ABAXON

10

Agente antitrombótico, inhibidor directo del factor Xa de la coagulación.

Composición.

Cada comprimido recubierto contiene Rivaroxaban 10,00 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina 49,50 mg; Lactosa monohidrato 32,00 mg; Croscarmelosa sódica 3,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 3,50 mg; Lauril sulfato de sodio 1,00 mg; Estearato de magnesio 1,00 mg; Alcohol polivinílico 2,00 mg; Dióxido de titanio 1,25 mg; Talco 0,74 mg; Polietilenglicol 3000 1,01 mg.

Farmacología.

Rivaroxaban es un inhibidor altamente selectivo del factor directo Xa, biodisponible a nivel oral. La activación del factor X al factor Xa (FXa) mediante la vía intrínseca y extrínseca, juega una función importante en la cascada de coagulación de sangre. El FXa convierte la protrombina directamente a trombina a través del complejo de la Protrombinasa y en última instancia, esta reacción deriva en la formación de coágulos de fibrina y la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula del FXa es capaz de generar más de 1.000 moléculas de trombina, debido a la naturaleza amplificadora de la cascada de coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa, aumenta 300.000 veces en comparación la del FXa libre, y causa una explosión generadora de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden eliminar la explosión amplificada generadora de trombina. Como consecuencia, varias pruebas de coagulación específicas y globales se ven afectadas por el Rivaroxaban. En seres humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Rivaroxaban afecta el tiempo de protrombina (TP) de una manera dependiente de la dosis. El tiempo parcial de tromboplastina activado (activated partial thromboplastin time, aPTT) y el HepTest también se prolongaron de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se los recomienda para evaluar el efecto farmacodinámico de Rivaroxaban. La actividad contra el factor Xa también se ve afectada por Rivaroxaban. No es necesario controlar los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Rivaroxaban. No obstante, si está clínicamente indicado, se pueden medir las concentraciones de Rivaroxaban mediante pruebas cuantitativas calibradas anti-factor Xa. Farmacocinética: Absorción: Rivaroxaban se absorbe rápidamente por vía oral y la Cmax se observa alrededor de las 2-4 horas. La absorción oral es casi completa, con una biodisponibilidad de alrededor del 80-100%, para la dosis de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno/ alimento. La ingesta de alimentos no afecta el ABC ni la Cmax de Rivaroxaban a la dosis de 10 mg. Los comprimidos de 10 mg de Rivaroxaban se pueden ingerir con o sin alimentos. La variabilidad farmacocinética de Rivaroxaban entre sujetos, es moderada, con una variabilidad de entre 30-40%. La absorción de Rivaroxaban depende del sitio de liberación del medicamento en el tubo digestivo. Se reportó una disminución del 29% y del 56% en el ABC y Cmax en comparación con el comprimido, cuando se libera Rivaroxaban granulado en el intestino delgado proximal. La exposición disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Se debe evitar la administración de Rivaroxaban en la porción distal al estómago, ya que puede disminuir la absorción y la exposición del mismo. La biodisponibilidad (ABC y Cmax) de 20 mg de Rivaroxaban, administrados por vía oral como comprimido triturado y mezclado en puré de manzana o suspendido en agua y administrado por sonda nasogástrica y seguido de una comida líquida, fue comparable a la del comprimido entero. Distribución: La unión a proteínas de Rivaroxaban es de alrededor del 92 al 95%, siendo la albúmina sérica el componente de unión principal. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de Rivaroxaban, se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa. Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. En base a investigaciones in vitro, Rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (P-glucoproteína) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxaban, en forma inalterada, es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, Rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. La eliminación de Rivaroxaban del plasma ocurrió con vidas medias terminales de entre 5 a 9 horas en individuos jóvenes y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Poblaciones especiales: Sexo: No se describieron diferencias clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del ABC 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis en esta población. Peso corporal: Los extremos en el peso corporal ( 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban (menos del 25%). Origen étnico: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas. Disfunción hepática: Rivaroxaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con la coagulopatía que conlleva un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. Se observaron cambios farmacocinéticos menores de Rivaroxaban en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (clasificación Child Pugh A), como ser un incremento de 1,2 veces el ABC, lo que es casi comparable con el grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes con insuficiencia de grado moderado (clasificación Child Pugh B), el ABC media de Rivaroxaban aumenta significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El ABC parcial aumentó 2,6 veces. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. La prueba de coagulación global TP evalúa la vía extrínseca, que consiste en los factores de coagulación VII, X, V, II y I que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a Rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética / farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP. No existen datos disponibles sobre pacientes clasificados como Child Pugh C. Disfunción renal: Se observó un incremento de la concentración plasmática en relación al grado de insuficiencia renal. En las personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 80 a 50 ml / min), moderada (clearance de creatinina

Indicaciones.

Abaxon 10 está indicado para la prevención del Tromboembolismo Venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores. Abaxon 10 está indicado para el tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y de la Embolia Pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en adultos.

Dosificación.

Adultos: Prevención del TEV en adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada es de un comprimido recubierto de Abaxon de 10 mg, una vez al día. La duración del tratamiento depende del riesgo individual del paciente de presentar tromboembolismo venoso, que es determinado por el tipo de cirugía ortopédica. Después de la cirugía mayor de cadera, los pacientes deben recibir tratamiento durante cinco semanas. Después de la cirugía mayor de rodilla, los pacientes deben recibir tratamiento durante dos semanas. Abaxon puede tomarse con o sin alimentos. La dosis inicial deberá administrarse de 6 a 10 horas después del final de la intervención quirúrgica, siempre que se haya restablecido la hemostasia. Si la dosis se omite, el paciente debe tomar Abaxon inmediatamente y continuar al día siguiente con la toma una vez al día, como antes. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda o de la EP, es de 15 mg dos veces al día, durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg, una vez al día, para el tratamiento continuado, así como para prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP. Se debe considerar una duración corta del tratamiento (por lo menos 3 meses) en los pacientes con TVP o EP provocada por factores mayores de riesgo transitorio (es decir, cirugía mayor o traumatismo recientes). Se debe considerar una duración más prolongada del tratamiento en los pacientes con TVP o EP provocada, no relacionada con factores mayores de riesgo transitorio, TVP o EP no provocada, o antecedentes de TVP o EP recurrente. Cuando está indicada la prevención extendida de la TVP o EP recurrente (después de finalizar por lo menos 6 meses de tratamiento de la TVP o la EP), la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Se debe considerar la administración de una dosis de Rivaroxaban 20 mg una vez al día, en los pacientes en los que se considera que el riesgo de TVP o EP recurrente es alto, por ejemplo, los que tienen comorbilidades complicadas, o los que han presentado TVP o EP recurrente con la prevención extendida con Abaxon una vez al día. La duración del tratamiento y la selección de la dosis deben individualizarse después de una valoración cuidadosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia.Forma de administración: Vía oral. Los comprimidos de Abaxon se pueden tomar con o sin los alimentos. Es posible triturar los comprimidos y mezclarlos con agua o los alimentos blandos (como puré de manzana), en aquellos pacientes con dificultad al tragar. El comprimido triturado de Abaxon se puede administrar por sonda nasogástrica. Se debe administrar el comprimido triturado en un pequeño volumen de agua por la sonda nasogástrica, irrigándola posteriormente con agua para su vaciado en el estómago. Olvido de dosis: Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21), éste deberá tomar inmediatamente Abaxon para garantizar una toma de 30 mg de Rivaroxaban al día. En este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día. Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día, deberá tomar inmediatamente Abaxon, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez al día. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada. Información adicional: Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxaban está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a una coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas. Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: Los limitados datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal grave indican que las concentraciones plasmáticas del Rivaroxaban están aumentadas significativamente en esta población de pacientes. Por lo tanto, Abaxon debe emplearse con precaución en estos pacientes. El uso de Abaxon no se recomienda en pacientes con clearance de creatinina

Contraindicaciones.

Abaxon está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a Rivaroxaban o a cualquier excipiente de la formulación. Pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej.: Hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). Pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía, llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxaban en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que Rivaroxaban atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Abaxon está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxaban en madres lactantes. Los datos en animales indican que Rivaroxaban se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Abaxon sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas de Rivaroxaban se listan a continuación y se las clasifica por órganos y sistemas, y por intervalos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a

Advertencias.

Medicación concomitante: Rivaroxaban no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo: Ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (por ejemplo: Ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2,6 veces), lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a Rivaroxaban y puede coadministrarse. Insuficiencia renal: Abaxon se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina

Interacciones.

Interacciones farmacocinéticas: Rivaroxaban se depura principalmente por medio del metabolismo hepático, mediado por el citocromo P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), y por excreción renal del fármaco no modificado, en el que intervienen los sistemas transportadores de P-glucoproteína (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (Bcrp). Inhibición del CYP: Rivaroxaban no inhibe el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Inducción del CYP: Rivaroxaban no induce el CYP 3A4 ni ninguna otra isoforma mayor del CYP. Efectos sobre el Rivaroxaban: El uso concomitante de Rivaroxaban con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la P-gp, puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica. La administración concomitante de Rivaroxaban con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2,6 veces del ABC media del Rivaroxaban, en estado de equilibrio, y un aumento 1,7 veces de la Cmax media del Rivaroxaban, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. La administración concomitante de Rivaroxaban con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg dos veces al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2,5 veces del ABC medio del Rivaroxaban y un aumento de 1,6 veces de la Cmax media del Rivaroxaban, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos. Por lo tanto, Rivaroxaban no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH. Claritromicina (500 mg dos veces al día), considerado como inhibidor potente del CYP 3A4 e inhibidor moderado de la P-gp, ocasionó un aumento 1,5 veces del ABC media de Rivaroxaban y un aumento 1,4 veces de la Cmax. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmax, se considera no relevante clínicamente. Eritromicina (500 mg cada 8 horas), inhibidor moderado del CYP 3A4 y la P-gp, produjo un aumento de 1,3 veces del ABC y la Cmax medios del Rivaroxaban. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmax, y se considera clínicamente no relevante. En sujetos con insuficiencia renal leve, la eritromicina (500 mg, tres veces al día) produjo un aumento de 1,8 veces en el ABC media de Rivaroxaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. En sujetos con insuficiencia renal moderada, la eritromicina produjo un aumento de 2 veces en el ABC media de Rivaroxaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax, en comparación con sujetos con función renal normal sin medicación concomitante. Fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento 1,4 veces del ABC media de Rivaroxaban y un aumento 1,3 veces de la Cmax media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmax y se considera clínicamente no relevante. La administración concomitante de Rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la P-gp, produjo una disminución aproximada del 50% del ABC media del Rivaroxaban, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de Rivaroxaban con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo: Fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática del Rivaroxaban. Se consideró que la disminución en las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban fue clínicamente no relevante en pacientes tratados con 10 mg de Rivaroxaban una vez al día para la prevención del TEV, después de cirugías ortopédicas mayores en las extremidades inferiores. Interacciones farmacodinámicas: Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con Rivaroxaban (dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti- factor Xa, sin efectos adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades farmacocinéticas de Rivaroxaban. No se ha observado prolongación, clínicamente significativa, del tiempo de sangría después de la administración concomitante de 15 mg de Rivaroxaban y 500 mg de naproxeno. No obstante, puede haber personas con una respuesta farmacodinámica más pronunciada. Clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguido de 75 mg, dosis de mantenimiento), no mostró ninguna interacción farmacocinética (con Rivaroxaban 15 mg), pero se observó un aumento relevante de los tiempos de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación plaquetaria, ni las concentraciones de P-selectina ni de los receptores GPIIb/IIIa. El cambio de los pacientes de warfarina (RIN 2,0 a 3,0) a Rivaroxaban, o de Rivaroxaban a warfarina (RIN 2,0 a 3,0), aumentó el tiempo de protrombina/RIN (Neoplastin®) más que aditivamente (pueden observarse valores individuales de RIN de hasta 12), mientras que fueron aditivos los efectos sobre TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el potencial de trombina endógena. Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de Rivaroxaban durante el periodo de conversión, pueden utilizarse la actividad anti- factor Xa, el PiCT y HepTest, pues estas pruebas no se afectaron por la warfarina. A partir del día 4 en adelante, después de interrumpir la warfarina, todas las pruebas (incluyendo el TP, TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y el PET) reflejaron sólo el efecto de Rivaroxaban. Si se desea analizar los efectos farmacodinámicos de la warfarina durante el periodo de conversión, puede utilizarse la determinación del RIN a la Cmínima de Rivaroxaban (24 horas después de la toma previa de Rivaroxaban), pues esta prueba es mínimamente afectada por Rivaroxaban en este intervalo temporal. No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Rivaroxaban. Como con otros anticoagulantes, podría existir la posibilidad de que los pacientes tengan un riesgo incrementado de sangrado en caso del uso concomitante con IRSN o ISRS debido a su efecto reportado en las plaquetas. Cuando se usan concomitantemente en el programa clínico de Rivaroxaban, las tasas numéricamente más altas de sangrado clínicamente relevantes graves o no graves, fueron observadas en todos los grupos de tratamiento. Ausencia demostrada de interacciones: No se han demostrado interacciones farmacocinéticas mutuas entre Rivaroxaban y midazolam (sustrato del CYP 3A4), la digoxina (sustrato de la glucoproteína P), ni la atorvastatina (sustrato del CYP 3A4 y la P-gp). La administración conjunta de omeprazol, ranitidina, hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio, naproxeno, clopidogrel o enoxaparina, no afectó la biodisponibilidad ni la farmacocinética de Rivaroxaban. No se observaron cambios cinéticos ni dinámicos, clínicamente significativos, cuando se administraron Rivaroxaban con 500 mg de ácido acetilsalicílico. Interacciones con parámetros de laboratorio: Las pruebas de los parámetros de la coagulación (TP, TTPa, HepTest®) se afectan de la manera esperada por el modo de acción de Rivaroxaban.

Sobredosificación.

Se han notificado casos raros de sobredosis de hasta 600 mg, sin complicaciones hemorrágicas ni otros eventos adversos. Debido a la absorción limitada, es de esperar un efecto techo sin incremento adicional en la exposición plasmática promedio a dosis de 50 mg o superiores. No hay disponible ningún antídoto específico que antagonice el efecto farmacodinámico de Rivaroxaban. Puede considerarse el uso de carbón activado para reducir la absorción en caso de sobredosis por Abaxon. Debido a la elevada fijación a las proteínas plasmáticas, no se espera que el Rivaroxaban sea dializable. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666 / 2247, Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648 / 4658-7777. Manejo de hemorragias: Si se presentara una complicación hemorrágica en un paciente que recibe Rivaroxaban, la próxima administración debe retrasarse o el tratamiento debe suspenderse, según sea necesario. Rivaroxaban tiene una vida media de aproximadamente 5 a 13 horas. El manejo debe individualizarse en función de la gravedad y localización de la hemorragia. Puede realizarse tratamiento sintomático adecuado, según sea necesario, como compresión mecánica (por ejemplo: Para la epistaxis grave), hemostasia quirúrgica con procedimientos de control de la hemorragia, reemplazo de líquidos y soporte hemodinámico, hemoderivados (concentrado de eritrocitos o plasma fresco congelado, dependiendo de la anemia o coagulopatía asociada) o plaquetas. Si la hemorragia no puede controlarse por las medidas anteriores, puede considerarse la administración de un agente de reversión procoagulante específico, como concentrado de complejo de protrombina (PCC), concentrado de complejo de protrombina activada (APCC) o factor VIIa recombinante (r-FVIIa). Sin embargo, actualmente hay una experiencia clínica muy limitada con el uso de estos medicamentos en las personas que reciben Rivaroxaban. No se espera que el sulfato de protamina y la vitamina K afecten a la actividad anticoagulante del Rivaroxaban. Hay experiencia limitada con el ácido tranexámico y no hay experiencia con el ácido aminocaproico y la aprotinina en las personas que reciben Rivaroxaban. No hay ni justificación científica para el beneficio, ni experiencia con el hemostático sistémico desmopresina, en personas que reciben Rivaroxaban.

Presentación.

Abaxon 10 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Comprimidos redondos, color blanco, codificados Rv en una cara y 10 en la otra. Otras presentaciones Abaxon 2,5 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Abaxon 15 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos. Abaxon 20 Comprimidos recubiertos: Envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

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Agente antitrombótico, inhibidor directo del factor Xa de la coagulación. Indicaciones Abaxon está indicado para la prevención de accidente cerebrovascular (ACV) y embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. Abaxon está indicado para el tratamiento de la Trombosis Venosa Profunda (TVP) y de la Embolia Pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP recurrentes.

Composición.

Abaxon 15 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Rivaroxaban 15,00 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina 47,00 mg; Lactosa monohidrato 29,50 mg; Croscarmelosa sódica 3,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 3,50 mg; Lauril sulfato de sodio 1,00 mg; Estearato de magnesio 1,00 mg; Alcohol polivinílico 1,96 mg; Dióxido de titanio 1,23 mg; Talco 0,72 mg; Polietilenglicol 3000 0,99 mg; Óxido de hierro rojo (CI N° 77491) 0,10 mg. Abaxon 20 Comprimidos recubiertos: Cada comprimido recubierto contiene Rivaroxaban 20,00 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina 44,50 mg; Lactosa monohidrato 27,00 mg; Croscarmelosa sódica 3,00 mg; Hidroxipropilmetilcelulosa 3,50 mg; Lauril sulfato de sodio 1,00 mg; Estearato de magnesio 1,00 mg; Alcohol polivinílico 1,84 mg; Dióxido de titanio 1,15 mg; Talco 0,6808 mg; Polietilenglicol 3000 0,9292 mg; Óxido de hierro amarillo (CI N° 77492) 0,40 mg.

Farmacología.

Rivaroxaban es un inhibidor altamente selectivodel factor directo Xa, biodisponible a nivel oral. La activación del factor X al factor Xa (FXa) mediante la vía intrínseca y extrínseca, juega una función importante en la cascada de coagulación de sangre. El FXa convierte la protrombina directamente a trombina a través del complejo de la Protrombinasa y en última instancia, esta reacción deriva en la formación de coágulos de fibrina y la activación de plaquetas por la trombina. Una molécula del FXa es capaz de generar más de 1.000 moléculas de trombina, debido a la naturaleza amplificadora de la cascada de coagulación. Además, la tasa de reacción del FXa unido a la protrombinasa, aumenta 300.000 veces en comparación la del FXa libre, y causa una explosión generadora de trombina. Los inhibidores selectivos del FXa pueden eliminar la explosión amplificada generadora de trombina. Como consecuencia, varias pruebas de coagulación específicas y globales se ven afectadas por el Rivaroxaban. En seres humanos, se observó inhibición dependiente de la dosis de la actividad del factor Xa. Rivaroxaban afecta el tiempo de protrombina (TP) de una manera dependiente de la dosis. El tiempo parcial de tromboplastina activado (activated partial thromboplastin time, aPTT) y el HepTest también se prolongaron de manera dependiente de la dosis; sin embargo, no se los recomienda para evaluar el efecto farmacodinámico de Rivaroxaban. La actividad contra el factor Xa también se ve afectada por Rivaroxaban. No es necesario controlar los parámetros de coagulación durante el tratamiento clínico de rutina con Rivaroxaban. No obstante, si está clínicamente indicado, se pueden medir las concentraciones de Rivaroxaban mediante pruebas cuantitativas calibradas anti-factor Xa. Farmacocinética: Absorción: Rivaroxaban se absorbe rápidamente por vía oral y la Cmax se observa alrededor de las 2-4 horas. La absorción oral es casi completa, con una biodisponibilidad de alrededor del 80-100%, para la dosis de 10 mg, independientemente de las condiciones de ayuno/alimento. La ingesta de alimentos no afecta el ABC ni la Cmax de Rivaroxaban a la dosis de 10 mg. Los comprimidos de 10 mg de Rivaroxaban se pueden ingerir con o sin alimentos. Dada una reducción en la absorción de los comprimidos de 20 mg de Rivaroxaban, la biodisponibilidad oral es del 66% en ayunas. Cuando los comprimidos de 20 mg de Rivaroxaban son administrados junto a los alimentos, se observa un incremento del ABC promedio del 39% en comparación a cuando son ingeridos en ayunas, lo que indica una absorción casi completa y una biodisponibilidad oral alta. En consecuencia, Abaxon debe administrarse con los alimentos. Los comprimidos de Rivaroxaban de 15 y 20 mg han demostrado proporcionalidad con la dosis, cuando son administrados con los alimentos. La variabilidad farmacocinética de Rivaroxaban entre sujetos, es moderada, con una variabilidad de entre 30-40%. La absorción de Rivaroxaban depende del sitio de liberación del medicamento en el tubo digestivo. Se reportó una disminución del 29% y del 56% en el ABC y Cmax en comparación con el comprimido, cuando se libera Rivaroxaban granulado en el intestino delgado proximal. La exposición disminuye adicionalmente si se libera el medicamento en la porción distal del intestino delgado o en el colon ascendente. Se debe evitar la administración de Rivaroxaban en la porción distal al estómago, ya que puede disminuir la absorción y la exposición del mismo. La biodisponibilidad (ABC y Cmax) de 20 mg de Rivaroxaban, administrados por vía oral como comprimido triturado y mezclado en puré de manzana o suspendido en agua y administrado por sonda nasogástrica y seguido de una comida líquida, fue comparable a la del comprimido entero. Distribución: La unión a proteínas de Rivaroxaban es de alrededor del 92 al 95%, siendo la albúmina sérica el componente de unión principal. Metabolismo y eliminación: De la dosis administrada de Rivaroxaban, se metabolizan aproximadamente 2/3; después, la mitad se elimina por vía renal y la otra mitad por vía fecal. El 1/3 restante de la dosis administrada se excreta directamente por vía renal como principio activo no modificado en la orina, principalmente mediante secreción renal activa. Rivaroxaban se metaboliza mediante el CYP3A4, el CYP2J2 y mecanismos independientes del CYP. Las principales vías de biotransformación son la degradación oxidativa de la porción de morfolinona y la hidrólisis de los enlaces amida. En base a investigaciones in vitro, Rivaroxaban es un sustrato de las proteínas transportadoras P-gp (P-glucoproteína) y Bcrp (proteína de resistencia al cáncer de mama). Rivaroxaban, en forma inalterada, es el compuesto más abundante en el plasma humano sin presencia de metabolitos mayores o metabolitos activos circulantes. Con un aclaramiento sistémico de aproximadamente 10 l/h, Rivaroxaban puede clasificarse como una sustancia de bajo aclaramiento. La eliminación de Rivaroxaban del plasma ocurrió con vidas medias terminales de entre 5 a 9 horas en individuos jóvenes y de 11 a 13 horas en personas de edad avanzada. Poblaciones especiales: Sexo: No se describieron diferencias clínicamente relevantes en las propiedades farmacocinéticas ni farmacodinámicas entre hombres y mujeres. Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de edad avanzada presentaron concentraciones plasmáticas mayores que los pacientes más jóvenes, con unos valores medios del ABC 1,5 veces superiores, principalmente debido a la disminución (aparente) del aclaramiento renal y total. No es necesario un ajuste de la dosis en esta población. Peso corporal: Los extremos en el peso corporal ( 120 kg) sólo tuvieron un efecto pequeño en las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban (menos del 25%). Origen étnico: No se observaron diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre los pacientes de raza blanca, afroamericanos, de origen latinoamericano, japonés o chino, en cuanto a las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas. Disfunción hepática: Rivaroxaban está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada con la coagulopatía que conlleva un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. Se observaron cambios farmacocinéticos menores de Rivaroxaban en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (clasificación Child Pugh A), como ser un incremento de 1,2 veces el ABC, lo que es casi comparable con el grupo control de voluntarios sanos. En los pacientes con insuficiencia de grado moderado (clasificación Child Pugh B), el ABC media de Rivaroxaban aumenta significativamente en 2,3 veces, en comparación con los voluntarios sanos. El ABC parcial aumentó 2,6 veces. No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La inhibición de la actividad del factor Xa se incrementó en un factor de 2,6 en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, en comparación con los voluntarios sanos; de manera similar, la prolongación del TP se incrementó en un factor de 2,1. La prueba de coagulación global TP evalúa la vía extrínseca, que consiste en los factores de coagulación VII, X, V, II y I que se sintetizan en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron más sensibles a Rivaroxaban, lo que produjo una relación farmacocinética / farmacodinámica más pronunciada entre la concentración y el TP. No existen datos disponibles sobre pacientes clasificados como Child Pugh C. Disfunción renal: Se observó un incremento de la concentración plasmática en relación al grado de insuficiencia renal. En las personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 80 a 50 ml / min), moderada (clearance de creatinina

Dosificación.

Adultos: Prevención del ACV en pacientes con fibrilación auricular: Forma de administración: Por vía oral. Dosis habitual recomendada: La dosis habitual recomendada es de 20 mg, una vez al día. Pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis recomendada es de 15 mg, una vez al día. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento debe continuar, siempre y cuando persistan los factores de riesgo para el ACV y la embolia sistémica. Dosis máxima: No se deben superar los 20 mg por día. Forma y frecuencia de administración: Se debe tomar un comprimido de Abaxon 20 mg una vez al día, con los alimentos. Los pacientes con insuficiencia renal moderada, deben tomar un comprimido de Abaxon 15 mg, una vez al día. Olvido de dosis: Si se ha olvidado una dosis, el paciente debe tomar Abaxon inmediatamente y continuar con la toma una vez al día. No se debe tomar una dosis doble para compensar la olvidada. Información adicional: Pacientes con insuficiencia hepática: Rivaroxaban está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a una coagulopatía que lleva a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No es necesario ningún ajuste de la dosis en los pacientes con otras enfermedades hepáticas. Los datos clínicos limitados en los pacientes con insuficiencia hepática moderada, indican un aumento significativo de la actividad farmacológica. No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia hepática grave. Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal de grado leve (clearance de creatinina ≤80-50 ml / min.). Para los pacientes con insuficiencia renal de grado moderado (clearance de creatinina

Contraindicaciones.

Abaxon está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a Rivaroxaban o a cualquier excipiente de la formulación. Pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej.: Hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal). Pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía, llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxaban en mujeres embarazadas. Los datos en animales demuestran que Rivaroxaban atraviesa la barrera placentaria. Por lo tanto, el uso de Abaxon está contraindicado durante el embarazo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rivaroxaban en madres lactantes. Los datos en animales indican que Rivaroxaban se secreta por la leche materna. Por lo tanto, Abaxon sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas de Rivaroxaban se listan a continuación y se las clasifica por órganos y sistemas, y por intervalos de frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a

Advertencias.

Pacientes con válvulas protésicas: No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Rivaroxaban en estos pacientes. No existen datos que apoyen que Rivaroxaban 20 mg (15 mg para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave) proporcione adecuada anticoagulación en esta población. Medicación concomitante: Rivaroxaban no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo: Ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del HIV (por ejemplo: Ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y P-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Rivaroxaban hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2,6 veces), lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a Rivaroxaban y puede coadministrarse. Abaxon debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina