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ELIQUIS - Laboratorio Pfizer

Laboratorio Pfizer Medicamento / Fármaco ELIQUIS

Descripción.

La denominación común internacional (DCI) de la sustancia activa es apixaban, y su nombre químico es 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida. La fórmula molecular de la sustancia activa es C25H25N5O4, su masa molecular relativa es 459,50 y su fórmula estructural se muestra a continuación:

El apixaban es un polvo entre blanco y amarillo pálido. A un pH fisiológico (1,2 - 6,8), el apixaban no se ioniza; su solubilidad acuosa en todo el rango de pH fisiológico es de aproximadamente 0,04 mg/ml.

Composición.

Cada comprimido recubierto de ELIQUIS 2,5 mg contiene: Apixaban 2,50 mg, Lactosa anhidra 50,25 mg, Celulosa microcristalina 41,00 mg, Croscarmelosa sódica 4,00 mg, Laurilsulfato sódico 1,00 mg, Estearato de magnesio 1,25 mg, Amarillo Opadry II* 4,00 mg. * Hipromelosa, Lactosa monohidrato, Dióxido de titanio, Triacetina y Óxido de hierro amarillo. Cada comprimido recubierto de ELIQUIS 5 mg contiene: Apixaban 5,00 mg, Lactosa anhidra 100,50 mg, Celulosa microcristalina 82,00 mg, Croscarmelosa sódica 8,00 mg, Laurilsulfato sódico 2,00 mg, Estearato de magnesio 2,50 mg, Opadry II Rosa* 8,00 mg. * Hipromelosa, Lactosa monohidrato, Dióxido de titanio, Triacetina y Óxido de hierro rojo.

Farmacología.

Mecanismo de acción: El apixaban es un inhibidor potente, reversible, directo y altamente selectivo del sitio activo del Factor Xa cuando es administrado por vía oral. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. El apixaban inhibe el Factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad de protrombinasa. El apixaban no tiene efecto directo en la agregación plaquetaria, pero inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el Factor Xa, el apixaban impide la generación de trombina y el desarrollo de trombos. Estudios preclínicos del apixaban en modelos animales han demostrado eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa, en dosis que preservaban la hemostasia. Propiedades farmacodinámicas:Los efectos farmacodinámicos del apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del FXa). Debido a la inhibición del FXa, el apixaban prolonga parámetros de las pruebas de coagulación tales como el tiempo de protrombina (PT), RIN y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Los cambios que se observan en esas pruebas de coagulación con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a gran variabilidad. No se recomienda basar en ellos la evaluación de los efectos farmacodinámicos del apixaban. El apixaban muestra también actividad anti-FXa, como se evidenció de la reducción de la actividad enzimática del Factor Xa en varios kits comerciales anti-FXa; sin embargo, los resultados difieren entre los kits. Los datos de los estudios clínicos se encuentran solamente disponibles para el estudio cromogénico de heparina Rotachrom. La actividad anti-FXa guarda una estrecha relación directa, lineal con la concentración plasmática del apixaban, de modo que alcanza valores máximos cuando el apixaban alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas. La relación entre la concentración plasmática del apixaban y la actividad anti-FXa es aproximadamente lineal en un amplio intervalo de dosis de apixaban. La Tabla 1 a continuación muestra la exposición y actividad anti-Factor Xa en estado estacionario para cada indicación. En pacientes que toman apixaban para la prevención del VTE después de cirugía de reemplazo de cadera o rodilla, los resultados demuestran una fluctuación menor de 1,6 veces en la actividad anti-FXa de pico a valle. En pacientes con fibrilación auricular no valvular que toman apixaban para la prevención del ACV y de la embolia sistémica, los resultados demuestran una fluctuación de menos de 1,7 veces en la actividad anti-factor Xa máxima a mínima. En pacientes que tomen apixaban para el tratamiento de la TVP y de la EP o prevención de las recurrencias de la TVP y EP, los resultados demuestran una fluctuación menor de 2,2 veces entre los niveles máximos y mínimos.

Aunque el tratamiento con apixaban no requiere vigilancia sistemática de la exposición, el estudio cuantitativo de anti-FXa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en que el conocimiento de la exposición al apixaban puede ayudar a fundamentar decisiones clínicas; p. ej., sobredosis y cirugía de urgencia. Eficacia y seguridad clínicas:Prevención del VTE en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla:El programa clínico del apixaban tuvo por objeto demostrar la eficacia y seguridad del apixaban para la prevención de VTE en una amplia variedad de pacientes adultos que se sometieron a sustitución electiva de cadera o rodilla. Un total de 8.464 pacientes fueron asignados al azar en dos estudios fundamentales, doble ciegos y multinacionales, en los que se comparó el apixaban, 2,5 mg por vía oral dos veces al día (4.236 pacientes) con enoxaparina, 40 mg una vez al día (4.228 pacientes). Incluidos en este total había 1.262 pacientes (618 en el grupo de apixaban) de 75 años de edad o mayores, 1.004 pacientes (499 en el grupo de apixaban) con bajo peso corporal (≤ 60 kg), 1.495 pacientes (743 en el grupo de apixaban) con índice de masa corporal (IMC) ≥ 33 kg/m2, y 415 pacientes (203 en el grupo de apixaban) con insuficiencia renal moderada. El estudio ADVANCE-3 incluyó 5.407 pacientes que se sometieron a sustitución electiva de cadera, y el estudio ADVANCE-2, a 3.057 pacientes sometidos a sustitución electiva de rodilla. Los sujetos recibieron apixaban, 2,5 mg por vía oral dos veces al día (po bid) o enoxaparina, 40 mg por vía subcutánea una vez al día (sc od). La primera dosis de apixaban se dio entre 12 y 24 horas después de la cirugía, mientras que la enoxaparina se inició 9 a 15 horas antes de la cirugía. Tanto el apixaban como la enoxaparina se administraron durante 32 a 38 días en el estudio ADVANCE-3 y durante 10 a 14 días en el estudio ADVANCE-2. De acuerdo con los antecedentes de los pacientes en la población estudiada de ADVANCE-3 y ADVANCE-2 (8.464 pacientes), el 46% tenía hipertensión, el 10% tenía hiperlipidemia, el 9% tenía diabetes y el 8% tenía enfermedad arterial coronaria. El apixaban demostró una reducción estadísticamente significativa en el punto final primario compuesto de todos los VTE/todas las muertes de cualquier causa, y en el punto final primario compuesto de VTE mayor, trombosis venosa profunda (TVP) proximal, PE no mortal y muerte relacionada con VTE, en comparación con la enoxaparina, en la cirugía electiva de sustitución de cadera o de rodilla (ver la Tabla 2).

Los puntos finales primarios de seguridad de sangrado mayor, el compuesto de sangrado mayor, sangrado no mayor de trascendencia clínica (CRNM) y todos los sangrados mostraron tasas similares entre los pacientes tratados con apixaban, 2,5 mg, y con enoxaparina, 40 mg (ver la Tabla 3). Todos los criterios de sangrado incluyeron el sangrado del sitio quirúrgico.

La incidencia general global de reacciones adversas de sangrado, anemia y anomalías de las transaminasas (p. ej., niveles de alanina aminotransferasa) fue numéricamente inferior en los pacientes tratados con apixaban en comparación con los tratados con enoxaparina en los estudios de Fases II y III de cirugía electiva de sustitución de cadera y de rodilla. En el estudio de la cirugía de sustitución de rodilla durante el período de tratamiento, en el grupo tratado con apixaban se diagnosticaron 4 casos de embolia pulmonar (PE) mientras que en el grupo tratado con enoxaparina no se diagnosticó ninguno. No se puede brindar ninguna explicación sobre esta cantidad mayor de PE. Prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV):En el programa clínico (ARISTOTLE: apixaban frente a warfarina, AVERROES: apixaban frente a ácido acetilsalicílico) se aleatorizaron un total de 23.799 pacientes incluyendo 11.927 aleatorizados a apixaban. El programa se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixaban para la prevención del ACV y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV) y uno o más factores adicionales de riesgo, tales como: ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala NYHA (New York Heart Association). Estudio ARISTOTLE:En el estudio ARISTOTLE se aleatorizaron un total de 18.201 pacientes a un tratamiento doble-ciego con 5 mg de apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en pacientes seleccionados [4,7%], ver Dosificación) o warfarina (objetivo de RIN 2,0-3,0). Los pacientes recibieron el fármaco de estudio durante una media de 20 meses. La edad media fue de 69,1 años, el score CHADS2 medio fue 2,1; y el 18,9% de los pacientes habían sufrido previamente un ACV o ataque isquémico transitorio. En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en el punto final primario de prevención del ACV (hemorrágico o isquémico) y de la embolia sistémica (ver Tabla 4) en comparación con warfarina.

Para pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje medio del tiempo en rango terapéutico (TTR) (RIN 2-3) fue de un 66%. El apixaban demostró una reducción del ACV y embolia sistémica en comparación con warfarina a lo largo de los diferentes niveles de TTR; en el cuartil superior de TTR con respecto al centro, el hazard ratio de apixaban frente a warfarina fue 0,73 (95% IC; 0,38; 1,40). Los puntos finales secundarios principales de sangrado mayor y muerte por cualquier causa se evaluaron en una estrategia jerárquica pre-especificada para controlar el error tipo 1 global en el estudio. También se consiguió una superioridad estadísticamente significativa en los puntos finales secundarios tanto de sangrado mayor como de muerte por cualquier causa (ver Tabla 5). Cuanto mejor es el control en el monitoreo del RIN, los beneficios observados para apixaban en comparación con warfarina en relación a muerte por cualquier causa disminuyen.

En el estudio ARISTOTLE la tasa de discontinuación total debido a reacciones adversas fue del 1,8% para apixaban y 2,6% para warfarina. Los resultados de eficacia para los subgrupos pre-especificados, incluyendo el score CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ACV o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados de eficacia primaria para la población global estudiada en el estudio. La incidencia de sangrado gastrointestinal mayor ISHT (incluyendo sangrado gastrointestinal superior, inferior y rectal) fue 0,76%/año con apixaban y 0,86%/año con warfarina. Los resultados de sangrado mayor para los grupos pre-especificados, incluyendo el score CHADS2, edad, peso corporal, sexo, estado de la función renal, ACV o AIT previos, y diabetes, fueron consistentes con los resultados para la población global estudiada en el estudio. Estudio AVERROES:En el estudio AVERROES un total de 5.598 pacientes considerados por los investigadores como no candidatos a la terapia con los antagonistas de la vitamina K (AVK) fueron aleatorizados al tratamiento con 5 mg de apixaban dos veces al día (o 2,5 mg dos veces al día en los pacientes seleccionados [6,4%], ver Dosificación) o con ácido acetilsalicílico (AAS). El AAS fue administrado en una dosis diaria de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%), o 324 mg (6,6%) a criterio del investigador. Los pacientes recibieron el fármaco de estudio durante una media de 14 meses. La edad media fue de 69,9 años, el score CHADS2 medio fue 2,0 y el 13,6% de los pacientes habían sufrido previamente un ACV o ataque isquémico transitorio. En el estudio AVERROES las razones más comunes por los que los pacientes se consideraron no adecuados a la terapia con AVK incluyeron incapacidad/imposibilidad para conseguir valores RIN dentro del intervalo requerido (42,6%), pacientes que rechazaron el tratamiento con AVK (37,4%), score de CHADS2 = 1 junto a la recomendación del médico para no usar AVK (21,3%), pacientes en los que no se podía asegurar la adherencia a las instrucciones del tratamiento con AVK (15,0%), y dificultad real o potencial para contactar al paciente en caso de un cambio urgente de la dosis (11,7%). El estudio AVERROES fue interrumpido prematuramente basándose en una recomendación del Comité independiente de Monitoreo de Datos (Data Monitoring Committee) debido a la clara evidencia de reducción del ACV y embolia sistémica con un perfil de seguridad aceptable. En el estudio AVERROES la tasa global de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 1,5% para apixaban y 1,3% para AAS. En el estudio, apixaban consiguió una superioridad estadísticamente significativa en el punto final primario de eficacia, en prevención de ACV (hemorrágico, isquémico o no especificado) y de la embolia sistémica (ver Tabla 6) en comparación con AAS.

No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor entre apixaban y AAS (ver Tabla 7).

Prevención de la TVP y de la EP, y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: El programa clínico (AMPLIFY: apixaban frente a enoxaparina/warfarina, AMPLIFY-EXT: apixaban frente a placebo) se diseñó para demostrar la eficacia y seguridad de apixaban para el tratamiento de la TVP y/o EP (AMPLIFY), y la terapia extendida para la prevención de las recurrencias de la TVP y/o EP después de 6 a 12 meses de tratamiento anticoagulante para la TVP y/o EP (AMPLIFY-EXT). Ambos estudios fueron ensayos aleatorizados, de grupos paralelos, doble-ciego, multinacionales en pacientes con TVP proximal sintomática o EP sintomática. Las variables clave de seguridad y eficacia fueron evaluadas por un comité ciego independiente. Estudio AMPLIFY:En el estudio AMPLIFY un total de 5.395 pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento con apixaban 10 mg dos veces al día por vía oral durante 7 días, seguido de 5 mg de apixaban dos veces al día por vía oral durante 6 meses, o enoxaparina 1 mg/kg dos veces al día por vía subcutánea durante al menos 5 días (hasta conseguir un RIN≥ 2) y warfarina (objetivo de RIN en un rango 2,0-3,0) por vía oral durante 6 meses. La edad media fue de 56,9 años y el 89,8% de los pacientes aleatorizados padecían eventos de VTE no provocados. Para los pacientes aleatorizados a warfarina, el porcentaje del tiempo medio en el rango terapéutico (RIN 2,0-3,0) fue de 60,9. Apixaban mostró una reducción en el VTE sintomático recurrente o muerte relacionada con VTE en los distintos niveles de TTR; en el cuartil más alto de TTR respecto al control de los centros, el riesgo relativo de apixaban vs enoxaparina/warfarina fue de 0,79 (95% IC; 0,39; 1,61). En el estudio, apixaban demostró ser no-inferior a enoxaparina/warfarina en la variable primaria compuesta por VTE sintomático recurrente adjudicado (TVP no fatal o EP no fatal) o muerte relacionada con VTE (ver Tabla 8).

La eficacia de apixaban en el tratamiento inicial del VTE fue consistente entre pacientes que fueron tratados por una EP [Riesgo relativo 0,9; 95% IC (0,5, 1,6)] o TVP [Riesgo relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. La eficacia entre los subgrupos, incluyendo edad, sexo, índice de masa corporal (IMC), función renal, extensión del índice de EP, localización del trombo de la TVP, y uso previo de heparina parenteral fue en general consistente. La variable principal de seguridad fue el sangrado mayor. En el estudio, apixaban fue estadísticamente superior a enoxaparina/warfarina en la variable principal de seguridad [Riesgo relativo 0,31, 95% de intervalo de confianza (0,17; 0,55), valor-p < 0,0001] (ver Tabla 9).

El sangrado mayor y sangrado NMCR adjudicados en cualquier lugar del cuerpo fueron por lo general inferiores en el grupo de apixaban cuando se compara con el grupo de enoxaparina/warfarina. Se produjo sangrado gastrointestinal mayor ISTH adjudicado en 6 (0,2%) pacientes tratados con apixaban y 17 (0,6%) pacientes tratados con enoxaparina/warfarina. Estudio AMPLIFY-EXT:En el estudio AMPLIFY-EXT un total de 2.482 pacientes fueron aleatorizados al tratamiento con 2,5 mg de apixaban dos veces al día por vía oral, apixaban 5 mg dos veces al día por vía oral, o placebo durante 12 meses después de completar entre 6 y 12 meses de tratamiento anticoagulante inicial. De éstos, 836 pacientes (33,7%) participaron en el estudio AMPLIFY antes de incluirse en el estudio AMPLIFY -EXT. La edad media fue de 56,7 años y el 91,7% de los pacientes aleatorizados padecían eventos de TEV no provocados. En el estudio, ambas dosis de apixaban fueron estadísticamente superiores a placebo en la variable primaria de TEV sintomático recurrente (TVP no fatal o EP no fatal) o muerte por cualquier causa (ver Tabla 10).

La eficacia de apixaban para la prevención de las recurrencias de un VTE se mantuvo entre los subgrupos, incluyendo edad, sexo, IMC, y función renal. La variable de seguridad primaria fue el sangrado mayor durante el periodo de tratamiento. En el estudio, la incidencia de sangrado mayor para ambas dosis de apixaban no fue estadísticamente distinta de la del placebo. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de sangrado mayor, sangrado NMCR, sangrado menor, y todos los tipos de sangrado entre los grupos de tratamiento con apixaban 2,5 mg dos veces al día y placebo (ver Tabla 11).

Los casos de sangrado gastrointestinal mayor ISTH adjudicado se produjeron en 1 (0,1%) paciente tratado con la dosis de 5 mg de apixaban dos veces al día, no hubo en los pacientes tratados con la dosis de 2,5 mg de apixaban dos veces al día y en 1 (0,1%) paciente tratado con placebo. Propiedades Farmacocinéticas: Absorción:La biodisponibilidad absoluta del apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. El apixaban se absorbe rápidamente con concentraciones máximas (Cmax) que aparecen de 3 a 4 horas después de la ingesta del comprimido. La ingesta con alimentos no afecta el ABC ni la Cmax de apixaban en la dosis de 10 mg. El apixaban puede tomarse con o sin alimentos. El apixaban demuestra una farmacocinética lineal con aumentos de dosis proporcionales en la exposición a dosis orales de hasta 10 mg. En dosis de ≥ 25 mg, el apixaban muestra una absorción limitada por la disolución con reducción de biodisponibilidad. Los parámetros de exposición al apixaban muestran variabilidad baja a moderada, que se expresa en una variabilidad intrasujeto y entre sujetos ~20% CV y ~30% CV, respectivamente. Distribución:La unión a proteína plasmática es de aproximadamente 87% en seres humanos. El volumen de distribución (Vss) aproximado es de 21 litros. Biotransformación y eliminación:El apixaban se elimina por diversas vías. De la dosis de apixaban administrada a seres humanos, cerca de 25% se recuperó en la forma de metabolitos, en su mayor parte en las heces. La excreción renal del apixaban representa alrededor de 27% de la depuración total. Se observaron contribuciones adicionales de la excreción biliar e intestinal directa en estudios clínicos y no clínicos, respectivamente. El apixaban tiene una depuración total cercana a 3,3 l/h y una vida media de aproximadamente 12 horas. La O-desmetilación y la hidroxilación en la fracción 3-oxopiperidinilo son los sitios principales de biotransformación. El apixaban es metabolizado principalmente vía CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2J2. El apixaban intacto es el principal componente hallado en el plasma humano sin metabolitos circulantes activos presentes. El apixaban es un sustrato de las proteínas de transporte denominadas P-gp y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). Insuficiencia renal:La concentración máxima del apixaban no se vio afectada en la disfunción renal. La exposición al apixaban aumentó en correlación con la disminución de la función renal, según se evaluó por la depuración medida de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (clearance de creatinina de 30-50 ml/min) y grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas (ABC) de apixaban aumentaron 16%, 29% y 44%, respectivamente, en comparación con las personas con clearance de creatinina normal. La disfunción renal no tuvo efecto evidente en la relación entre la concentración plasmática del apixaban y la actividad anti-FXa. En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de apixaban se incrementó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixaban inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixaban, disminuyó en un 14% el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un clearance de apixaban de 18 ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixaban. Insuficiencia hepática:En un estudio que comparaba 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, puntaje Child-Pugh A 5 (n = 6) y puntaje 6 (n = 2), y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (puntaje Child-Pugh B 7 (n = 6) y puntaje 8 (n = 2) contra 16 sujetos control sanos, la farmacocinética y la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixaban no sufrieron alteraciones en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-Factor Xa y en la RIN fueron similares entre los sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada y los sujetos sanos. Pacientes de edad avanzada:Los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad) mostraron concentraciones plasmáticas más altas que los más jóvenes, con valores medios del ABC que fueron aproximadamente 32% más altos y sin diferencia en Cmax. Género:La exposición al apixaban fue aproximadamente 18% más alta en mujeres que en varones. Origen étnico y raza:En general, los estudios de Fase I no mostraron ninguna diferencia perceptible en la farmacocinética del apixaban entre los sujetos blancos o caucásicos, asiáticos y negros o afroamericanos. Los resultados de un análisis de farmacocinética poblacional en pacientes que recibieron apixaban concordaron con los resultados de Fase I. Peso corporal:En comparación con la exposición al apixaban en sujetos con peso corporal de 65 a 85 kg, el peso corporal >120 kg se vio vinculado a una exposición aproximadamente 30% menor, y el peso corporal < 50 kg, a una exposición aproximadamente 30% mayor. Relación entre farmacocinética y farmacodinamia:Se ha evaluado la relación farmacocinética y farmacodinámica (PK-PD) entre la concentración plasmática de apixaban y varios puntos finales PD (actividad anti-FXa, RIN, PT, aPTT) después de la administración de un amplio intervalo de dosis (0,5 a 50 mg). La relación entre la concentración plasmática de apixaban y la actividad del antifactor Xa se describió mejor mediante un modelo lineal. La relación PK-PD observada en los pacientes que recibieron apixaban coincidió con la establecida en los sujetos sanos.

Indicaciones.

Prevención de eventos de tromboembolia venosa (VTE) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de sustitución de cadera o rodilla. Prevención del accidente cerebrovascular (ACV) y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no-valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ACV o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardíaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA). Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos (ver ADVERTENCIAS, Pacientes con EP hemodinámicamente inestables).

Dosificación.

Prevención del VTE en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada de ELIQUIS es de 2,5 mg por vía oral dos veces al día. La dosis inicial se debe tomar de 12 a 24 horas después de la cirugía. Los médicos pueden considerar los beneficios potenciales de la anticoagulación precoz para la profilaxis de la VTE así como también los riesgos del sangrado posquirúrgico al decidir el momento de la administración

dentro de este lapso de tiempo. En pacientes sometidos a una cirugía de sustitución de cadera:La duración recomendada del tratamiento es de 32 a 38 días. En pacientes sometidos a una cirugía de sustitución de rodilla:La duración recomendada del tratamiento es de 10 a 14 días. Prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV):La dosis recomendada de ELIQUIS es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral. Reducción de dosis:La dosis recomendada de ELIQUIS es 2,5 mg administrados dos veces al día para pacientes con FANV y al menos dos de las siguientes características: edad ≥ 80 años, peso corporal ≤ 60 kg, o creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l). El tratamiento debe continuarse a largo plazo. Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP:La dosis recomendada de ELIQUIS para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p.ej. cirugía reciente, traumatismo, inmovilización). La dosis recomendada de ELIQUIS para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2,5 mg dos veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2,5 mg dos veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con ELIQUIS 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante, tal como se indica en la Tabla que se muestra a continuación (ver Farmacología).

La duración del tratamiento global se debe individualizar después de una evaluación minuciosa del beneficio del tratamiento frente al riesgo de hemorragia (ver Advertencias). Dosis omitidas:Si deja de tomar una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente ELIQUIS y luego continuar su régimen anterior de dos veces al día. Cambio de tratamiento:Se puede realizar el cambio de tratamiento de los anticoagulantes parenterales al apixaban (y viceversa) en la próxima dosis programada (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). Estos medicamentos no se deben administrar simultáneamente. Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a ELIQUIS:Cuando cambie el tratamiento de antagonistas de la vitamina K (AVK) a ELIQUIS, discontinúe el tratamiento con warfarina u otro tratamiento con AVK e inicie el tratamiento con ELIQUIS cuando la Ratio Internacional Normalizado (RIN) sea < 2,0. Cambio de tratamiento con ELIQUIS a antagonistas de la vitamina K (AVK):Cuando cambie el tratamiento con ELIQUIS a tratamiento con AVK, continúe con la administración de ELIQUIS durante al menos dos días después de empezar el tratamiento con AVK. Después de 2 días de coadministración de ELIQUIS con AVK, mida el RIN antes de la próxima dosis programada de ELIQUIS. Continúe la coadministración de ELIQUIS y AVK hasta que el RIN sea ≥ 2,0. Pacientes con insuficiencia renal:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) aplican las siguientes recomendaciones (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas): para la prevención del VTE en cirugía electiva de cadera o rodilla, para el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, apixaban se debe usar con precaución; para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV, los pacientes deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg dos veces al día. Los pacientes con creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l), y edad ≥ 80 años, o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día. En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto no se recomienda apixaban (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática:ELIQUIS está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica (ver Contraindicaciones). No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Se debe emplear con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (aminotransferasa de alanina [ALT]/aspartato transaminasa [AST] >2 x límite superior de lo normal [ULN]) o bilirrubina total ≥ 1,5 x ULN fueron excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, se debe usar ELIQUIS con precaución en esta población (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Antes de iniciar el tratamiento con ELIQUIS, se debe medir la función hepática. Peso corporal:Prevención de VTE y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP - No es necesario ajustar la dosis (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas y Advertencias). FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis). Género:No es necesario ajustar la dosis (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Pacientes de edad avanzada:Prevención de VTE y tratamiento/prevención de recurrencias de la TVP y EP - No es necesario ajustar la dosis (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). FANV - No se requiere ajuste de dosis, a menos que se cumplan los criterios de reducción de dosis (ver Reducción de dosis). Cardioversión (FANV):Los pacientes pueden continuar con apixaban mientras están siendo cardiovertidos. Población pediátrica:No se han establecido la seguridad y la eficacia de ELIQUIS en pacientes menores de 18 años de edad. No hay información disponible a la fecha. Forma de administración:Para administración oral. ELIQUIS se debe tragar con agua, con o sin alimentos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Sangrado activo de trascendencia clínica. Enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Lesión o patología si se considera que supone riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente; hemorragia intracraneal reciente; sospecha o diagnóstico de várices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales mayores. Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas (UHF), heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante (ver Dosificación) o cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter venoso o arterial central (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad del apixaban se ha investigado en 7 ensayos clínicos en fase III incluyendo más de 21.000 pacientes. Más de 5.000 pacientes fueron incluidos en estudios de prevención del VTE, más de 11.000 pacientes en estudios de FANV y más de 4.000 pacientes en estudios de tratamiento de VTE, con una exposición total media de 20 días, 1,7 años y 221 días respectivamente (ver Farmacología). Las reacciones adversas frecuentes fueron hemorragias, contusiones, epistaxis y hematomas (ver Tabla con el perfil de eventos adversos y frecuencias por indicación). En estudios de prevención del VTE, en total el 11% de los pacientes tratados con apixaban, 2,5 mg dos veces al día, experimentó reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrados con apixaban fue de un 10% en los estudios de apixaban frente a enoxaparina. En los estudios de FANV, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixaban fue del 24,3% en el estudio de apixaban frente a warfarina de un 9,6% en el estudio de apixaban frente a aspirina. En el estudio de apixaban frente a warfarina la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor según ISTH (incluyendo sangrado del tracto gastrointestinal superior, del tracto gastrointestinal inferior, y sangrado rectal) fue de 0,76%/año con apixaban. La incidencia de sangrado ocular mayor según ISTH fue de 0,18%/año con apixaban. En los estudios de tratamiento de VTE, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con sangrado con apixaban fue de 15,6% en el estudio de apixaban frente a warfarina y del 13,3% en el estudio de apixaban frente a placebo (ver Farmacología).

El uso de ELIQUIS puede vincularse a un mayor riesgo de sangrado oculto o manifiesto de cualquier tejido u órgano, lo que puede ocasionar anemia poshemorrágica. Los signos y síntomas, y la gravedad variarán según el sitio y el grado o la extensión del sangrado (ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacodinámicas).

Advertencias.

Riesgo de hemorragia: Al igual que con otros anticoagulantes, se debe estar muy atento a la aparición de cualquier signo de sangrado en el paciente que toma ELIQUIS. Se recomienda usar con precaución en situaciones clínicas que aumentan el riesgo de hemorragia. Se debe interrumpir la administración de ELIQUIS si se produce hemorragia grave (ver Reacciones Adversas y Sobredosificación). Aunque el tratamiento con apixaban no requiere un monitoreo rutinario de su exposición, un estudio cuantitativo anti-Factor Xa calibrado puede ser útil en situaciones excepcionales en las que conocer la exposición a apixaban permita ayudar en la toma de decisiones clínicas, por ejemplo, sobredosis y cirugía de emergencia (ver Farmacología, Propiedades Farmacodinámicas). Interacción con otros medicamentos que afectan a la hemostasia:Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones). El uso concomitante de ELIQUIS con agentes antiplaquetarios aumenta el riesgo de sangrado. Se debe tener cuidado si los pacientes reciben tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo ácido acetilsalicílico. Después de una cirugía, el uso concomitante de otros inhibidores de la agregación plaquetaria junto con ELIQUIS no está recomendado (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). En pacientes con fibrilación auricular y condiciones que requieran mono o doble terapia con fármacos antiplaquetarios, se debe hacer una cuidadosa evaluación de los potenciales beneficios frente a los potenciales riesgos antes de coadministrar este tratamiento con ELIQUIS. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, el uso concomitante de AAS incrementó las tasas de sangrado mayor con respecto a las de apixaban, de un 1,8% al año a un 3,4% al año, y aumentó el riesgo de sangrado con respecto al de warfarina, de un 2,7% al año a un 4,6% al año. En este ensayo clínico, hubo un uso limitado (2,1%) de doble terapia con fármacos antiplaquetarios. En un estudio clínico en pacientes con síndrome coronario agudo de alto riesgo, caracterizados por múltiples comorbilidades cardíacas y no cardíacas, y que recibieron AAS solo o combinación de AAS con clopidogrel, se observó un aumento significativo del riesgo de sangrado mayor, clasificado según ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) para apixaban (5,13% al año) en comparación con el placebo (2,04% al año). Uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo:Hay experiencia muy limitada con el uso de agentes trombolíticos para el tratamiento del ACV isquémico agudo en pacientes a los que se administró apixaban. Pacientes con prótesis valvulares cardíacas:No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ELIQUIS en pacientes con prótesis valvulares cardíacas, con o sin fibrilación auricular. Por tanto, no se recomienda el uso de ELIQUIS en este grupo de pacientes. Cirugía y procedimientos invasivos:ELIQUIS debe discontinuarse al menos 48 horas antes de una cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo moderado o elevado de sangrado. Esto incluye intervenciones para las que no puede excluirse la probabilidad de sangrado clínicamente significativo, o para las que el riesgo de sangrado es inaceptable. ELIQUIS debe discontinuarse al menos 24 horas antes de la cirugía electiva o procedimientos invasivos con un riesgo bajo de sangrado. Esto incluye intervenciones para las cuales se espera que cualquier sangrado producido sea mínimo, no crítico por la localización o fácilmente controlable. Si no puede retrasarse la cirugía o los procedimientos invasivos, deben tomarse las precauciones apropiadas, teniendo en consideración el riesgo aumentado de sangrado. Este riesgo de sangrado debe sopesarse con respecto a la urgencia de la intervención. El tratamiento con apixaban debe reiniciarse tan pronto como sea posible luego del procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido una hemostasia adecuada (ver Dosificación, Cardioversión). Interrupción temporal:La interrupción de anticoagulantes, incluyendo ELIQUIS, por motivos de sangrado activo, cirugía electiva, o procedimientos invasivos coloca a los pacientes en un riesgo aumentado de trombosis. Deben evitarse períodos sin tratamiento y si la anticoagulación con ELIQUIS debe discontinuarse temporalmente por cualquier razón, el tratamiento debe reinstaurarse lo antes posible. Punción o anestesia raquídea o epidural:Cuando se emplea anestesia neuraxial (anestesia raquídea o epidural) o se realiza punción raquídea (lumbar) o epidural, los pacientes tratados con agentes antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas están en riesgo de desarrollar un hematoma epidural o raquídeo que puede ocasionar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de estos eventos puede aumentar con el uso posoperatorio de catéteres epidurales permanentes o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse por lo menos 5 horas antes de la primera dosis de ELIQUIS. El riesgo puede aumentar también con la punción epidural o raquídea traumática o repetida. La aparición de signos y síntomas de deterioro neurológico debe ser estrictamente monitoreado (p. ej., entumecimiento o debilidad de las piernas, disfunción del intestino o la vejiga). Ante cualquier deterioro neurológico, se requerirá diagnóstico y tratamiento urgentes. Antes de la intervención neuraxial, el médico deberá ponderar los riesgos y beneficios posibles en pacientes que reciben o recibirán tratamiento anticoagulante con fines de tromboprofilaxis.No existe experiencia clínica sobre el uso del apixaban con catéteres intratecales o epidurales permanentes. En caso de que exista dicha necesidad y de acuerdo con los datos de farmacocinética (PK), debe transcurrir un intervalo de 20 a 30 horas (es decir, 2 x vida media) entre la última dosis de apixaban y la extracción del catéter, y se debe omitir al menos una dosis antes de retirar el catéter. La siguiente dosis de apixaban se puede administrar al menos 5 horas después de retirar el catéter. Al igual que con todos los nuevos anticoagulantes orales, la experiencia con el bloqueo neuraxial es limitada; por lo tanto, se recomienda suma precaución al usar apixaban ante la presencia del bloqueo neuraxial. Pacientes con EP hemodinámicamente inestables o pacientes que requieran trombolisis o embolectomía pulmonar: ELIQUIS no está recomendado como una alternativa a la heparina no fraccionada en pacientes que presentan embolia pulmonar que están hemodinámicamente inestables o que puedan ser sometidos a trombolisis o embolectomía pulmonar, ya que, no se ha establecido la seguridad y eficacia de apixaban en estas situaciones clínicas. Pacientes con cáncer activo:No se ha establecido la eficacia y seguridad de apixaban en el tratamiento de la TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes con cáncer activo. Insuficiencia renal: La limitada cantidad de datos clínicos indican que las concentraciones plasmáticas de apixaban se incrementan en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min), lo que puede llevar un riesgo aumentado de sangrado. Para la prevención del VTE en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o rodilla, tratamiento de TVP, tratamiento de EP y prevención de recurrencias de TVP y EP, apixaban debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) (ver Dosificación y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Para la prevención del ACV y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV) los pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina de 15-29 ml/min) y pacientes que presenten dos de las siguientes características: creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoles/l), asociada a edad ≥ 80 años o peso corporal ≤ 60 kg deben recibir una dosis menor de apixaban, de 2,5 mg administrados dos veces al día (ver Dosificación). En pacientes con clearance de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis, no hay experiencia clínica y por tanto apixaban no está recomendado (ver Dosificación y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Pacientes de edad avanzada:Con el aumento de la edad puede aumentar el riesgo de hemorragias (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). También, la administración conjunta de ELIQUIS con ácido acetilsalicílico se debe realizar con precaución en pacientes de edad avanzada, a causa del potencial aumento en el riesgo de sangrado. Peso corporal:Un bajo peso corporal (≤ 60 kg) puede aumentar el riesgo de sangrado (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Insuficiencia hepática:ELIQUIS está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía y riesgo de sangrado de trascendencia clínica (ver Contraindicaciones). No se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A o B) (ver Dosificación y Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Se excluyó de los ensayos clínicos a los pacientes con valores elevados de enzimas hepáticas (GOT/GPT >2xLSN) o bilirrubina total ≥1,5xLSN. Por tanto, ELIQUIS debe utilizarse con precaución en esta población (ver Farmacología, Propiedades Farmacocinéticas). Antes de iniciar el tratamiento con ELIQUIS, se debe medir la función hepática. Interacción con inhibidores tanto del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y de la glucoproteína P (P-gp):No se recomienda el uso de ELIQUIS en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, tales como antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos medicamentos pueden duplicar la exposición al apixaban (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) o aumentarla aún más ante la presencia de factores adicionales que aumentan la exposición al apixaban (p. ej., insuficiencia renal grave). Interacción con los inductores del CYP3A4 y de la P-gp:El uso concomitante de ELIQUIS con inductores potentes del CYP3A4 y la P-gp (p. ej., rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede causar una reducción de ~50% en la exposición a apixaban. En un estudio clínico en pacientes con fibrilación auricular, se observó una disminución de la eficacia y un mayor riesgo de sangrado cuando se coadministraba apixaban junto con inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp, en comparación a cuando se administraba solamente apixaban. En los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp se aplica las siguientes recomendaciones (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción): para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, apixaban se debe usar con precaución; para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP, no se debe utilizar apixaban ya que la eficacia se puede ver comprometida. Cirugía de fractura de cadera:No se ha evaluado en estudios clínicos la eficacia y seguridad del uso del apixaban en pacientes que se someten a una cirugía de fractura de cadera no electiva. Por tanto, no es recomendable en estos pacientes. Parámetros de laboratorio:Las resultados de las pruebas de coagulación (p. ej., tiempo de protrombina [PT], Relación Normalizada Internacional [RIN] y tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) se modifican de acuerdo con el mecanismo de acción del apixaban. Los cambios que se observan en estas pruebas con la dosis terapéutica prevista son pequeños y están sujetos a una gran variabilidad (ver Farmacología, Propiedades Farmacodinámicas). Información sobre excipientes:ELIQUIS contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes que tengan problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa o galactosa. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Inhibidores del CYP3A4 y la P-gp:La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp, aumentó dos veces el ABC media del apixaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media de apixaban. No se recomienda el uso de ELIQUIS en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la

proteasa del VIH (p. ej., ritonavir) (ver Advertencias). Es de esperar que principios activos que no se consideran inhibidores potentes ni de CYP3A4 ni de la P-gp (por ejemplo diltiazem, naproxeno, amiodarona, verapamilo, y quinidina) aumenten en menor grado la concentración plasmática de apixaban. El diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y débil de la P-gp, aumentó 1,4 veces los valores medios del ABC del apixaban y aumentó 1,3 veces la Cmax. El naproxeno (500 mg en dosis única), inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, aumentó 1,5 y 1,6 veces, respectivamente, los valores medios del ABC y la Cmax del apixaban. No es necesario ajustar la dosis de apixaban cuando se coadministra con inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o de la P-gp. Inductores del CYP3A4 y la P-gp:La administración concomitante de apixaban con rifampicina, inductor potente tanto del CYP3A4 como de la P-gp, originó una disminución aproximada del 54% y 42%, respectivamente, en los valores medios del ABC y la Cmax del apixaban. El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y la P-gp (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ajustar la dosis de apixaban durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, apixaban se deben utilizar con precaución para la prevención del TEV en cirugía electiva de cadera o rodilla, para la prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes con FANV y para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP. No se recomienda apixaban para el tratamiento de la TVP y tratamiento de EP en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con inductores potentes tanto del CYP3A4 como de la P-gp, ya que la eficacia se puede ver comprometida (ver Dosificación). Anticoagulantes, Inhibidores de la agregación plaquetaria y AINEs:Debido al aumento del riesgo de sangrado, está contraindicado el tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante (ver Contraindicaciones). Después de la administración combinada de enoxaparina (40 mg en dosis única) con apixaban (5 mg en dosis única), se observó un efecto aditivo en la actividad anti-Factor Xa. Cuando se administró apixaban junto con 325 mg de ácido acetilsalicílico, una vez al día, no se observaron interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes. La coadministración de apixaban con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico (75 mg y 162 mg, respectivamente, una vez al día), o con prasugrel (60 mg seguidos de 10 mg una vez al día) en estudios de Fase 1 no mostró un aumento importante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado, ni mayor inhibición de la agregación plaquetaria ni en las pruebas de coagulación (PT, RIN y aPTT), en comparación con la administración de medicamentos antiplaquetarios sin apixaban. El aumento de los valores en las pruebas de coagulación (TP, RIN, y TTPa) fue consistente con los efectos del apixaban solo. El naproxeno (500 mg), inhibidor de la P-gp, aumentó 1,5 y 1,6 veces los valores del ABC media y la Cmax del apixaban, respectivamente. Aumentos esperables en los valores de las pruebas de coagulación fueron observados para apixaban. No se observó cambio en el efecto del naproxeno sobre la agregación plaquetaria inducida por el ácido araquidónico, ni se observó prolongación del tiempo de sangrado de trascendencia clínica después de la coadministración de apixaban y naproxeno. A pesar de estos resultados, algunas personas pueden mostrar una respuesta farmacodinámica más intensa cuando se coadministran agentes antiplaquetarios con el apixaban. Se debe usar ELIQUIS con precaución cuando se coadministra con AINEs (incluido el ácido acetilsalicílico) porque estos medicamentos generalmente aumentan el riesgo de sangrado. Se informó un aumento significativo en el riesgo de sangrado con la triple combinación de apixaban, ácido acetilsalicílico y clopidogrel en un estudio clínico con pacientes con síndrome coronario agudo (ver Advertencias). No se recomienda la coadministración de medicamentos relacionados con sangrado grave y ELIQUIS, tales como: agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (p. ej., clopidogrel), dipiridamol, dextrano y sulfinpirazona. Otros tratamientos concomitantes:No se observó interacción farmacocinética ni farmacodinámica de trascendencia clínica cuando se coadministró apixaban con atenolol o famotidina. La administración concomitante de apixaban, 10 mg, con atenolol, 100 mg, no tuvo efecto de relevancia clínica en la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos, los valores de la ABC media y la Cmax del apixaban fueron 15% y 18% más bajos que cuando se administra solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no tuvo efecto en el ABC ni la Cmax del apixaban. Efectos del apixaban en otros productos farmacéuticos:Los estudios in vitro del apixaban mostraron ausencia de efecto inhibitorio en la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 >45mM) y efecto inhibitorio débil en la actividad de CYP2C19 (IC50 >20mM) en concentraciones que son significativamente mayores que las concentraciones plasmáticas máximas que se observan en seres humanos. El apixaban no indujo a CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4/5 en concentraciones de hasta 20mM. Por lo tanto, no es de esperar que el apixaban altere la depuración metabólica de los medicamentos coadministrados que metabolizan esas enzimas. El apixaban no es un inhibidor importante de la P-gp. En estudios efectuados en sujetos sanos, como se describe a continuación, el apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de la digoxina, el naproxeno ni el atenolol. Digoxina: La coadministración de apixaban (20 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día), un sustrato de la P-gp, no afectó el ABC ni la Cmax de la digoxina. Por lo tanto, el apixaban no inhibe el transporte del sustrato mediado por P-gp. Naproxeno: La coadministración de dosis únicas de apixaban (10 mg) y naproxeno (500 mg), un AINE de uso frecuente, no tuvo efecto en el ABC ni la Cmax del naproxeno. Atenolol: La coadministración de una dosis única de apixaban (10 mg) y atenolol (100 mg), un betabloqueante de uso frecuente, no alteró la farmacocinética del atenolol. Carbón activado: La administración de carbón activado reduce la exposición a apixaban (ver Sobredosificación). Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones de la fertilidad:Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, de acuerdo con estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, poder carcinógeno, fertilidad y desarrollo embriofetal, y toxicidad en animales juveniles. Los efectos principales observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica del apixaban en los parámetros de coagulación de la sangre. En los estudios de toxicidad, el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, dado que esto se puede atribuir a una sensibilidad menor de las especies no clínicas en comparación con los seres humanos, este resultado debe interpretarse con precaución cuando se lo extrapola a los seres humanos. En los estudios con animales a los que se les administró apixaban no se observaron efectos sobre la fertilidad. Embarazo:No existen datos sobre el uso del apixaban en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos de toxicidad reproductiva. No es recomendable usar apixaban durante el embarazo. Lactancia:Se desconoce si el apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Datos obtenidos en animales indican que el apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas, se encontró una relación alta entre la leche y el plasma materno (Cmax de aproximadamente 8, ABC de aproximadamente 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede descartar que exista algún riesgo en los recién nacidos y lactantes. Debe tomarse la decisión de interrumpir el amamantamiento o suspender o evitar el tratamiento con apixaban. Efectos sobre la habilidad para conducir y utilizar maquinarias:ELIQUIS tiene una influencia insignificante o nula en la capacidad para conducir y operar maquinaria.

Conservación.

Conservar a temperatura ambiente a no más de 30° C.

Sobredosificación.

No hay antídoto contra ELIQUIS. Una sobredosis de apixaban puede aumentar el riesgo de sangrado. Si surgen complicaciones hemorrágicas, se debe suspender el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse el inicio de un tratamiento apropiado, como la hemostasia quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado. En estudios clínicos controlados, el apixaban, administrado por vía oral a sujetos sanos en dosis de hasta 50 mg diarios durante 3 a 7 días (25 mg dos veces al día durante 7 días o 50 mg una vez al día durante 3 días) no tuvo ningún efecto adverso de trascendencia clínica. En voluntarios sanos, la administración de carbón activado a las 2 y 6 horas después de la ingestión de una dosis de 20 mg de apixaban redujo la ABC media de apixaban en un 50% y 27% respectivamente, y no tuvo impacto en la Cmax. La vida media de eliminación de apixaban disminuyó de 13,4 horas cuando se administró apixaban solo a 5,3 horas y 4,9 horas respectivamente, cuando se administró carbón activado a las 2 y 6 horas de la administración de apixaban. Por tanto, la administración de carbón activado puede utilizarse para manejar la sobredosis o ingestión accidental de apixaban. Si el sangrado pusiera en peligro la vida del paciente y no se pudiera controlar con las medidas anteriores, puede considerarse la administración de Factor VIIa recombinante. Sin embargo, actualmente no hay experiencia con el uso de Factor VIIa recombinante en pacientes que reciben apixaban. Se debe considerar la readministración del Factor VIIa recombinante y ajustar la dosis dependiendo de la mejoría del sangrado. Dependiendo de la disponibilidad local, se debe considerar la posibilidad de consultar a un experto en coagulación en caso de sangrados mayores.

La hemodiálisis disminuyó el AUC de apixaban en un 14% en sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), cuando se administró por vía oral una dosis única de 5 mg de apixaban. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixaban. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/ 4658-7777.

Información al paciente.

ELIQUIS: APIXABAN: Comprimidos recubiertos. Venta bajo receta. Industria italiana. Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento porque contiene información importante para usted. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. Si tiene alguna duda, consulte a su médico. Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. "Este medicamento ha sido prescripto sólo para su problema médico actual. No lo recomiende a otras personas". Composición:Cada comprimido recubierto de ELIQUIS 2,5 mg contiene: Apixaban 2,5 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Laurilsulfato sódico, Estearato de magnesio, Amarillo Opadry II (Hipromelosa, Lactosa monohidrato, Dióxido de titanio, Triacetina y Óxido de hierro amarillo) Cada comprimido recubierto de ELIQUIS 5 mg contiene: Apixaban 5 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, Celulosa microcristalina, Croscarmelosa sódica, Laurilsulfato sódico, Estearato de magnesio, Opadry II Rosa (Hipromelosa, Lactosa monohidrato, Dióxido de titanio, Triacetina y Óxido de hierro rojo). Qué es ELIQUIS y para qué se utilliza:ELIQUIS contiene el principio activo apixaban y pertenece a un grupo de medicamentos llamados anticoagulantes. Este medicamento ayuda a prevenir la formación de coágulos de sangre al bloquear el Factor Xa, un elemento importante de la coagulación de la sangre. ELIQUIS se usa en adultos:para prevenir la formación de coágulos de sangre (trombosis venosa profunda [TVP]) después de una operación de reemplazo de cadera o rodilla. Después de una operación de cadera o rodilla usted puede tener un mayor riesgo de que se le formen coágulos de sangre en las venas de las piernas. Esto puede causar hinchazón en las piernas, con o sin dolor. Si un coágulo de sangre viaja de la pierna a sus pulmones, puede impedir el flujo de sangre, causando dificultad para respirar, con o sin dolor de pecho. Esta condición médica (embolismo pulmonar) puede suponer un riesgo para su vida y requiere atención médica inmediata. Para prevenir la formación de un coágulo sanguíneo en el corazón en pacientes con un latido irregular del corazón (fibrilación auricular) y al menos un factor de riesgo adicional. Los coágulos sanguíneos se pueden desprender, moverse hasta el cerebro y provocar un accidente cerebrovascular (ACV), o moverse a otros órganos evitando una correcta irrigación del mismo (también conocida como embolia sistémica). Un accidente cerebrovascular puede tener riesgo para la vida y requiere atención médica inmediata. Para tratar coágulos de sangre en las venas de las piernas (trombosis venosa profunda) y en los vasos sanguíneos de los pulmones (embolia pulmonar), y para prevenir que estos coágulos de sangre vuelvan a aparecer en los vasos sanguíneos de las piernas y/o de los pulmones. Qué se necesita saber ante empezar a tomar ELIQUIS:No tome ELIQUIS: si es alérgico a apixaban o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento. Si sangra excesivamente. Si tiene una enfermedad en un órgano del cuerpo que aumente el riesgo de sangrado grave (como una úlcera activa o reciente del estómago o intestino, o hemorragia cerebral reciente). Si padece una enfermedad del hígado que aumente el riesgo de sangrado (coagulopatía hepática). Si está tomando medicamentos para prevenir la coagulación de la sangre (por ejemplo warfarina/acenocumarol, rivaroxaban, dabigatran o heparina), excepto cuando cambie de tratamiento anticoagulante o mientras tenga una vía arterial o venosa y sea tratado con heparina para mantener esa vía abierta. Advertencias y precauciones:Informe a su médico antes de tomar este medicamento si presenta alguna de estas situaciones: un riesgo aumentado de sangrado, como por ejemplo: trastornos hemorrágicos, incluyendo situaciones que resulten en una disminución de la actividad plaquetaria. Presión arterial muy alta, no controlada con tratamiento médico. Es usted mayor de 75 años. Pesa usted 60 kg o menos. Una enfermedad renal grave o si está sometido a diálisis. Un problema de hígado o historial de problemas de hígado. Tuvo un catéter o recibió una inyección en la columna vertebral (para anestesia o alivio del dolor). Su médico le indicará que deje pasar un mínimo de 5 horas después de retirar el catéter antes de tomar ELIQUIS. Lleva una prótesis valvular cardíaca. Si su médico determina que su presión arterial es inestable o tiene previsto recibir otro tratamiento o ser sometido a una cirugía para extraer el coágulo de sangre de sus pulmones. ELIQUIS se utilizará con precaución en pacientes con alteraciones en la función del hígado. Si necesita una intervención quirúrgica o un procedimiento que pueda provocar un sangrado, su médico le indicará suspender temporalmente la toma de este medicamento durante un tiempo. Si no está seguro si una intervención puede provocar un sangrado, consulte a su médico. Niños y adolescentes:No se recomienda el uso de ELIQUIS en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Uso de ELIQUIS con otros medicamentos:Informe a su médico si está utilizando, ha utilizado recientemente o podría tener que utilizar otros medicamentos. Algunos medicamentos pueden aumentar los efectos de ELIQUIS y algunos medicamentos pueden disminuir sus efectos. Su médico decidirá si debe ser tratado con ELIQUIS si está tomando estos medicamentos y si debe mantenerse bajo observación más estrecha. Los siguientes medicamentos pueden aumentar los efectos de ELIQUIS e incrementar la posibilidad de una hemorragia no deseada: algunos medicamentos para las infecciones fúngicas (por ejemplo, ketoconazol, etc.). Algunos medicamentos antivirales para el VIH / SIDA (por ejemplo, ritonavir). Otros medicamentos para reducir la coagulación de la sangre (por ejemplo, enoxaparina, etc.). Antiinflamatorios o medicamentos para aliviar el dolor (por ejemplo, aspirina o naproxeno). En especial si es usted mayor de 75 años y toma aspirina, existe una mayor probabilidad de sufrir sangrado. Medicamentos para la presión arterial alta o problemas de corazón (por ejemplo, diltiazem). Los

Medicamentos relacionados

Este es un listado de algunos de los medicamentos, fármacos relacionados con ELIQUIS .

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