina 3,36 mg, L-histidina 2,16 mg, dihidrato de a, a-trehalosa 136,2 mg y polisorbato 20: 0,60 mg. Disolvente: No se suministra el agua para las preparaciones inyectables. Cada vial multidosis contiene 440 mg de trastuzumab, en un excipiente compuesto por clorhidrato de L-histidina 9,9 mg, L-histidina 6,4 mg, dihidrato de a, a-trehalosa 400,0 mg y polisorbato 20: 1,8 mg. Disolvente: Cada vial contiene agua bacteriostática para inyectables c.s.p. 20,9 ml (como disolvente) y alcohol bencílico 229,9 mg (1,1%, como conservante antimicrobiano). Herceptin 150 mg y 440 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco a amarillo pálido. El concentrado reconstituido de Herceptin contiene 21 mg/ml de trastuzumab. El disolvente es un líquido límpido e incoloro.

Propiedades.

Código ATC:L01X C03. Grupo farmacoterapéutico:Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal. Propiedades farmacodinámicas: Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1 contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 15% - 20% de los cánceres de mama primarios. Estudios de las tasas de positividad de HER2 en cáncer gástrico (CG), cuando se utiliza tinción inmunohistoquímica (IHQ) e hibridación in situpor fluorescencia (FISH) o hibridación in situpor colorimetría (CISH), han mostrado que existe una gran variación en la tasa de positividad de HER2, que oscila entre un 6,8% y un 34,0% para IHQ y entre un 7,1% y un 42,6% para FISH. Como se observó durante la incorporación de pacientes en el ensayo BO18255, la tasa general de HER2 positivo en cáncer gástrico avanzado fue del 15% para IHQ3+ e IHQ2+, o del 22,1% cuando se aplicó la definición más amplia de IHQ3+ o FISH+. Los ensayos indican que los pacientes con cáncer de mama, cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una sobrevida libre de enfermedad más corta si se compara con aquéllos cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero. Mecanismo de acción: Trastuzumab se une con una alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región yuxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe la vía de señalización de HER2 independiente del ligando y previene la división proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2. Como resultado, trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitrocomo en animales, que inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro,que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2. Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2: Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en cáncer de mama:Herceptin debe ser empleado únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen la proteína HER2 o presenten amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. La sobreexpresión de HER2 puede ser detectada empleando una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) de bloques tumorales fijados (véase Precauciones). La amplificación del gen HER2 puede ser detectada usando hibridación in situpor fluorescencia (FISH) o hibridación in situpor colorimetría (CISH) de bloques tumorales fijados. Los pacientes se elegirán para ser tratados con Herceptin si muestran fuerte sobreexpresión de HER2, descripta como una calificación 3+ por IHQ o como resultado positivo por FISH o CISH. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración. En la Tabla 1 se indica el sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHQ.

En general, el resultado se considera positivo por FISH si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17 o bien que el número de copias del gen HER2 por célula tumoral sea mayor de 4 en el caso que no se emplee el cromosoma 17 como control. Como norma general, se considera un resultado positivo por CISH si existen más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50% de las células tumorales. Para instrucciones más completas sobre la realización de los análisis y la interpretación de los resultados consulte la información incluida en los envases de ensayos FISH y CISH que hayan sido validados. Las recomendaciones oficiales sobre la prueba de HER2 pueden ser también aplicadas. En cualquier método que se emplee para la evaluación de la proteína HER2 o la expresión del gen, los análisis deben ser realizados únicamente en laboratorios que puedan asegurar el uso de métodos validados y adecuados al conocimiento científico actual. Estos serán inequívocamente precisos y exactos para demostrar la sobreexpresión del HER2 y deben ser capaces de distinguir entre la sobreexpresión de HER2 moderada (es decir, 2+) y fuerte (3+). Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en cáncer gástrico:Sólo se deberá usar un método exacto y validado para determinar la sobreexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2. Se recomienda el test IHQ como primera opción y en el caso que también se requiera conocer el status de la amplificación del gen HER2, se debe usar cualquier técnica, hibridación in situcon plata (SISH) o FISH. Sin embargo, para poder evaluar en paralelo la histología y la morfología del tumor se recomienda utilizar la técnica SISH. Para asegurar los procedimientos de validación del test y la obtención de resultados exactos y reproducibles, el test debe realizarse en un laboratorio con personal entrenado para ello. Para instrucciones más completas sobre la realización de los ensayos y la interpretación de los resultados, consulte la información incluida en las pruebas para determinar HER2. En el ensayo BO18255, los pacientes cuyos tumores fueron IHQ3+ o FISH positivos fueron definidos como HER2 positivos, y por lo tanto, fueron incluidos en el mismo. Según los resultados de ensayos clínicos, los efectos beneficiosos se limitaron a los pacientes con el nivel más alto de la sobreexpresión de la proteína HER2, definida como una calificación 3+ por IHQ, ó 2+ por IHQ y como un resultado de FISH positivo. En un estudio comparativo (D008548) se observó un alto grado de concordancia ( >95%) entre las técnicas SISH y FISH, para la detección de la amplificación del gen HER2, en pacientes con cáncer gástrico. La sobreexpresión de HER2 debe ser detectada empleando una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) de bloques tumorales fijados y la amplificación del gen HER2 debe ser detectada usando hibridación in situusando SISH o FISH de bloques tumorales fijados. En la Tabla 2 se indica el sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHQ.

En general, el resultado se considera positivo por SISH o FISH si la relación del número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17. Eficacia clínica y seguridad: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Formulación intravenosa: Se ha empleado Herceptin como monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresaban HER2 después del fracaso de uno o más regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica (Herceptin solo). También se utilizó Herceptin en ensayos clínicos en combinación con paclitaxel o docetaxel en pacientes que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. Los pacientes con terapia adyuvante previa con antraciclinas fueron tratados con paclitaxel (175 mg/m2infundido en 3 horas) con o sin Herceptin. En el estudio pivotal de docetaxel (100 mg/m2infundido en 1 hora) con o sin Herceptin, el 60% de los pacientes habían recibido terapia adyuvante previa con antraciclinas. Herceptin se administró hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado la eficacia de Herceptin en combinación con paclitaxel en pacientes que no han recibido tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. Sin embargo, la asociación de Herceptin más docetaxel fue eficaz en los pacientes, independientemente de que hubieran recibido o no terapia adyuvante previa con antraciclinas. La técnica para evaluar la sobreexpresión del HER2 empleada para determinar la elegibilidad de los pacientes en los ensayos clínicos pivotales de monoterapia con Herceptin y de Herceptin más paclitaxel fue por tinción inmunohistoquímica de HER2 de material fijado de tumores de mama empleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Los tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este ensayo clínico de investigación llevado a cabo en un laboratorio central empleaba un escala de 0 a 3+. Se incluyeron los pacientes clasificados con tinción 2+ o 3+ mientras que se excluyeron aquellos con 0 ó 1+. Más del 70% de los incluidos tenían sobreexpresión 3+. Los datos sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre los pacientes con mayores niveles de sobreexpresión de HER2 (3+). La principal técnica utilizada para determinar la positividad de HER2 en los estudios pivotales con docetaxel, con o sin Herceptin, fue la inmunohistoquímica. Una minoría de los pacientes fue evaluada mediante hibridación in situpor fluorescencia (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes incluidos era IHQ3+ y el 95% era IHQ3+ y/o FISH positivo. Dosificación semanal para Cáncer de Mama Metastásico: Los resultados de eficacia provenientes de los estudios con monoterapia y en combinación se resumen en la Tabla 3:

Tratamiento combinado de Herceptin y anastrozol: Herceptin ha sido estudiado en combinación con anastrozol como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, que sobreexpresan HER2 y con receptor hormonal positivo (es decir, para el receptor de estrógenos [RE] y/o el receptor de progesterona [RP] en pacientes posmenopáusicas). La sobrevida libre de progresión se duplicó en el grupo de Herceptin y anastrozol comparado con el grupo de anastrozol (4,8 meses comparado con 2,4 meses). En el resto de los parámetros las mejorías observadas para la asociación se manifestaron en la respuesta global (16,5% comparado con 6,7%); en beneficio clínico (42,7 comparado con 27,9%) y en tiempo hasta progresión (4,8 meses comparado con 2,4 meses). No se ha registrado ninguna diferencia en el tiempo hasta respuesta y en la duración de ésta, entre ambos grupos. La mediana de sobrevida global aumentó en 4,6 meses para los pacientes tratados con la combinación. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa; sin embargo, más de la mitad de los pacientes que pertenecían al grupo que sólo recibía anastrozol pasaron al tratamiento que contenía Herceptin ante la progresión de la enfermedad. Dosificación cada 3 semanas para Cáncer de Mama Metastásico:Los resultados de eficacia procedentes de los estudios no comparativos con monoterapia y en combinación se resumen en la Tabla 4:

Localizaciones de progresión: La frecuencia de la progresión en el hígado se redujo significativamente en pacientes tratados con Herceptin en combinación con paclitaxel en comparación con paclitaxel solo (21,8% frente a 45,7%; p = 0,004). Mayor cantidad de pacientes tratados con Herceptin y paclitaxel progresaron en el sistema nervioso central que aquéllos que recibieron paclitaxel solo (12,6% comparado con 6,5%; p = 0,377). Cáncer de Mama Precoz - Tratamiento adyuvante: Formulación intravenosa:El cáncer de mama precoz se define como carcinoma invasivo, primario, no metastásico de mama. Para adyuvancia, Herceptin se ha investigado en 4 grandes ensayos multicéntricos, aleatorizados: El ensayo BO16348 fue diseñado para comparar uno y dos años de tratamiento de Herceptin cada tres semanas en comparación con observación, en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si correspondía). Además, se realizó una comparación entre el tratamiento con Herceptin de un año frente a dos años. A los pacientes asignados a Herceptin se les administró una dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas durante uno o dos años. Los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831, que comprenden un análisis conjunto, fueron diseñados para investigar la utilidad clínica de la combinación del tratamiento de Herceptin con paclitaxel después de la quimioterapia AC. Además, en el ensayo NCCTG N9831 también se evaluó la adición secuencial de Herceptin a quimioterapia AC→P en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía. El ensayo BCIRG 006 fue diseñado para investigar la combinación del tratamiento de Herceptin con docetaxel tanto después de la quimioterapia AC como asociado con docetaxel y carboplatino en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo después de cirugía. El ensayo BO16348 sobre cáncer de mama precoz se limitó a adenocarcinoma de mama invasivo, primario, operable, con ganglios axilares positivos o ganglios axilares negativos, si los tumores eran por lo menos de 1 cm de diámetro. En el análisis conjunto de los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831, el cáncer de mama precoz se restringió a mujeres con cáncer de mama operable de alto riesgo, definido como HER2 positivo y ganglio linfático axilar positivo o HER2 positivo y ganglio linfático negativo con características de alto riesgo (tamaño del tumor >1 cm y RE negativo o tamaño del tumor >2 cm, independientemente del estado de receptor hormonal). En el estudio BCIRG 006 HER2 positivo, el cáncer de mama precoz se limitó a pacientes con ganglio linfático positivo o a aquéllos con ganglio negativo de alto riesgo (sin compromiso de ganglio linfático [pN0], y al menos 1 de los siguientes factores: tamaño de tumor mayor de 2 cm, receptor negativo de estrógeno y progesterona, grado histológico y/o nuclear 2 - 3, o edad < 35 años). Los resultados de eficacia del ensayo BO16348 después de una mediana de seguimiento de 12 meses* y 8 años** están resumidos en la Tabla 5:

Los resultados del análisis intermedio de eficacia cruzaron el límite estadístico preespecificado para la comparación de 1 año de Herceptin frente a observación. Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, el hazard ratio(HR) para la sobrevida libre de enfermedad (SLE) fue de 0,54% (IC del 95%: 0,44 - 0,67), expresado en beneficio absoluto, en términos de SLE a 2 años, es de 7,6 puntos porcentuales (85,8% frente a 78,2%) a favor del grupo de Herceptin. El análisis final se realizó después de una mediana de seguimiento de 8 años, y mostró que 1 año de tratamiento con Herceptin está asociado con una reducción del riesgo del 24% comparada con observación solo (HR = 0,76, IC del 85%: 0,67 - 0,86). Esto se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de sobrevida libre de enfermedad a 8 años de 6,4 puntos porcentuales a favor de 1 año de tratamiento con Herceptin. En este análisis final, la prolongación del tratamiento con Herceptin a una duración de dos años no mostró beneficio adicional sobre la terapia de 1 año [HR de SLE en la población por intención de tratar (ITT) de 2 años frente a 1 año = 0,99 (IC del 95%: 0,87 - 1,13), valor de p = 0,90 y HR de SG = 0,98 (0,83 - 1,15); valor de p = 0,78]. La tasa de disfunción cardíaca asintomática se incrementó en el grupo de 2 años (8,1% frente a 4,6% en el grupo de 1 año). Más pacientes experimentaron al menos un evento adverso de Grado 3 ó 4 en el grupo de 2 años de tratamiento (20,4%) comparado con el grupo de 1 año (16,3%). En los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831 Herceptin fue administrado en combinación con paclitaxel, después de quimioterapia AC. Doxorrubicina y ciclofosfamida fueron administrados concomitantemente de la siguiente forma: Doxorrubicina por bolo intravenoso, 60 mg/m2administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos. Ciclofosfamida intravenoso, 600 mg/m2administrado en 30 minutos, cada 3 semanas durante 4 ciclos. Paclitaxel en combinación con Herceptin, se administró de la siguiente manera: Paclitaxel intravenoso - 80 mg/m2como infusión intravenosa continua, administrada cada semana durante 12 semanas. o Paclitaxel intravenoso - 175 mg/m2como infusión intravenosa continua, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo). Los resultados de eficacia del análisis conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 en el momento del análisis definitivo de SLE* están resumidos en la Tabla 6. La mediana de duración del seguimiento fue de 1,8 años para los pacientes del grupo AC→P y de 2,0 años para aquéllos del grupo AC→PH.

Para la variable primaria, sobrevida libre de enfermedad, la adición de Herceptin a paclitaxel dio lugar a un descenso del 52% del riesgo de recaídas de la enfermedad. El hazard ratiose traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de SLE a 3 años, de 11,8 puntos porcentuales (87,2% frente a 75,4%) en el grupo AC→PH (Herceptin). En el momento de la actualización de los datos de seguridad después de una mediana de 3,5 a 3,8 años de seguimiento, una investigación de la sobrevida libre de enfermedad reconfirma la magnitud del beneficio mostrado en el análisis definitivo de este parámetro. A pesar del cruce a Herceptin en el grupo control, la adición de Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel causó una disminución del 52% en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. El agregado de Herceptin a la quimioterapia con paclitaxel también generó una disminución del 37% en el riesgo de muerte. El análisis final planificado anticipadamente de SG del análisis conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 se realizó cuando habían ocurrido 707 muertes (mediana de seguimiento de 8,3 años en el grupo AC→PH). El tratamiento con AC→PH resultó en una mejora estadísticamente significativa en SG comparada con AC→P (HR estratificado = 0,64; IC del 95%: [0,55, 0,74]; valor de p log-rank< 0,0001). A los 8 años, se estimó una tasa de sobrevida de 86,9% en el grupo AC→PH y de 79,4% en el grupo AC→P, con un beneficio absoluto de 7,4% (IC del 95%: 4,9%, 10,0%). Los resultados finales de SG del análisis conjunto de los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 se resumen en la Tabla 7.

El análisis de sobrevida libre de enfermedad se realizó también en el análisis final de SG del análisis conjunto de los ensayos NSAPB B-31 y NCCTG N9831. Los resultados de la SLE actualizados (HR estratificado = 0,61; IC del 95% [0,54, 0,69]) mostraron un beneficio de SLE similar al del análisis de sobrevida libre de enfermedad primario definitivo, a pesar de que el 24,8% de los pacientes en el grupo AC→P pasaron a recibir Herceptin. A los 8 años, se estimó una tasa de SLE del 77,2% (IC del 95%: 75,4, 79,1) en el grupo de AC→PH, con un beneficio absoluto del 11,8% comparado con el grupo AC→P. En el ensayo BCIRG 006, Herceptin fue administrado tanto en combinación con docetaxel, después de la quimioterapia (AC→DH) como asociado con docetaxel y carboplatino (DCarbH). Docetaxel fue administrado de la siguiente forma: Docetaxel intravenoso - 100 mg/m2como infusión intravenosa durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, a continuación día 1 de cada ciclo posterior). o Docetaxel intravenoso - 75 mg/m2como infusión durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del ciclo 1, a continuación día 1 de cada ciclo posterior), que fue seguido de: Carboplatino - ABC = 6 mg/ml/min administrado como infusión intravenosa durante 30 - 60 minutos repetido cada 3 semanas durante un total de 6 ciclos. Herceptin fue administrado semanalmente con quimioterapia y después cada 3 semanas durante un total de 52 semanas. Los resultados de eficacia procedentes de BCIRG 006 están resumidos en las Tablas 8 y 9. La mediana de duración del seguimiento fue de 2,9 años en el grupo de AC→D y de 3,0 años en cada uno de los grupos AC→DH y DCarbH.

En el ensayo BCIRG 006, para el objetivo primario, sobrevida libre de enfermedad, el hazard ratiose traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de SLE a 3 años, de 5,8 puntos porcentuales (86,7% frente a 80,9%) en el grupo AC→DH (Herceptin) y de 4,6 puntos porcentuales (85,5% frente a 80,9%) en el grupo de DCarbH (Herceptin) comparado con AC→D. En el ensayo BCIRG 006, 213/1.075 pacientes en el grupo DCarbH (TCH), 221/1.074 pacientes en el grupo AC→DH (AC→TH) y 217/1.073 en el grupo AC→D (AC→T) tuvieron un status en la escala de Karnofsky de ≤ 90 (bien 80 ó 90). No se observó beneficio en la sobrevida libre de enfermedad en este subgrupo de pacientes (hazard ratio= 1,16, IC del 95% [0,73 - 1,83]) para DCarbH (TCH) frente a AC→D (AC→T); (hazard ratio= 0,97, IC del 95% [0,60 - 1,55] para AC→DH (AC→TH) frente a AC→D). Además, se llevó a cabo un análisis exploratorio post-hocde los datos del análisis conjunto (AC) de los ensayos clínicos NSABP B31/NCCTG N9831 y BCIRG 006 combinando los eventos de sobrevida libre de enfermedad y los eventos cardíacos sintomáticos y se resume en la Tabla 10.

Cáncer de Mama Precoz - Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: Formulación intravenosa:Hasta el momento, no existen datos disponibles que comparen los beneficios de Herceptin administrado con quimioterapia en el tratamiento adyuvante con la eficacia obtenida en el tratamiento neoadyuvante/adyuvante. Para el tratamiento neoadyuvante-adyuvante, se realizó el ensayo MO16432, multicéntrico, aleatorizado, que fue diseñado para investigar la eficacia clínica de la administración simultánea de Herceptin con quimioterapia neoadyuvante, que incluye antraciclinas y taxanos, seguido de Herceptin en adyuvancia, hasta una duración total de 1 año de tratamiento. En el ensayo se incorporó a pacientes con un diagnóstico reciente de cáncer de mama localmente avanzado (estadio III) o cáncer de mama precoz inflamatorio. Los pacientes con tumores HER2+ se aleatorizaron para recibir quimioterapia neoadyuvante simultáneamente con Herceptin neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola. En el ensayo MO16432, se administró Herceptin (8 mg/kg de dosis de inicio, seguido de 6 mg/kg de mantenimiento cada 3 semanas) simultáneamente con 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante de la siguiente manera: Doxorrubicina 60 mg/m2y paclitaxel 150 mg/m2, administrado cada 3 semanas durante 3 ciclos, seguido de: Paclitaxel 175 mg/m2administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de: CMF el 1° y 8° día cada 4 semanas durante 3 ciclos, el cual fue seguido después de cirugía de: Ciclos adicionales de Herceptin en adyuvancia (hasta completar 1 año de tratamiento). Los resultados de eficacia del ensayo MO16432 se resumen en la Tabla 11. La duración mediana del seguimiento en el grupo de Herceptin fue de 3,8 años.

Se estimó un beneficio absoluto de 13 puntos porcentuales a favor del grupo de Herceptin en términos de sobrevida libre de eventos a los tres años (65% frente a 52%). Cáncer gástrico metastásico (CGM): Herceptin se ha estudiado en el ensayo BO18255 de Fase III, aleatorizado, abierto, en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola. La quimioterapia se administró de la siguiente manera: Capecitabina - 1.000 mg/m2diarios, por vía oral, 2 veces por día durante 14 días, cada 3 semanas durante 6 ciclos (desde la noche del día 1 a la mañana del día 15 de cada ciclo). o 5-fluorouracilo intravenoso - 800 mg/m2por día, en infusión i.v. continua durante 5 días, cada 3 semanas durante 6 ciclos (del día 1 al día 5 de cada ciclo). Cualquiera de los tratamientos anteriores se administró junto con: Cisplatino - 80 mg/m2cada 3 semanas durante 6 ciclos el primer día de cada ciclo. Los resultados de eficacia del ensayo BO18255, se resumen en la Tabla 12:

Los pacientes que fueron incorporados en el ensayo, que no habían sido tratados previamente para el adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica HER2 positivo, localmente avanzado o recurrente y/o metastásico e inoperable, no eran susceptibles de tratamiento curativo. La variable principal de eficacia fue la sobrevida global, definida como, el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento, por cualquier causa. En el momento del análisis, un total de 349 pacientes aleatorizados habían fallecido: 182 (62,8%) en el grupo control y 167 (56,8%) en el grupo de tratamiento. La mayoría de los decesos fueron debidos a eventos relacionados con el cáncer subyacente. Análisis posteriores por subgrupos, indican que el efecto positivo del tratamiento está limitado a aquellos tumores con mayores niveles de proteína HER2 (IHQ 2+/FISH+ e IHQ 3+). La mediana de sobrevida global para el grupo con alta expresión de HER2 fue de 11,8 meses comparado con 16 meses (hazard ratio= 0,65, IC 95% [0,51 - 0,83]) y la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 5,5 meses comparado con 7,6 meses (hazard ratio= 0,64, IC 95% [0,51 - 0,79]) para FP comparado con FP+H, respectivamente. Para la sobrevida global, el hazard ratiofue de 0,75, IC 95% [0,51 - 1,11]) en el grupo de IHQ2+/FISH+ y de 0,58, IC 95% [0,41 - 0,81] en el grupo de IHQ3+/FISH+. En un análisis exploratorio por subgrupos llevado a cabo en el ensayo BO18255 no se observó un beneficio aparente en la sobrevida global, con la adición de Herceptin en pacientes con ECOG PS 2 en el estado basal (hazard ratio= 0,96, IC 95% [0,51 - 1,79]), con enfermedad no medible [hazard ratio= 1,78, IC 95% [0,87 - 3,66]) y con enfermedad localmente avanzada [hazard ratio= 1,20, IC 95% [0,29 - 4,97]). Inmunogenicidad: Se evaluó la producción de anticuerpos en 903 pacientes tratados con Herceptin, solo o en combinación con quimioterapia. En un paciente, se detectaron anticuerpos humanos anti-trastuzumab, sin que tuviera manifestaciones alérgicas. No existen datos disponibles de inmunogenicidad para Herceptin en cáncer gástrico. Pacientes pediátricos: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Herceptin en los diferentes grupos de población pediátrica en cáncer de mama y cáncer gástrico (véase Dosificación, Pacientes pediátricos). Propiedades farmacocinéticas: Se ha estudiado la farmacocinética de trastuzumab en pacientes con cáncer de mama metastásico, cáncer de mama precoz y en aquéllos con cáncer gástrico avanzado. No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con Herceptin. Cáncer de Mama Metastásico (CMM) y Cáncer de Mama Precoz (CMP): La farmacocinética, no lineal, donde el clearance disminuye con el aumento de dosis se demostró mediante infusiones intravenosas de corta duración de 10, 50, 100, 250 y 500 mg de trastuzumab una vez por semana. Vida media: La vida media de eliminación es de 28 - 38 días y posteriormente el período de lavado es de hasta 27 semanas (190 días ó 5 vidas medias de eliminación). Farmacocinética en estado de equilibrio:El estado de equilibrio se debe alcanzar aproximadamente a las 27 semanas (190 días ó 5 vidas medias de eliminación). Para cáncer de mama metastásico en la evaluación de la farmacocinética poblacional (dos compartimientos, modelo-dependiente) en ensayos clínicos en Fases I, II y III, la mediana prevista del ABC en estado de equilibrio en un período de 3 semanas fue tres veces 578 mg/día/l (1.677 mg/día/l) con 3 dosis semanales de 2 mg/kg y 1.793 mg/día/l con una dosis cada tres semanas de 6 mg/kg, la mediana estimada de las concentraciones máximas fueron 104 mg/l y 189 mg/l y las concentraciones mínimas fueron 64,9 mg/l y 47,3 mg/l, respectivamente. En pacientes con cáncer de mama precoz a los que se administró una dosis de carga de 8 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada tres semanas durante 1 año, se consiguió en el estado de equilibrio una Cmáxde 225 mg/ml y una mediana de Cmínde 68,9 mg/ml en el día 21 del ciclo 18, el último ciclo del tratamiento durante un año. Estas concentraciones fueron comparables a las observadas previamente en pacientes con cáncer de mama metastásico. Clearance: El clearance típico de trastuzumab (para un peso corporal de 68 kg) fue de 0,241 litro/día. Se han evaluado los efectos de las características de los pacientes (tales como, edad o creatinina sérica) sobre la disponibilidad de trastuzumab. Los datos sugieren que la biodisponibilidad de trastuzumab no se altera en ninguno de estos grupos de pacientes (véase Dosificación); sin embargo, los estudios no se diseñaron específicamente para investigar el impacto de la alteración renal sobre la farmacocinética. Volumen de distribución: En todos los ensayos clínicos, el volumen de distribución del compartimiento central (Vc) y periférico (Vp) fue aproximadamente de un volumen sérico de 3,02 litros y 2,68 litros, respectivamente, en pacientes estándares. Antígeno ("shed antigen") circulante: Las concentraciones detectables del dominio extracelular circulante del receptor HER2 (antígeno circulante o "shed antigen") se han registrado en suero de algunas pacientes con tumores de mama que sobreexpresan HER2. La determinación del antígeno circulante en muestras de suero basales revelaron que el 64% (286/447) de los pacientes tenían antígeno circulante detectable, con un rango tan elevado como 1.880 ng/ml (mediana = 11 ng/ml). Los pacientes con niveles basales más elevados de antígeno circulante tenían más probabilidad de tener concentraciones valle séricas más bajas de trastuzumab. No se observó relación entre el antígeno circulante basal y la respuesta clínica. Cáncer Gástrico Metastásico (CGM): Farmacocinética en estado de equilibrio:Se usó un modelo farmacocinético poblacional bicompartimental no lineal, basado en los datos del estudio BO18255 en Fase III, para estimar la farmacocinética en estado de equilibrio en pacientes con cáncer gástrico avanzado, a los que se les administró trastuzumab en una dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg cada 3 semanas. Los niveles séricos de trastuzumab observados fueron más bajos, y por lo tanto, el clearance total estimado en pacientes con cáncer gástrico metastásico fue más alto que en pacientes con cáncer de mama que recibieron el mismo régimen posológico. Se desconocen las causas de esta situación. A altas concentraciones, el clearance total es predominantemente un clearance lineal y la vida media en pacientes con cáncer gástrico metastásico es aproximadamente de 26 días. El valor medio anticipado del ABC en el estado de equilibrio (durante un período de 3 semanas en estado estacionario) es de 1.213 mg/día/litro. El valor medio de Cmáxen el estado de equilibrio es de 132 mg/litro y el valor medio de Cmínen estado estacionario de 27,6 mg/litro. No hay datos disponibles acerca de la cantidad de dominio extracelular del receptor HER2 circulante en plasma (antígeno circulante) en pacientes con cáncer gástrico. Datos preclínicos sobre seguridad: Formulación intravenosa:No existió evidencia de toxicidad aguda o relacionada con dosis múltiples en estudios de hasta 6 meses, o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en ensayos de toxicidad gestacional tardía/transferencia placentaria. Herceptin no es genotóxico. Un estudio de trehalosa, un excipiente principal de la formulación, no reveló ninguna toxicidad. No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de Herceptin o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos.

Indicaciones.

Cáncer de Mama: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo: Como monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido por lo menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido por lo menos una antraciclina y un taxano, excepto que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal, excepto que éste no esté indicado. En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas. En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab. Cáncer de Mama Precoz (CMP): Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama precoz (CMP) HER2 positivo: Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si corresponde) (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herceptin para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores >2 cm de diámetro (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Herceptin debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama precoz, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Cáncer gástrico metastásico (CGM): Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2 positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para las metástasis. Herceptin debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico, cuyos tumores sobreexpresen HER2, definido por IHQ2+ y confirmado por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se debe emplear un método exacto y validado (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas).

Dosificación.

Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia (véanse Precauciones y Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (véase Precauciones), y debe ser administrado solamente por un profesional de la salud. Es importante revisar el Prospecto Información para Profesionales del producto para asegurar que se está administrando la formulación correcta (intravenosa o subcutánea) al paciente, según se prescribió. La formulación de Herceptin intravenosa no está prevista para la administración subcutánea y se debe emplear solamente por vía intravenosa. Actualmente se dispone de información limitada acerca del cambio de una formulación a otra. Para evitar errores de medicación, es importante leer atentamente las etiquetas de los viales para asegurarse que el medicamento que se está preparando y administrando es Herceptin (trastuzumab) y no trastuzumab emtansina. Posología: Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Pauta cada tres semanas:La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio. Pauta semanal:La dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso. La dosis semanal de mantenimiento recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana después de la dosis de inicio. Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel:En los estudios pivotales (H0648g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el día siguiente después de la dosis de inicio de Herceptin (para información acerca de las dosis, véase el Prospecto Información para Profesionales de paclitaxel o docetaxel), e inmediatamente después de las dosis siguientes de Herceptin, si la dosis precedente de Herceptin fue bien tolerada. Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa:En el ensayo pivotal (BO16216) se administró Herceptin junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo Herceptin y anastrozol (para información acerca de la dosis, véase el Prospecto Información para Profesionales de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa). Cáncer de Mama Precoz (CMP): Pauta semanal y cada 3 semanas:En la pauta cada 3 semanas la dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada de Herceptin es de 6 mg/kg de peso cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la dosis de inicio. En la pauta semanal se debe administrar una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana, en forma concomitante con paclitaxel después de quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida. Para tratamiento en combinación con quimioterapia, véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas. Cáncer Gástrico Metastásico (CGM): Pauta cada 3 semanas:La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la dosis de inicio. Duración del tratamiento: Cáncer de Mama Metastásico (CMM), Cáncer de Mama Precoz (CMP) y Cáncer Gástrico Metastásico (CGM):Los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) o cáncer gástrico metastásico (CGM) deben recibir tratamiento con Herceptin hasta progresión de la enfermedad. Aquéllos con cáncer de mama precoz (CMP) deben ser tratados con Herceptin durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en cáncer de mama precoz más de un año (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Reducción de dosis: Cáncer de Mama Metastásico (CMM), Cáncer de Mama Precoz (CMP) y Cáncer Gástrico Metastásico (CGM):No se realizaron reducciones en la dosis de Herceptin durante los ensayos clínicos. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos lapsos. Consulte el Prospecto Información para Profesionales de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos porcentuales respecto del valor inicial y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y se debe repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si ésta no ha mejorado o ha disminuido más, o se desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser derivados a un cardiólogo para su evaluación y seguimiento. Omisión de dosis: Cáncer de Mama Metastásico (CMM), Cáncer de Mama Precoz (CMP) y Cáncer Gástrico Metastásico (CGM):Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo. Por tanto, la dosis de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg, respectivamente) debe seguir siendo administrada de acuerdo con la pauta previa. Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (régimen semanal: 4 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 8 mg/kg). Por tanto, la dosis de mantenimiento de Herceptin (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg, respectivamente) se debe administrar a partir de ese momento. Poblaciones especiales de pacientes: No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en aquéllos con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab. Pacientes pediátricos: No existe un uso relevante de Herceptin en la población pediátrica. Forma de administración: La dosis de inicio de Herceptin se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Herceptin debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxia y con un dispositivo de emergencia disponible. Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el inicio de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otras manifestaciones relacionadas con la infusión (véanse Precauciones y Reacciones adversas). La interrupción o la disminución del ritmo de la infusión pueden ayudar a controlar estos síntomas. Puede continuarse la infusión cuando los síntomas disminuyan. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos. Para mayor información sobre las instrucciones de uso y manipulación de Herceptin formulación intravenosa, véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes. Disnea grave en reposo debida a complicaciones de la enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Herceptin (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la administración, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares. Tabla de reacciones adversas con la formulación intravenosa: Las reacciones adversas se definen en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y no conocidas (cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. En la Tabla 13 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de Herceptin formulación intravenosa, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la etapa de poscomercialización. Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Disfunción cardíaca:La insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II - IV) es una reacción adversa frecuente con Herceptin y ha sido asociada con un desenlace fatal. En pacientes tratados con Herceptin se observaron signos y síntomas de disfunción cardíaca, tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3, o reducción de la fracción de eyección del ventrículo (véase Precauciones). En tres ensayos clínicos pivotales de Herceptin formulación intravenosa administrado como tratamiento adyuvante en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca Grados 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron quimioterapia sola (es decir, sin Herceptin) y en aquéllos a los que se les administró Herceptin secuencialmente a un taxano (0,3% - 0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes tratados con Herceptin simultáneamente con un taxano (2,0%). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la coadministración de Herceptin con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es limitada (véase Precauciones). Cuando se administró Herceptin después de terminar la quimioterapia adyuvante, se observó insuficiencia cardíaca NYHA clases III - IV en un 0,6% de las pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. Luego de una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de ICC graves y disfunción ventricular izquierda permaneció baja, a 0,8% y 9,8%, respectivamente, después de 1 año de tratamiento con Herceptin. En el ensayo BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA clases III y IV) en el grupo de tratamiento con Herceptin durante 1 año fue de 0,8%, y la tasa de insuficiencia ventricular izquierda asintomática y sintomática leve de 4,6%. La reversibilidad de la insuficiencia cardíaca congestiva grave (definida como una secuencia de por lo menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después de un evento) fue evidente para el 71,4% de los pacientes tratados con Herceptin. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5% de las pacientes. Aproximadamente el 17% de los eventos relacionados con disfunción cardíaca ocurrieron después de terminar con Herceptin. En el análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831, con una mediana de seguimiento de 8,1 años para el grupo AC→PH (doxorrubicina y ciclofosfamida, seguido de paclitaxel con trastuzumab), la incidencia por paciente de una nueva aparición de disfunción cardíaca, según lo determinado por FEVI, se mantuvo sin cambios en comparación con el análisis realizado con una mediana de seguimiento de 2,0 años en el grupo AC→PH: el 18,5% de los pacientes del grupo AC→PH con FEVI disminuida de ≥ 10% a menos del 50%. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda se informó en el 64,5% de los pacientes del grupo AC→PH que experimentaron ICC sintomática, siendo asintomática durante el último seguimiento, y el 90,3% tuvo recuperación total o parcial de FEVI. En los ensayos pivotales en metástasis de Herceptin intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9% y 12% cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1% - 4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6% - 9%. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27%), significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7% - 10%). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2% en los pacientes que estaban recibiendo Herceptin y docetaxel, comparado con 0% en los tratados con docetaxel solo. La mayoría de los pacientes (79%) que tuvieron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el tratamiento estándar para la ICC. Reacciones relacionadas con la administración/hipersensibilidad: Cuando hay metástasis se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con Herceptin presentará alguna reacción relacionada con la administración. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (NCI-CTC) y tienden a manifestarse al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida, dificultad respiratoria, erupción cutánea, náuseas, vómitos y cefalea (véase Precauciones). La tasa de reacciones relacionadas con la administración de todos los grados varió entre los ensayos dependiendo de la indicación, ya sea que trastuzumab se administrara concomitantemente con quimioterapia o como monoterapia, y de la metodología de recopilación de datos. Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional, pueden ocurrir durante la primera o segunda infusión de Herceptin (véase Precauciones) y han sido asociadas con un desenlace de muerte. Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados. Hematotoxicidad: Ocurren muy frecuentemente casos de neutropenia febril. Las reacciones adversas que se manifiestan con frecuencia incluyen anemia, leucopenia, trombocitopenia y neutropenia. La frecuencia de presencia de hipoprotrombinemia no es conocida. El riesgo de neutropenia puede incrementarse levemente cuando trastuzumab es administrado con docetaxel seguido de una terapia con antraciclina. Reacciones pulmonares: Se presentan reacciones adversas pulmonares graves con el uso de Herceptin y se han asociado con desenlace fatal. Entre éstas se incluyen, pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (véase Precauciones). Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Herceptin al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración (véase Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herceptin como adyuvante. Disfunción cardíaca: Consideraciones generales:Los pacientes tratados con Herceptin tienen un riesgo mayor de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (New York Heart Association[NYHA] clases II - IV) o disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Herceptin en monoterapia o en combinación con taxanos (paclitaxel o docetaxel), particularmente después de quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado con mortalidad (véase Reacciones adversas). Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardíaco (por ejemplo, hipertensión, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor de 55%, edad avanzada). Todos los candidatos para el tratamiento con Herceptin, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclinas y ciclofosfamida, deben ser sometidos a examen cardíaco basal, incluyendo historial y examen físico, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o ventriculografía isotópica (MUGA) o resonancia magnética nuclear. La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Las evaluaciones cardíacas, realizadas antes de iniciar el tratamiento, se deben repetir cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del mismo, hasta los 24 meses desde la última administración de Herceptin. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herceptin. Dado que la vida media de trastuzumab es aproximadamente de 28 - 38 días, éste puede persistir en el torrente circulatorio hasta 27 semanas después de la finalización del tratamiento con Herceptin. Los pacientes que reciban antraciclinas después de la supresión de Herceptin, pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 27 semanas después de finalizar la administración de Herceptin. En caso que se empleen antraciclinas se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes que después del cribado basal presenten eventos cardiovasculares, deberían ser sometidos a una evaluación cardiológica más exhaustiva. La función cardíaca debe ser monitorizada en todos los pacientes durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). La monitorización puede ayudar a identificar a aquéllos que desarrollen disfunción cardíaca. Si ésta es asintomática, los pacientes se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (por ejemplo, cada 6 - 8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la interrupción del tratamiento en caso que no se observe beneficio clínico con Herceptin. No se ha estudiado en forma prospectiva la seguridad después de continuar o reanudar el tratamiento con Herceptin en pacientes que presenten disfunción cardíaca. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende más de o igual a 10 puntos porcentuales en la fracción de eyección (FE) respecto del valor inicial y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser interrumpido y se repetirá la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o se ha desarrollado una ICC sintomática, se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser derivados a un cardiólogo para su evaluación y seguimiento. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos. La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardíaca asintomática en ensayos pivotales mejoraron con el tratamiento médico estándar para la ICC, que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin, continuaron con el mismo sin presentar acontecimientos clínicos cardíacos adicionales. Cáncer de Mama Metastásico (CMM): No deben administrarse simultáneamente en combinación Herceptin y antraciclinas en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes con cáncer de mama metastásico a los que previamente se les haya administrado antraciclinas, tienen también riesgo de presentar disfunción cardíaca al ser tratados con Herceptin, aunque este peligro es menor que si se administra Herceptin y antraciclinas simultáneamente. Cáncer de Mama Precoz (CMP): En los pacientes con cáncer de mama precoz, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del mismo, hasta 24 meses desde la última administración de Herceptin. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclinas se recomienda un seguimiento más prolongado, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración de Herceptin, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento con medicamentos, antecedentes de ICC o existencia de ICC (NYHA, clases II-IV), FEVI menor de 55%, otras cardiomiopatías, arritmia cardíaca que exija farmacoterapia, valvulopatía clínicamente significativa, hipertensión poco controlada (solamente con medicación estándar) y derrame pericárdico con repercusión o efectos hemodinámicos fueron excluidos de los ensayos pivotales de Herceptin en neoadyuvancia del cáncer de mama precoz y, por lo tanto, el tratamiento no se puede recomendar en estos pacientes. Tratamiento adyuvante: No se debe administrar Herceptin y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante. En los pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) se observó un aumento en la incidencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró Herceptin (formulación intravenosa) después de la quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un régimen sin antraciclinas de docetaxel y carboplatino. Este incremento en la incidencia de eventos cardíacos fue más marcado cuando Herceptin (formulación intravenosa) se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró en forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses. En uno de los tres ensayos pivotales realizados, con una mediana de seguimiento disponible de 5,5 años (BCIRG 006), se observó una elevación continua de la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o FEVI, en los pacientes a los que se les administró Herceptin simultáneamente con un taxano, después del tratamiento con antraciclinas; el aumento fue de hasta 2,37% en comparación con, aproximadamente, el 1% en los dos grupos de comparación (antraciclina y ciclofosfamida seguido de taxanos y taxanos, carboplatino y Herceptin). Los factores de riesgo para los eventos cardíacos identificados en cuatro grandes ensayos adyuvantes fueron pacientes de edad avanzada (mayores de 50 años), baja FEVI basal ( < 55%) antes o después de la iniciación del tratamiento con paclitaxel, descenso en la FEVI de 10 - 15 puntos, y terapia previa o concomitante con medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que recibieron Herceptin después de la finalización de la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunciones cardíacas se asoció con una mayor dosis acumulada de antraciclinas administrada antes del comienzo con Herceptin y un índice de masa corporal (IMC) >25 kg/m2. Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: En pacientes con cáncer de mama precoz elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, Herceptin sólo debe ser administrado simultáneamente con antraciclinas en pacientes no tratados previamente y sólo con regímenes de antraciclinas a dosis bajas, es decir con dosis máximas acumulativas de doxorrubicina 180 mg/m2o epirrubicina 360 mg/m2. Si los pacientes han sido tratados simultáneamente con un ciclo completo de dosis bajas de antraciclinas y Herceptin en el tratamiento de neoadyuvancia, después de la cirugía no se les debe administar quimioterapia citotóxica. En otras situaciones, la decisión de si es necesaria quimioterapia adicional citotóxica se determinará de acuerdo con los factores individuales. La experiencia de la coadministración de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a dos ensayos. Herceptin fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía de 3 a 4 ciclos de una antraciclina (dosis acumulativa de doxorrubicina 180 mg/m2o dosis de epirrubicina 300 mg/m2). La incidencia de disfunción cardíaca sintomática fue baja en el grupo de Herceptin (hasta 1,7%). La experiencia clínica es escasa en pacientes mayores de 65 años de edad. Reacciones relacionadas con la administración: Excepcionalmente, se han observado reacciones adversas graves a la infusión con Herceptin las cuales incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncospasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, dificultad respiratoria, urticaria y angioedema (véase Reacciones adversas). Se puede utilizar medicación previa para reducir el riesgo de aparición de estos acontecimientos. La mayoría de estas reacciones ocurren durante o dentro de las 2,5 horas siguientes al comienzo de la primera infusión. Si aparece una reacción a la infusión, se debe interrumpir o administrarse en forma más lenta y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de cualquiera de los síntomas observados (véase Dosificación). Estos pueden ser tratados con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomas y posteriormente recibieron infusiones adicionales de Herceptin. Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. En raras ocasiones, estas reacciones se asocian con una evolución clínica con desenlace fatal. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de una reacción fatal a la infusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (véase Contraindicaciones). También se ha notificado una mejora inicial seguida de un deterioro clínico y reacciones tardías con un rápido deterioro clínico. Se han producido fallecimientos en horas y hasta una semana después de la infusión. En muy raras ocasiones, los pacientes han experimentado la aparición de síntomas relacionados con la infusión y síntomas pulmonares más de seis horas después del inicio de la infusión con Herceptin. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de un inicio tardío y deben ser instruidos para contactarse con su médico si aparecen estos síntomas. Reacciones pulmonares: Durante el período de poscomercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de Herceptin (véase Reacciones adversas), que en algunas ocasiones, han sido fatales. Adicionalmente, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias antineoplásicas que se conoce que están asociadas con enfermedad pulmonar intersticial, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacción relacionada con la infusión o aparecer tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herceptin (véase Contraindicaciones). Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos. Herceptin inyectable multidosis: El alcohol bencílico, conservante utilizado en el agua bacteriostática para preparaciones inyectables suministrada, provocó efectos tóxicos en recién nacidos y niños menores de 3 años. En caso que Herceptin deba administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, el polvo deberá diluirse únicamente con agua para preparaciones inyectables y sólo se empleará una dosis por frasco. Se descartará cualquier residuo no utilizado. El agua estéril para preparaciones inyectables que se

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Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con HERCEPTIN .

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