Medicamentos

MABTHERA - Laboratorio Roche

Laboratorio Roche Medicamento / Fármaco MABTHERA

Rituximab.

Agente antineoplásico, anticuerpo monoclonal.

Composición.

Cada vial de 10 ml contiene 100 mg (1 x 106unidades) de rituximab (10 mg/ml), en un excipiente compuesto por polisorbato 80: 7,0 mg, cloruro de sodio 90,0 mg, citrato de sodio dihidrato 73,5 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico c.s.p. pH y agua destilada c.s.p. 10 ml. Cada vial de 50 ml contiene 500 mg (5 x 106unidades) de rituximab (10 mg/ml), en un excipiente compuesto por polisorbato 80: 35,0 mg, cloruro de sodio 450,0 mg, citrato de sodio dihidrato 367,5 mg, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico c.s.p. pH y agua destilada c.s.p. 50 ml.

Propiedades.

Código ATC:L01XC02. Grupo farmacoterapéutico:Agentes antineoplásicos - Anticuerpos monoclonales. Propiedades farmacodinámicas: Mecanismo de acción: Rituximab se une específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína transmembranaria no-glucosilada, expresada en los linfocitos pre-B y B maduros. El antígeno se expresa en más del 95% de todos los linfomas no-Hodgkin (LNH) de células B. CD20 se expresa tanto en células B normales como en tumorales, pero no en células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni en otros tejidos normales. Este antígeno no se internaliza tras la unión del anticuerpo ni se elimina de la superficie celular. CD20 no circula en el plasma como antígeno libre y, por esta razón, no compite por la unión con los anticuerpos. El dominio Fab de rituximab se une al antígeno CD20 en la superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede incorporar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis de las células B. Los mecanismos posibles de la lisis celular mediada por efector incluyen la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), como resultado de la unión de Clq y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) mediada por uno o más receptores Fccde la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK (natural killer). También se ha demostrado que la unión de rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la muerte celular por apoptosis. Después de completarse la administración de la primera dosis de MabThera, los recuentos de células B periféricas disminuyeron por debajo de lo normal. En los pacientes tratados de neoplasias hematológicas, la recuperación de células B comenzó a los 6 meses de tratamiento y en general, los niveles normales se lograron en 12 meses después de finalizado el tratamiento, aunque en algunos pacientes se requirió un lapso más prolongado (hasta un tiempo medio de recuperación de 23 meses después de la terapia de inducción). En pacientes con artritis reumatoidea, se observa una depleción inmediata de células B en sangre periférica después de las dos infusiones de 1.000 mg de MabThera separadas por un intervalo de 14 días. El recuento de células B en sangre periférica empieza a aumentar desde la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la mayoría de los pacientes, en la semana 40, independientemente de que MabThera se administre en monoterapia o en combinación con metotrexato. En una pequeña proporción de pacientes la depleción de células B periféricas se ha prolongado durante 2 años o más después de la última dosis con MabThera. En pacientes con granulomatosis con poliangeítis o con poliangeítis microscópica la cifra de células B en sangre periférica disminuyó a menos de 10 células/ml después de dos infusiones semanales de rituximab 375 mg/m2, y en la mayoría de los pacientes se mantuvo en ese nivel a lo largo de los 6 meses. La mayoría de los pacientes (81%) mostraron signos de recuperación de células B, con recuentos de >10 células/ml a los 12 meses, aumentando al 87% de los pacientes a los 18 meses. Experiencia clínica en linfoma No-Hodgkin y en Leucemia Linfática Crónica: Linfoma folicular: Monoterapia: Tratamiento inicial, semanal, 4 dosis:En el ensayo pivotal, 166 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B quimiorresistente o en recidiva, recibieron 375 mg/m2de MabThera en infusión intravenosa, una vez por semana, durante cuatro semanas. La tasa de respuesta global (TRG/ORR) en la población con intención de tratar (ITT) fue del 48% (IC95%: 41% - 56%), con un 6% de respuestas completas (RC) y un 42% de respuestas parciales (RP). La mediana proyectada del tiempo hasta progresión (TTP) en los pacientes respondedores fue de 13 meses. En un análisis de subgrupos, la TRG fue mayor en pacientes con subtipos histológicos de la IWF (International Working Formulation), B, C y D si se compara con el subtipo IWF A (58% comparado con 12%). La TRG fue superior en pacientes cuyo diámetro mayor de la lesión más grande era < 5 cm en comparación con >7 cm (53% comparado con 38%) y la TRG también fue superior en aquellos con recidiva quimiosensible si se compara con las recidivas quimiorresistentes (definidas como duración de la respuesta < 3 meses) (50% comparado con 22%). La TRG en pacientes sometidos previamente a un transplante autólogo de médula ósea (TAMO), fue del 78% en comparación con 43% en los que no recibieron TAMO. Ninguno de los factores que se indican a continuación tuvo una incidencia estadísticamente significativa (prueba exacta de Fischer) sobre la respuesta a MabThera: edad, sexo, grado del linfoma, diagnóstico inicial, presencia o ausencia de enfermedad "bulky", índice normal o elevado de LDH ni la presencia de enfermedad extranodal. Se ha determinado una correlación estadísticamente significativa entre la tasa de respuesta y la afectación de la médula ósea. El 40% de los pacientes con afectación de médula ósea respondieron al tratamiento frente al 59% de aquellos sin afectación de la misma (p = 0,0186). Este hallazgo no fue apoyado por un análisis de regresión logística por etapas en el cual se identificaron los siguientes factores pronósticos: tipo histológico, positividad basal para bcl-2, resistencia a la última quimioterapia administrada y enfermedad "bulky". Tratamiento inicial, semanal, 8 dosis: En un estudio multicéntrico, no controlado, 37 pacientes con LNH de bajo grado o folicular de células B, en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2de MabThera en infusión intravenosa semanal durante ocho semanas. La TRG fue de 57% (IC95%: 41% - 73%; RC: 14%; RP: 43%) con una mediana proyectada del TTP de 19,4 meses (rango 5,3 a 38,9 meses) en los pacientes que respondieron a la terapia. Tratamiento inicial, enfermedad "bulky", semanal, 4 dosis: Con datos agrupados de tres ensayos clínicos, 39 pacientes con LNH de tipo "bulky" de bajo grado o folicular de células B (lesión única ≥ 10 cm de diámetro), en recidiva o quimiorresistente, recibieron 375 mg/m2de MabThera en infusión intravenosa semanal durante cuatro semanas. La TRG fue de 36% (IC95%: 21% - 51%; RC: 3%; RP: 33%) con una mediana del TTP de 9,6 meses (rango 4,5 a 26,8 meses) en los pacientes que respondieron a la terapia. Retratamiento, semanal, 4 semanas: En un estudio multicéntrico, no controlado, 58 pacientes con LNH folicular de bajo grado o folicular de células B, en recidiva o quimiorresistente, que habían alcanzado una respuesta clínica objetiva en un tratamiento previo con MabThera, fueron retratados con 375 mg/m2de MabThera en infusión intravenosa semanal durante 4 semanas. Tres de estos pacientes habían recibido dos ciclos de tratamiento antes de ser incluidos en el ensayo, lo que significa que recibieron su tercer ciclo durante el mismo. Dos pacientes fueron retratados dos veces. En los 60 retratamientos efectuados, la TRG fue del 38% (IC95%: 26% - 51%; RC: 10%; RP: 28%) con una mediana proyectada de TTP de 17,8 meses (rango 5,4 a 26,6 meses) para los pacientes que respondieron a la terapia. Estos datos son más favorables que el TTP alcanzado después del tratamiento previo con MabThera (12,4 meses). Tratamiento inicial en combinación con quimioterapia: En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 322 pacientes con linfoma folicular no tratados previamente recibieron quimioterapia CVP (ciclofosfamida: 750 mg/m2; vincristina: 1,4 mg/m2hasta un máximo de 2 mg el día 1, y prednisolona: 40 mg/m2/día desde el día 1 hasta el día 5) cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) en combinación con CVP (R-CVP). MabThera fue administrado el primer día de cada ciclo de tratamiento. Se determinó la eficacia terapéutica en 321 pacientes tratados (162 del grupo R-CVP y 159 del grupo CVP). La mediana de la duración del seguimiento de los pacientes fue de 53 meses. El grupo tratado con R-CVP obtuvo un beneficio significativo sobre el tratado con CVP en lo que respecta a la variable principal de eficacia, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT) (27 meses comparado con 6,6 meses; p < 0,0001; log rank test). La proporción de pacientes con respuesta antitumoral (RC, respuesta completa no confirmada RCnc, RP) fue significativamente superior (p < 0,0001 test Chi-cuadrado) en el grupo R-CVP (80,9%) que en el grupo CVP (57,2%). El tratamiento con R-CVP prolongó significativamente el tiempo hasta progresión de la enfermedad o fallecimiento en comparación con CVP, 33,6 meses y 14,7 meses, respectivamente (p < 0,0001; log rank test). La mediana de duración de la respuesta fue de 37,7 meses en el grupo R-CVP y de 13,5 meses en el grupo CVP (p < 0,0001; log rank test). La diferencia entre los grupos de tratamiento con respecto a la sobrevida global fue clínicamente significativa (p = 0,029; log rank testestratificado por centros): la tasa de sobrevida a los 53 meses fue del 80,9% para pacientes del grupo R-CVP comparada con el 71,1% para los del grupo CVP. Los resultados de otros tres ensayos aleatorizados en los que se utilizó MabThera en combinación con un régimen de quimioterapia distinto de CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón alfa) han demostrado también mejorías significativas en las tasas de respuesta, en parámetros dependientes del tiempo, así como en sobrevida global. La Tabla 1 resume los resultados clave de los cuatro ensayos.

Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado:En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, a 1.193 pacientes con linfoma folicular avanzado no tratados previamente se les administró terapia de inducción con R-CHOP (n = 881); R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44) a criterio del Investigador. Un total de 1.078 respondieron a la terapia de inducción, de los cuales 1.018 fueron aleatorizados a mantenimiento con MabThera (n = 505) u observación (n = 513). Los dos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El tratamiento consistió en una infusión de 375 mg/m2de superficie corporal de MabThera administrada cada 2 meses hasta progresión de la enfermedad o durante un período máximo de 2 años. Después de una mediana de tiempo de observación de 25 meses desde la aleatorización, la terapia de mantenimiento con MabThera arrojó resultados clínicamente relevantes y estadísticamente significativos en la variable principal sobrevida libre de progresión (SLP) evaluada por el Investigador, comparado con los pacientes en observación con linfoma folicular previamente no tratados (Tabla 2). También se observó beneficio significativo del mantenimiento con MabThera en las variables secundarias sobrevida libre de evento (SLE), tiempo hasta nuevo tratamiento de linfoma, (TNTL), tiempo hasta nuevo tratamiento de quimioterapia (TNTQ) y tasa de respuestas global (TRG) (Tabla 2). Los resultados del análisis primario se confirmaron con más tiempo de seguimiento (mediana de tiempo de observación: 73 meses desde la distribución al azar).

El tratamiento de mantenimiento con MabThera ha supuesto un beneficio en todos los subgrupos predefinidos evaluados: sexo (hombre, mujer), edad ( < 60 años, ≥ 60 años), escala FLIPI (≤ 1,2 ó ≥ 3), terapia de inducción (R-CHOP, R-CVP, R-FCM), y sin tener en cuenta la calidad de la respuesta a la inducción (CRi, RC o RP). Análisis exploratorios sobre el beneficio del tratamiento de mantenimiento, mostraron un efecto menos pronunciado en pacientes de edad avanzada ( >70 años); sin embargo, los tamaños de muestra fueron pequeños. Linfoma folicular en recaída o refractario: En un ensayo de Fase III, prospectivo, abierto, internacional y multicéntrico, en la primera fase se distribuyeron aleatoriamente, 465 pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario para recibir un tratamiento de inducción con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona; n = 231) o bien MabThera más CHOP (R-CHOP, n = 234). Ambos grupos se hallaban bien equilibrados en cuanto a características basales y el estado de la enfermedad. En la segunda fase los 334 pacientes que habían logrado una remisión parcial o completa luego de la terapia de inducción fueron distribuidos aleatoriamente, para recibir mantenimiento con MabThera (n = 167) u observación (n = 167). La terapia de mantenimiento con MabThera consistió en una infusión única de 375 mg/m2de superficie corporal, administrada cada tres meses durante un período máximo de dos años o hasta la progresión de la enfermedad. El análisis de eficacia final incluyó a todos los pacientes aleatorizados en ambas fases del ensayo. Después de una mediana de tiempo de observación de 31 meses, el resultado de los pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario incluidos en la fase de inducción, con R-CHOP mejoró significativamente comparado con CHOP (Tabla 3).

Para los pacientes aleatorizados en la fase de mantenimiento del estudio, la mediana de observación fue 28 meses desde la distribución al azar. El mantenimiento con MabThera condujo a una mejoría significativa y clínicamente relevante de la variable principal de eficacia, la sobrevida libre de progresión o SLP (tiempo desde la aleatorización al tratamiento de mantenimiento hasta la recidiva, la progresión de la enfermedad o el fallecimiento) en comparación con los pacientes en observación (p < 0,0001, log rank test). La mediana de la SLP fue de 42,2 meses en el grupo de mantenimiento con MabThera en comparación con los 14,3 meses del grupo en observación. El análisis de regresión de Cox indicó que el mantenimiento con MabThera redujo el riesgo de progresión de la enfermedad o fallecimiento en 61% en comparación con el grupo de observación (IC95%:45% - 72%). Según una estimación de las curvas de Kaplan-Meier, la sobrevida libre de eventos a los 12 meses fue de 78% para la terapia de mantenimiento con MabThera comparado con 57% en el grupo en observación. Un análisis de la sobrevida global confirmó el beneficio significativo del tratamiento de mantenimiento con MabThera comparado con observación (p = 0,0039, log rank test). La primera redujo el riesgo de muerte en un 56% (IC95%:22% - 75%). La mediana del tiempo transcurrido hasta un nuevo tratamiento del linfoma fue significativamente más prolongada con la terapia de mantenimiento con MabThera que con el grupo de observación (38,8 meses comparado con 20,1 meses, p < 0,0001, log rank test). El riesgo de comenzar un nuevo tratamiento fue reducido en 50% (IC95%: 30% - 64%). En pacientes que lograron una respuesta completa/respuesta completa no confirmada, como la mejor respuesta durante el tratamiento de inducción, el mantenimiento con MabThera prolongó significativamente la mediana de la sobrevida libre de enfermedad comparada con el grupo de observación (53,7 versus 16,5 meses, p = 0,0003, log rank test) (Tabla 4). El riesgo de recaída en los pacientes con respuesta completa se redujo en un 67% (IC95%:39% - 82%).

En todos los subgrupos analizados se confirmó el beneficio de la terapia de mantenimiento con MabThera, independientemente de la terapia de inducción (CHOP o R-CHOP) o de la calidad de la respuesta a la misma (RC o RP). (Tabla 4). La terapia de mantenimiento con MabThera prolongó en forma significativa la mediana de la SLP en los pacientes respondedores a la terapia de inducción con CHOP (mediana de SLP: 37,5 meses comparado con 11,6 meses, p < 0,0001) y también en aquellos respondedores a la terapia de inducción con R-CHOP (mediana de SLP: 51,9 meses comparado con 22,1 meses, p = 0,0071). Si bien los subgrupos fueron reducidos, el mantenimiento con MabThera proporcionó un beneficio significativo respecto de la sobrevida global tanto en los pacientes respondedores a CHOP como para aquellos respondedores a R-CHOP; aunque se necesita un seguimiento más prolongado para confirmar esta observación. La terapia de mantenimiento con MabThera proporcionó beneficios consistentes en todos los subgrupos testeados: sexo, edad (≤ 60 años, >60 años), estadios (III, IV), estados de desempeño de la OMS (0 versus >0), síntomas B (ausente, presente), afectación de la médula ósea (no versus si), Indice de Pronóstico Internacional [IPI] (0 - 2 versus 3 - 5), Indice Pronóstico Internacional de Linfoma Folicular [FLIPI] (0 - 1, versus 2 versus 3 - 5), número de sitios extranodales (0 - 1 versus >1), número de sitios nodales ( < 5 versus ≥ 5), número de regímenes previos (1 versus 2), mejor respuesta al tratamiento previo (respuesta completa/respuesta parcial versus NC/PD), hemoglobina ( < 12 g/dl versus ≥ 12 g/dl), microglobulina b2( < 3 mg/l versus ≥ 3 mg/l), LDH (elevado, no elevado), excepto para el pequeño grupo de pacientes con enfermedad voluminosa o bulky. Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: En un ensayo abierto, aleatorizado, un total de 399 pacientes de edad avanzada previamente no tratados (edad entre 60 y 80 años) que padecían linfoma difuso de células B grandes recibieron quimioterapia CHOP estándar (750 mg/m2de ciclofosfamida, 50 mg/m2de doxorrubicina, 1,4 mg/m2de vincristina hasta un máximo de 2 g el día 1 y 40 mg/m2/día de prednisolona en los días 1 a 5), cada 3 semanas, durante 8 ciclos, o bien MabThera (375 mg/m2) más CHOP (R-CHOP). MabThera se administró el primer día de cada ciclo de tratamiento. El análisis final de eficacia incluyó todos los pacientes aleatorizados (197 CHOP, 202 R-CHOP) y obtuvo una mediana de seguimiento de aproximadamente 31 meses. Ambos grupos estuvieron bien equilibrados en cuanto a las características basales y el estado de la enfermedad. El análisis final confirmó que el tratamiento con R-CHOP estaba asociado con una mejoría clínicamente relevante y estadísticamente significativa en la duración de la sobrevida libre de eventos (variable principal de eficacia, donde los eventos fueron fallecimiento, recidiva o progresión del linfoma o inicio de un nuevo tratamiento anti-linfoma) (p = 0,0001). La estimación de la duración media de la sobrevida libre de eventos fue de 35 meses según las curvas de Kaplan-Meier en el grupo tratado con R-CHOP en comparación con 13 meses en el grupo con CHOP, lo cual representa una reducción del riesgo del 41%. Al cabo de 24 meses, la estimación de la sobrevida global fue de 68,2% en el grupo con R-CHOP en comparación con 57,4% en el grupo con CHOP. Un análisis posterior de la duración de la sobrevida global, durante un período de seguimiento de 60 meses de mediana, confirmó el beneficio del tratamiento de R-CHOP respecto del CHOP (p = 0,0071), equivalente a una disminución del riesgo del 32%. El análisis de todas las variables secundarias (índice de respuesta, sobrevida libre de progresión, sobrevida libre de enfermedad, duración de la respuesta) confirmó la ventaja terapéutica de R-CHOP respecto del régimen CHOP. El índice de respuestas completas después del octavo ciclo de tratamiento fue de 76,2% en el grupo con R-CHOP y de 62,4% en el grupo con CHOP (p = 0,0028). El riesgo de progresión de la enfermedad disminuyó en un 46% y el riesgo de recidiva en un 51%. En todos los subgrupos de pacientes (sexo, edad, Índice de Pronóstico Internacional [IPI] ajustado por edad, estadio Ann Arbor, ECOG, microglobulina-ß2, LDH, albúmina, síntomas B, carga tumoral elevada, enfermedad extranodular, compromiso de la médula ósea), las relaciones de riesgo para la sobrevida libre de eventos y la sobrevida global, (R-CHOP comparado con CHOP) fueron menos de 0,83 y 0,95, respectivamente. R-CHOP se asoció con mejoría en el resultado del tratamiento tanto de pacientes de alto como de bajo riesgo, de acuerdo con IPI ajustado por edad. Alteraciones de laboratorio: No se apreciaron respuestas en los 67 pacientes en los que se evaluó el anticuerpo antimurino humano HAMA. De 356 pacientes en los que se evaluó el HACA, el 1,1% fueron positivos (4 pacientes). Leucemia Linfática Crónica: En dos ensayos aleatorizados y abiertos, un total de 817 pacientes con leucemia linfática crónica no tratados previamente y 552 con LLC en recidiva o refractaria se aleatorizaron para recibir cada uno quimioterapia FC (fludarabina 25 mg/m2, ciclofosfamida 250 mg/m2, los días 1-3), cada 4 semanas, durante los 6 ciclos o MabThera en combinación con FC (R-FC). MabThera se administró a una dosis de 375 mg/m2un día antes de la quimioterapia durante el primer ciclo y a una dosis de 500 mg/m2en el día 1 de cada ciclo de tratamiento posterior. Los pacientes fueron excluidos del estudio de LLC en recidiva o refractaria si previamente habían sido tratados con un anticuerpo monoclonal o si eran refractarios (definido como fracaso para alcanzar una remisión parcial durante por lo menos 6 meses) a fludarabina o a algún otro análogo de nucleósido. Se analizaron para la eficacia un total de 810 pacientes (403 R-FC, 407 FC), para ensayos de primera línea (Tablas 5 y 6) y 552 (276 R-FC, 276 FC) para estudios de recidiva o refractarios (Tabla 7). En los estudios en primera línea, después de una mediana de observación de 48,1 meses, la mediana de sobrevida libre de progresión fue de 55 meses en el grupo R-FC y 33 meses en el grupo FC (p < 0,0001, log rank test). El análisis de sobrevida global mostró un beneficio significativo del tratamiento con R-FC frente a FC, quimioterapia sola, (p = 0,0319, log rank test) (Tabla 5). El beneficio en términos de SLP se observó consistentemente en muchos de los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo con las condiciones de inicio de la enfermedad (por ejemplo, estadios A - C de Binet) y fue confirmado con un seguimiento más prolongado (Tabla 6).

En los estudios de LLC en recidiva o refractaria, la mediana de sobrevida libre de progresión (variable principal) fue 30,6 meses en el grupo R-FC y 20,6 meses en el grupo FC (p = 0,0002, log rank test). El beneficio en términos de sobrevida libre de progresión se observó en casi todos los subgrupos de pacientes analizados de acuerdo con el riesgo de enfermedad de base. Un ligero, pero no significativo aumento en la sobrevida global, fue notificado en la comparación del R-FC con el grupo FC.

Los resultados de otros estudios de soporte que utilizaron MabThera en combinación con otros regímenes de quimioterapia (incluido CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustina y cladribina) para el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) en recidiva o refractaria o no tratados previamente, demostraron también una alta tasa de respuesta global con beneficios en términos de SLP, aunque con una toxicidad ligeramente más elevada (especialmente mielotoxicidad). Estos estudios apoyan el uso de MabThera con quimioterapia. Datos en aproximadamente 180 pacientes previamente tratados con MabThera han demostrado beneficio clínico (incluyendo Respuesta Completa) y avalan el uso de MabThera en retratamiento. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con MabThera en los diferentes grupos de la población pediátrica en linfoma folicular y leucemia linfática crónica (véase Dosificación, Población pediátrica). Experiencia clínica en Artritis Reumatoidea: La eficacia y la seguridad de MabThera para aliviar los síntomas y los signos de la artritis reumatoidea en pacientes con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF se demostró en un ensayo pivotal aleatorizado, controlado, doble-ciego y multicéntrico (Ensayo 1- WA17042). El ensayo 1 (WA17042) evaluó 517 pacientes que habían mostrado una respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF. Los pacientes elegibles sufrían una artritis reumatoidea activa, diagnosticada según los criterios de la American College of Rheumatology(ACR). MabThera, se administró en dos infusiones intravenosas separadas por un intervalo de 15 días. Los pacientes recibieron infusiones intravenosas de 2 x 1.000 mg de MabThera o placebo en combinación con MTX. Todos recibieron 60 mg de prednisona oral como medicación concomitante los días 2 - 7 y 30 mg en los días 8 - 14 después de la primera infusión. La variable principal de eficacia fue la proporción de pacientes que habían alcanzado una respuesta ACR20 a las 24 semanas. Se realizó un seguimiento durante más de 24 semanas para los objetivos a largo plazo, incluida la valoración radiográfica a las 56 y a las 104 semanas. Durante este tiempo, el 81% de los pacientes del grupo original de placebo recibieron MabThera entre las semanas 24 y 56 de acuerdo con un protocolo abierto de extensión del ensayo. Estudios de MabThera en pacientes con artritis temprana (unos sin tratamiento previo con metotrexato y otros con una respuesta inadecuada a metotrexato, pero aún no tratados con inhibidores de TNF-alfa) han alcanzado sus objetivos primarios. MabThera no está indicado en estos pacientes, ya que los datos de seguridad sobre el tratamiento de MabThera a largo plazo son insuficientes, en particular, sobre el riesgo de desarrollo de tumores malignos y LMP. Resultados de la actividad de la enfermedad: MabThera en combinación con metotrexato, aumentó significativamente el porcentaje de pacientes con una mejora mínima del 20% en la puntuación ACR, en comparación con los tratados únicamente con metotrexato (Tabla 8). En todos los ensayos de desarrollo el beneficio terapéutico resultó similar para los pacientes, al margen de edad, sexo, superficie corporal, raza, número de tratamientos anteriores o estado de la enfermedad. Asimismo, se advirtió una mejoría clínica y estadísticamente significativa de cada uno de los componentes de la respuesta ACR (número de articulaciones dolorosas y tumefactas), evaluación general del paciente y del médico, puntuaciones de los índices de discapacidad (HAQ), evaluación del dolor y Proteína C Reactiva (mg/dl).

En todos los ensayos los pacientes tratados con MabThera en combinación con metotrexato experimentaron un descenso de la actividad de la enfermedad según la escala (DAS28) significativamente mayor que los tratados únicamente con metotrexato (Tabla 8). De igual forma, en todos los estudios la respuesta EULAR (European League Against Rheumatism) de buena a moderada mejoró significativamente en los pacientes tratados con MabThera y MabThera más metotrexato que en los pacientes tratados con metotrexato solo (Tabla 8). Respuesta radiográfica: El daño estructural articular fue valorado radiográficamente y expresado como el cambio en el Indice Total de Sharp modificado (ITSm) y sus componentes, el índice de erosión y el índice de estrechamiento del espacio articular. En el ensayo 1 (WA17042) los pacientes con respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos inhibidores de TNF, que recibieron MabThera en combinación con metotrexato demostraron una progresión radiográfica significativamente menor que aquellos que inicialmente recibieron metotrexato solo durante 56 semanas. De los pacientes que fueron tratados al comienzo con metotrexato solo, el 81% recibió MabThera como rescate entre las semanas 16 - 24, o en el estudio de extensión antes de la semana 56. Una alta proporción de los que recibieron inicialmente el tratamiento con MabThera/MTX no tuvieron progresión en el índice de erosión en la semana 56 (Tabla 9). En el Ensayo 2 (WA17047), conducido en pacientes con artritis reumatoidea sin tratamiento previo con metotrexato (MTX) (755 con artritis reumatoidea inicial entre 8 semanas y 4 años de duración), se evaluó como objetivo principal la prevención del daño estructural articular (véase Precauciones). Los pacientes recibieron 2 x 500 mg de placebo ó 2 x 1.000 mg de MabThera en infusión. Desde la semana 24 podían recibir otros ciclos de MabThera (o placebo a la semana 104) basados en el criterio de "tratamiento de remisión". El objetivo principal de cambio en el Indice Total de Sharp modificado (ITS) demostró que sólo el tratamiento con MabThera en una dosis de 2 x 1.000 mg en combinación con MTX, redujo significativamente la tasa de progresión de daño estructural articular (PJD) a las 52 semanas, comparado con placebo + MTX (Tabla 9). Esta reducción se manifestó principalmente por una disminución significativa en el cambio en el Índice de Erosión.

La inhibición de la progresión del daño articular también se observó a largo plazo. En el ensayo 1 (WA17042) el análisis radiográfico a 2 años demostró una disminución significativa de la progresión del daño estructural articular en los pacientes que recibieron MabThera en combinación con metotrexato comparado con metotrexato solo, así como un aumento significativo de la proporción de pacientes sin progresión del daño articular durante un período de dos años. Función física y resultados de calidad de vida: En los pacientes tratados con MabThera se observaron descensos significativos del índice de discapacidad (HAQ-DI) y del índice de fatiga (FACIT-Fatiga) en comparación con los que sólo habían recibido metotrexato. La proporción de pacientes tratados con MabThera que mostraban una mínima progresión clínicamente importante (MPCI) en HAQ-DI (definida por un descenso de la puntuación total individual de >0,22) fue mayor que en los pacientes que recibieron sólo metotrexato (Tabla 10). Se demostró también un beneficio importante en la calidad de vida relativa a la salud con la mejora significativa del índice de salud física (ISF) y del de salud mental (ISM) de SF-36. Además, un porcentaje significativamente mayor logró MPCI en estos índices (Tabla 10).

Eficacia en pacientes seropositivos a autoanticuerpos (FR y/o anti-CCP): Los pacientes seropositivos al Factor Reumatoide (FR) y/o anti-Péptido-Cíclico Citrulinado (antiPCC) que fueron tratados con MabThera en combinación con metotrexato mostraron una respuesta mejor que los pacientes negativos a ambos. Los resultados de eficacia en pacientes tratados con MabThera fueron analizados en base al estado de autoanticuerpos previo al comienzo del tratamiento. En la semana 24, los pacientes que eran seropositivos al FR y/o anti-PCC de base tenían una probabilidad significativamente mayor de alcanzar respuesta ACR20 y 50 comparado con los pacientes seronegativos (p = 0,0312 y p = 0,0096) (Tabla 11). Estas cifras se repitieron en la semana 48, cuando la seropositividad a los autoanticuerpos también incrementó en forma significativa la probabilidad de alcanzar ACR70. En la semana 48 los pacientes seropositivos tenían una probabilidad 2 - 3 veces mayor de alcanzar respuestas ACR comparado con los seronegativos. Los pacientes seropositivos también tuvieron un descenso significativamente mayor en DAS28-ESR en comparación con los seronegativos (Figura 1).

Eficacia a largo plazo con terapia de ciclos múltiples: El tratamiento con MabThera en combinación con metotrexato en los ciclos múltiples dio lugar a mejoras prolongadas en los signos clínicos y los síntomas de RA, indicados por ACR, DAS28-ESR y respuesta EULAR que fueron evidentes en todas las poblaciones de pacientes estudiadas (Figura 2). Mejoras sostenidas en la función física como indica el índice de HAQ-DI y la proporción de pacientes que fueron observados desarrollando MPCI para HAQ-DI.

Alteraciones de laboratorio: En total 392/3.095 (12,7%) pacientes con artritis reumatoidea dieron un resultado positivo de HACA en los análisis clínicos efectuados después del tratamiento con MabThera. La aparición de HACA no se asoció con ningún deterioro clínico ni aumentó el riesgo de reacciones a las infusiones posteriores en la mayoría de estos pacientes. La presencia de los HACA puede estar vinculada con un empeoramiento de las reacciones asociadas con la infusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda infusión de los ciclos siguientes. Población pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rituximab en los diferentes grupos de la población pediátrica con artritis reumatoidea (véase Dosificación, Población pediátrica). Experiencia clínica en Granulomatosis con poliangeítis (Wegener) y con Poliangeítis Microscópica:Un total de 197 pacientes de 15 o más años de edad con granulomatosis con poliangeítis (75%) y con poliangeítis microscópica (24%), grave y activa, se incluyeron y trataron en un ensayo de no inferioridad, con comparador activo, aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo. Los pacientes fueron aleatorizados en la proporción 1:1 para recibir ciclofosfamida oral diariamente (2mg/kg/día) durante 3-6 meses, o bien, MabThera (375 mg/m2) una vez por semana durante 4 semanas. Todos los pacientes en el grupo de ciclofosfamida recibieron tratamiento de mantenimiento con azatioprina durante el seguimiento. Los pacientes de ambos grupos fueron tratados con 1.000 mg de metilprednisolona en bolo intravenoso (i.v.) (u otra dosis equivalente de glucocorticoide) por día, durante 1 a 3 días, seguido por prednisona por vía oral (1 mg/kg/día, sin exceder 80 mg/día). El descenso de la dosis de prednisona debe completarse a los 6 meses desde el inicio del tratamiento del estudio. La variable principal fue el logro de la remisión completa al cabo de 6 meses, definida como una puntuación 0 en el Índice de Actividad de Vasculitis de Birmingham para Granulomatosis de Wegener (BVAS/GW), y el retiro de la terapia con glucocorticoides. El margen preestablecido de no inferioridad fue del 20%. El ensayo demostró que MabThera no era inferior a ciclofosfamida para una remisión completa (RC) a los 6 meses (Tabla 12). La eficacia se observó tanto en pacientes con enfermedad recién diagnosticada como en aquéllos con afección recurrente (Tabla 13).

Remisión completa (RC) a los 12 y 18 meses: En el grupo de MabThera, el 48% de los pacientes logró una RC a los 12 meses, y el 39% a los 18 meses. En aquéllos tratados con ciclofosfamida (seguido de azatioprina para mantener la remisión completa), el 39% alcanzó una RC a los 12 meses y el 33% a los 18 meses. Desde el mes 12 al 18, se observaron 8 recaídas en el grupo de MabThera en comparación con 4 en el grupo de ciclofosfamida. Retratamiento con MabThera: Basado en el criterio del Investigador, 15 pacientes recibieron un segundo ciclo de terapia con MabThera para el tratamiento de la recaída de la actividad de la enfermedad, que tuvo lugar entre los meses 6 y 18 después del primer ciclo de MabThera. En la actualidad, no existen datos concluyentes con respecto a la eficacia de los subsecuentes ciclos de MabThera en pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica. La terapia inmunosupresora continua puede ser especialmente adecuada en pacientes con riesgo de recaídas, es decir, con antecedentes de recaída y granulomatosis con poliangeítis, o en aquéllos con reconstitución de linfocitos B, además de PR3-ANCA al seguimiento. Cuando se ha logrado la remisión con MabThera, la terapia inmunosupresora continua puede considerarse para prevenir las recaídas. No se ha establecido la eficacia y seguridad de MabThera en el tratamiento de mantenimiento. Evaluaciones de laboratorio: Un total de 23/99 (23%) pacientes tratados con MabThera en el ensayo tuvieron resultado positivo de HACA a los 18 meses. Ninguno de los 99 que recibieron MabThera fue positivo para HACA en el cribado (screening). La relevancia clínica de la formación de HACA en pacientes tratados con MabThera es incierta. Propiedades farmacocinéticas: Linfoma No-Hodgkin: Sobre un análisis farmacocinético poblacional en 298 pacientes con LNH que recibieron infusiones únicas o múltiples de MabThera solo o en combinación con terapia CHOP (el intervalo de dosis administradas de MabThera fue de 100 a 500 mg/m2), los parámetros poblacionales típicos de clearance no específico (CL1), clearance específico (CL2), a los que probablemente contribuyeron las células B o la carga tumoral, y el volumen de distribución en el compartimiento central (V1) se estimaron en 0,14 l/día, 0,59 l/día y 2,7 l/día, respectivamente. La mediana de la vida media de eliminación terminal estimada de rituximab fue de 22 días (intervalo 6,1 a 52 días). Los recuentos basales de células CD19-positivas y el tamaño de las lesiones tumorales medibles contribuyeron a cierta variabilidad en el CL2de MabThera en los datos de 161 pacientes que recibieron 375 mg/m2en forma de infusión intravenosa semanal durante 4 semanas. Aquellos con mayores recuentos de células CD19-positivas o lesiones tumorales tuvieron un CL2más alto. Sin embargo, seguía existiendo una gran variabilidad interindividual para el CL2después de corregirlo según los recuentos de células CD19-positivas y el tamaño de la lesión tumoral. El V1varió en función del área de la superficie corporal (ASC) y la terapia CHOP. Esta variabilidad en el V1(27,1% y 19%), a la que contribuyeron el rango de la variable superficie corporal (1,53 a 2,32 m2) y la terapia CHOP concomitante, respectivamente, fue relativamente pequeña. Edad, sexo y estado funcional de la OMS no tuvieron ningún efecto sobre la farmacocinética de MabThera. Este análisis indica que no es de esperar que el ajuste de la dosis de MabThera en función de cualquiera de las covariables estudiadas conduzca a una reducción significativa en su variabilidad farmacocinética. La administración mediante infusión intravenosa de 4 dosis de 375 mg/m2cada una de MabThera a intervalos semanales, a 203 pacientes con LNH que recibían por primera vez este medicamento dio lugar a una Cmáxmedia después de la cuarta infusión de 486 mg/ml (intervalo 77,5 a 996,6 mg/ml). Se detectó rituximab en el plasma delos pacientes a los 3 - 6 meses de finalizar el último tratamiento. Al administrar 8 dosis de 375 mg/m2cada una de MabThera en infusión intravenosa a intervalos semanales a 37 pacientes con LNH, la media de la Cmáxaumentó con cada infusión sucesiva, comprendiendo desde una media de 243 mg/ml (intervalo 16 - 582 mg/ml) después de la primera infusión hasta 550 mg/ml (intervalo 171 - 1.177 mg/ml) después de la octava infusión. El perfil farmacocinético de MabThera administrado en forma de 6 infusiones de 375 mg/m2en combinación con 6 ciclos de quimioterapia CHOP fue similar al observado con MabThera solo. Leucemia Linfática Crónica: MabThera se administró como infusión intravenosa en el primer ciclo con una dosis de 375 mg/m2aumentando hasta 500 mg/m2cada ciclo, durante 5 ciclos en combinación con fludarabina y ciclofosfamida en pacientes con LLC. El resultado de Cmáx(n = 15) fue 408 mg/ml (rango, 97 - 764 mg/ml) después de la quinta infusión de 500 mg/m2y la vida media fue de 32 días (rango, 14 - 62 días). Artritis Reumatoidea: Después de administrar dos dosis de 1.000 mg de MabThera como infusión intravenosa con un intervalo de dos semanas, la vida media de eliminación terminal fue de 20,8 días (rango 8,58 a 35,9 días); el clearance sistémico medio 0,23 l/día (rango 0,091 a 0,67 l/día); y el volumen de distribución medio en el estado estacionario 4,6 litros (rango 1,7 a 7,51 litros). El análisis farmacocinético poblacional de esos mismos datos dio valores parecidos del clearance sistémico y la vida media (0,26 l/día y de 20,4 días, respectivamente). El análisis farmacocinético poblacional reveló que la superficie corporal y el sexo eran las covariables más importantes que justificaban la variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos. Después de ajustar por la superficie corporal, los varones mostraron un volumen de distribución mayor y un clearance más rápido que las mujeres. Las diferencias de sexo en la farmacocinética no se consideran clínicamente relevantes y no exigen ningún ajuste posológico. No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La farmacocinética de rituximab fue evaluada en 4 ensayos, después de dos dosis intravenosas de 500 mg y 1.000 mg en los días 1 y 15. En todos estos estudios, la farmacocinética del rituximab fue dosis dependiente dentro del limitado rango de dosis estudiado. La media de Cmáxen suero del rituximab después de la primera infusión osciló de 157 a 171 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 298 a 341 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. Después de la segunda infusión, la media de Cmáxosciló de 183 a 198 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y entre 355 a 404 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. La vida media de eliminación terminal promedio osciló de 15 a 16 días para el grupo de dosis de 2 x 500 mg y de 17 a 21 días para el grupo de dosis de 2 x 1.000 mg. La media de la Cmáxfue del 16 al 19% mayor después de la segunda infusión comparándolo con la primera infusión para ambas dosis. La farmacocinética de rituximab fue evaluada después de dos dosis intravenosas de 500 mg y 1.000 mg en el segundo ciclo de retratamiento. La media de Cmáxen suero del rituximab después de la primera infusión fue de 170 a 175 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 317 a 370 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. Después de la segunda infusión la Cmáx fue de 207 mg/ml para la dosis de 2 x 500 mg y de 377 a 386 mg/ml para la dosis de 2 x 1.000 mg. La vida media de eliminación media terminal después de la segunda infusión, tras el segundo ciclo fue de 19 días para el grupo de dosis de 2 x 500 mg y de 21 a 22 días para el grupo de dosis de 2 x 1.000 mg. Los parámetros farmacocinéticos del rituximab fueron comparables entre los dos ciclos de tratamiento. Los parámetros farmacocinéticos (PK) en la población con una respuesta inadecuada a los inhibidores de TNF, que recibió la misma posología (2 x 1.000 mg intravenosos, con un intervalo de 2 semanas), se asemejaron: media de la Cmáxplasmática 369 mg/ml y de la vida media de eliminación terminal de 19,2 días. Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis Microscópica: De acuerdo con los resultados de un análisis poblacional de farmacocinética de 97 pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con 375 mg/m2de MabThera por infusión i.v. una vez por semana durante 4 semanas, la mediana de la vida media de eliminación terminal fue de 23 días (intervalos de 9 a 49 días). Los valores medios de clearance y volumen de distribución de MabThera fueron de 0,313 litro/día (intervalos de 0,116 a 0,726 litro/día) y 4,50 litros (intervalos de 2,25 a 7,39 litros/día), respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos del rituximab en los pacientes parecen similares a los registrados en aquellos con artritis reumatoidea. Datos preclínicos sobre seguridad:Se ha demostrado que rituximab posee una alta especificidad para el antígeno CD20 de las células B. Durante los ensayos de toxicidad en monos cinomolgos no se observó ningún otro efecto además de la depleción de células B en la sangre periférica y en el tejido linfático, previsible por el mecanismo farmacológico. Se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo en monos cinomolgos que recibieron dosis de hasta 100 mg/kg (tratamiento desde el día 20 hasta el día 50 de la gestación); no se apreciaron evidencias de toxicidad fetal debidas a rituximab. No obstante, se observó, en forma dosis-dependiente y mediada por el mecanismo farmacológico, una depleción de células B en los órganos linfáticos de los fetos, que persistió después del nacimiento y se acompañó de una disminución de los niveles de IgG de los animales recién nacidos afectados. El recuento de células B de estos animales se normalizó en los 6 primeros meses de vida y no afectó negativamente a la reacción a la vacunación. No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de rituximab, o determinar su efecto sobre la fertilidad en machos o hembras. No se han llevado a cabo pruebas estándares para investigar la mutagenicidad, ya que éstas no son relevantes en el caso concreto de esta molécula. Sin embargo, debido a su naturaleza, es poco probable que rituximab tenga potencial mutagénico.

Indicaciones.

MabThera está indicado en pacientes adultos para las siguientes indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH):MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente. MabThera está indicado en el tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular que hayan respondido a la terapia de inducción. MabThera en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva después de quimioterapia. MabThera está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas. Leucemia linfática crónica (LLC): MabThera está indicado en combinación con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo. Se dispone de datos limitados sobre la eficacia y el perfil de seguridad en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, incluido MabThera, o en pacientes refractarios a un tratamiento previo con MabThera y quimioterapia. Para más información véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas. Artritis reumatoidea (AR): MabThera en combinación con metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF). MabThera ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-x y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato. Granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica: MabThera en combinación con glucocorticoides está indicado para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis (Wegener) (GPA) y con poliangeítis microscópica (PAM), activa y grave.

Dosificación.

El reemplazo por cualquier otro agente biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Las infusiones intravenosas de MabThera deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico experto y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Posología: Linfoma No-Hodgkin: Ajuste de dosis durante el tratamiento: No se recomienda disminuir la dosis de MabThera. Cuando MabThera se administre en combinación con quimioterapia, se deben aplicar las reducciones de dosis estándares de la misma. Linfoma folicular: Terapia combinada: Para el tratamiento de inducción en pacientes con linfoma folicular en recidiva o refractario o que no hayan sido previamente tratados, la posología recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia es de 375 mg/m2de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos. MabThera debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si corresponde. Terapia de mantenimiento: Linfoma folicular previamente no tratado: La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2de superficie corporal una vez cada 2 meses (empezando dos meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Linfoma folicular en recaída o refractario: La posología recomendada de MabThera, cuando se utiliza para el tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular que están en recaída o son refractarios, que han respondido a la terapia de inducción es de 375 mg/m2de superficie corporal una vez cada 3 meses (empezando 3 meses después de la última dosis de inducción) hasta progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años. Monoterapia: Linfoma folicular en recaída o refractario: La posología recomendada de MabThera en monoterapia usado como tratamiento de inducción en pacientes adultos con linfoma folicular estadios III-IV que sean quimiorresistentes o estén en su segunda o subsiguientes recidivas después de quimioterapia es de 375 mg/m2de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. La posología recomendada para repetir el tratamiento con MabThera como monoterapia en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con MabThera en monoterapia es de 375 mg/m2de superficie corporal administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (véase Propiedades; Propiedades farmacodinámicas). Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: MabThera debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375 mg/m2de superficie corporal el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de MabThera con otras quimioterapias en linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes. Leucemia Linfática Crónica: En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del síndrome de lisis tumoral. Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea >25 x 109/l se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con MabThera para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas. La dosis recomendada de MabThera en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375 mg/m2de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo seguido de 500 mg/m2de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de MabThera. Artritis Reumatoidea: Los pacientes con artritis reumatoidea tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas". Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg de metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de MabThera para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de cada infusión de MabThera se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (por ejemplo, paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo, difenilhidramina) (véase Precauciones). Cada ciclo de MabThera se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg. La dosis recomendada de MabThera es de 1.000 mg en infusión intravenosa, seguida, dos semanas más tarde, de una segunda infusión intravenosa de 1.000 mg. La necesidad de más ciclos debe evaluarse a las 24 semanas del ciclo anterior. Se debe repetir el tratamiento si existe actividad residual de la enfermedad, caso contrario se debe retrasar el retratamiento hasta que se reactive la afección. Los datos disponibles indican que la respuesta clínica normalmente se alcanza entre las semanas 16 - 24 después del ciclo de tratamiento inicial. Debe evaluarse cuidadosamente la continuación del tratamiento en aquellos pacientes que no hayan mostrado evidencia de los beneficios terapéuticos durante este período de tiempo. Primera infusión de cada ciclo: La velocidad inicial recomendada de la infusión es de 50 mg/hora, y después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Segunda infusión de cada ciclo: Las dosis posteriores de MabThera se pueden infundir con una velocidad inicial de 100 mg/hora y aumentar, en incrementos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis Microscópica: Los pacientes con granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica tratados con MabThera deben recibir con cada infusión la "Tarjeta de alerta para pacientes con indicaciones no oncológicas". Antes de cada infusión de MabThera se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (por ejemplo, paracetamol) y un antihistamínico (por ejemplo, difenilhidramina). La dosis recomendada de MabThera para el tratamiento de inducción de la remisión de granulomatosis con poliangeítis y con poliangeítis microscópica es de 375 mg/m2de superficie corporal, en infusión intravenosa, una vez por semana, durante 4 semanas (cuatro infusiones en total). Antes de la primera infusión de MabThera, se recomienda administrar metilprednisolona por vía intravenosa de 1 a 3 días, a una dosis de 1.000 mg por día (la última dosis de ésta puede administrarse el mismo día que la primera infusión de MabThera). Luego debe continuarse con prednisona por vía oral a una dosis de 1 mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) durante y después del tratamiento con MabThera. Primera infusión: La velocidad inicial recomendada para la infusión de MabThera es 50 mg/hora; posteriormente, se puede aumentar la velocidad en intervalos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Siguientes infusiones (de la 2 a la 4): Las infusiones siguientes de MabThera pueden comenzar con una velocidad de 100 mg/hora, y aumentar en intervalos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Se recomienda profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jirovecien pacientes con granulomatosis con poliangeítis o con poliangeítis microscópica durante y después del tratamiento con MabThera, según sea apropiado. Poblaciones especiales: Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de MabThera en niños. Pacientes de edad avanzada: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada ( >65 años). Formas de administración: Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina, antes de cada infusión de MabThera. En artritis reumatoidea la premedicación con glucocorticoides también se debe administrar para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones relativas a la infusión. Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si MabThera no se va a administrar en combinación con quimioterapia que los incluya para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica. Primera infusión: La velocidad inicial recomendada para la infusión es de 50 mg/hora, después de los primeros 30 minutos se puede aumentar en intervalos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Siguientes infusiones: Las siguientes dosis de MabThera pueden ser infundidas a una velocidad inicial de 100 mg/hora, que puede incrementarse en intervalos de 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. La solución preparada de MabThera debe administrarse como infusión intravenosa, empleando una vía específica. No debe administrarse en infusión rápida o en bolo intravenoso. Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas (véase Precauciones). Se debe interrumpir inmediatamente la infusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncospasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la infusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la infusión puede reiniciarse inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la infusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar el tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión de Grado leve o moderado (véase Reacciones adversas) se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de infusión. Esta puede incrementarse cuando mejoren los síntomas.

Contraindicaciones.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas (véase Precauciones). Pacientes en un estado inmunocomprometido grave. Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea, Granulomatosis con poliangeítis y con Poliangeítis microscópica:Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves, activas (véase Precauciones). Pacientes en un estado inmunocomprometido grave. Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardíacas graves no controladas (véase Precauciones).

Reacciones adversas.

Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: El perfil de seguridad global de MabThera en linfoma no-Hodgkin y leucemia linfática crónica se basa en los datos provenientes de ensayos clínicos y de los estudios poscomercialización. Los pacientes fueron tratados con MabThera como monoterapia (como tratamiento de inducción o de mantenimiento después de la inducción) o en combinación con quimioterapia. En pacientes que recibieron MabThera, las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las relacionadas con la infusión y en la mayoría de los pacientes ocurrieron durante la primera infusión. La incidencia de estos síntomas disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1% después de ocho dosis de MabThera. Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC las cifras fueron del 30 - 50%. Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron: Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) (véase Precauciones). Infecciones (véase Precauciones). Acontecimientos cardiovasculares (véase Precauciones). Otras reacciones adversas graves al medicamento incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP (véase Precauciones). En la Tabla 14 están incluidas las frecuencias de las reacciones adversas al medicamento informadas con MabThera tanto solo como en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas sólo durante los estudios de poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como Frecuencia no conocida.

Los acontecimientos adversos informados durante los ensayos clínicos, con una incidencia menor o similar en el brazo de MabThera comparado con el brazo control fueron: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial y fiebre. Reacciones relacionadas con la infusión: Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncospasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncospasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. Se comunicaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o acontecimientos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con MabThera. Infecciones e Infestaciones: MabThera indujo la depleción de células B en el 70 - 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de ellos. En los ensayos aleatorizados en el brazo de MabThera se notificó una mayor incidencia en las infecciones localizadas de Candida, así como de herpes zóster. Se informaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con MabThera como monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con MabThera de hasta dos años de duración con el brazo de observación, se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo algunas de Grados 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del período de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con MabThera, se han comunicado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría había recibido MabThera en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C. Se han informado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP después de progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron MabThera en combinación con quimioterapia citotóxica. En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), Grados 3 - 4, fue 2% en R-FC comparado con 0% en FC. Se ha observado una progresión del sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a MabThera con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: En los ensayos clínicos con MabThera como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (Grados 3/4) en un 4,2%, anemia e

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con MABTHERA .

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